Rappels — L’angor instable (AI) est une entité clinique hétérogène dont la prise en charge diagnostique est une étape clé afin d’individualiser les patients les plus à risque et notamment ceux ayant un infarctus sans onde Q (IDM-non-Q). Comme l’infarctus du myocarde avec sus-décalage de ST, il résulte de la formation d’un thrombus à la surface d’une plaque d’athérome instable rompue [1]. À la différence de l’infarctus avec sus-décalage de ST, la thrombose coronaire n’est pas complètement occlusive.

— Il s’agit du plus fréquent des syndromes coronariens aigus en raison du vieillissement de la population (25 % des patients admis en USIC sont des octogénaires) et de son meilleur dépistage (intérêt des marqueurs biologiques). À la différence de l’infarctus avec sus-décalage de ST, l’AI se caractérise par un risque plus élevé de récidive.

L’OBJECTIF PREMIER : ÉVALUER ET CERTIFIER

Il est triple : établir la certitude diagnostique, évaluer le profil de risque des patients, reconnaître les cas difficiles.

Évaluer la probabilité diagnostique et le profil de risque —

L’examen clinique permet à lui seul d’établir une probabilité diagnostique en listant les facteurs de risque classiques. Un patient de moins de 40 ans admis pour douleur thoracique, qui ne fume pas et qui n’a pas d’hérédité, a une probabilité de maladie coronaire <2 % : en recherchant, un antécédent d’infarctus (interrogatoire, ECG), l’atteinte d’un autre lit vasculaire, la prise de thérapeutiques à visée cardiovasculaire (aspirine et béta-bloquants).

— Les marqueurs biologiques sont devenus des outils incontournables. La troponine peut être dosée en moins de 10 minutes au lit du patient. Il s’agit d’un outil de triage presque infaillible pour affirmer la nature ischémique d’une douleur thoracique avec une valeur prédictive négative de 97 % [2] et d’un facteur prédictif indépendant de la morbi-mortalité coronaire [3].

Ces deux étapes se résument dans un score de risque (score

TIMI) qui permet d’évaluer la probabilité diagnostique et la morbi-mortalité à 1 mois [4].

— La fonction ventriculaire gauche et la fonction rénale sont des intégrateurs du risque d’événements ischémiques graves (décès ou infarctus) qui doivent être impérativement évalués par le stade Killip et le calcul de la clearance de la créatinine [5]. L’insuffisance cardiaque (Killip ≥ 2) et l’insuffisance rénale (clearance créatinine <30 ml/min) multiplient par 4 la morbi-mortalité coronaire à un mois.

— Enfin l’évaluation du risque hémorragique est capitale car les antithrombotiques constituent la pierre angulaire de la prise en charge de l’angor instable. Ce sont les patients qui ont le risque d’événements ischémiques graves le plus élevé (environ 15 à 20 % à un mois) mais également le risque hémorragique le plus élevé.

— En cas de doute diagnostique persistant (notamment chez les patients à faible risque), le test d’effort réalisé en l’absence d’anomalie de la fonction ventriculaire gauche permet alors le plus souvent d’établir une certitude diagnostique.

Savoir reconnaître les cas difficiles — Il s’agit de patients à haut risque et de présentation atypique : sujets âgés, patients diabétiques, contexte péri-opératoire.

— Chez le sujet âgé, l’angor est rarement typique et se traduit volontiers par la dyspnée ou le bas débit cérébral à l’origine de chute traumatisante et d’un égarement diagnostic. L’angor instable émerge souvent à l’occasion d’une maladie intercurrente qu’il faut identifier à tout prix : état fébrile, anémie, etc.

— Chez ces patients, l’altération permanente ou transitoire des fonctions vitales (foie, rein cerveau) en font des patients à haut risque à la fois ischémique et hémorragique.

L’OBJECTIF SECOND : PRÉVENIR L’OCCLUSION CORONAIRE COMPLÈTE

Il s’agit de réduire l’évolution vers la thrombose coronaire complète et donc l’évolution vers l’infarctus du myocarde avec sus-décalage de ST.

L’approche classique

Elle se base sur les essais randomisés de la fin des années 90 qui démontrent la nécessité d’une période de stabilisation médicale basée sur l’association aspirine/héparine/béta-bloquants.

— L’héparine non fractionnée réduit de plus de 80 % le risque d’évolution de l’angor instable vers l’infarctus du myocarde et diminue par trois l’incidence des angors instables réfractaires. De façon intéressante, les récidives d’IDM et les réactivations de l’AI après l’arrêt de ce traitement a permis de démontrer l’intérêt de combiner l’héparine à l’aspirine à la phase aiguë de l’AI, l’HNF pouvant être arrêter après 4 à 6 jours de traitements et l’aspirine devant être poursuivie au long cours dans le cadre de la prévention secondaire.

— Les bêta-bloquants réduisent la morbi-mortalité en prévenant les troubles ventriculaires graves du rythme et la rupture myocardique. La thrombolyse est inefficace et délétère dans l’angor instable. Les inhibiteurs calciques n’ont pas de bénéfice prouvé en dehors de l’isoptine dans le post-infarctus.

L’approche moderne

De la meilleure compréhension de la physiopathologie de l’angor instable et de la thrombogénèse sont nés le concept et le développement de la polythérapie antithrombotique qui ont permis notamment l’essor des stratégies dites de revascularisation précoce par angioplastie. L’objectif est d’associer les différentes classes d’antithrombotiques dans le but de bloquer chacune des étapes de la thrombogenèse incluant, l’activation plaquettaire, l’agrégation plaquettaire, la génération de thrombine, l’effet de la thrombine.

L’apport de l’aspirine

Il est recommandé de débuter l’aspirine le plus tôt possible à la dose initiale de 160 ou 325 mg. En l’absence de traitement préalable, l’efficacité de la première prise sera obtenue plus rapidement avec 500mg par voie IV. Secondairement, la posologie peut être réduite à 75mg-160mg/jour car il n’est pas démontré qu’une posologie supérieure apporte un bénéfice supplémentaire [6]. En l’absence d’effet secondaire sérieux, l’aspirine sera poursuivie indéfiniment.

L’apport des héparines de bas poids moléculaires (HBPM) — Les HBPM et en particulier l’énoxaparine (1 mg/kg/12h en s/c) réduisent de 20 % la morbi-mortalité coronaire par rapport à l’héparine non fractionnée (bolus de 70 UI : kg puis perfusion continue de 15 UI/kg/h pour avoir un TCA entre 50 et 70 sec.) [7]. Ce bénéfice observé dès la 48ème heure se maintient sur le long terme (à 43 jours et à 1 an).

— Outre sa meilleure efficacité, l’énoxaparine est mieux tolérée que l’héparine standard avec une réduction de 45 % des complications hémorragiques majeures. La meilleure prédictibilité de l’effet anticoagulant des HBPM et leur moindre effet pro-agrégant par rapport à l’héparine classique sont les deux principales explications de leur meilleure efficacité et de leur meilleure tolérance.

— Rappelons que l’énoxaparine qui a l’AMM dans l’angor instable est contre indiquée dans l’insuffisance rénale, ce qui représente environ 30 % des patients admis pour angor instable. Une adaptation de la posologie et une surveillance de l’activité anti-Xa sont indispensables chez les patients à fonction rénale altérée [8].

— Cette meilleure tolérance remise en cause récemment par les études SYNERGY [9] et A to Z[10], semble être en partie liée à un taux élevé de cross-over dans la première étude. La méta analyse de Petersen [11] confirme la supériorité de l’énoxaparine sur l’héparine avec une sécurité d’emploi identique, notamment pour les patients n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-thrombotique.

Les inhibiteurs des récepteurs à l’AD — En association avec l’aspirine, le clopidogrel (75 mg/j) d’action plus rapide et mieux toléré que la ticlopidine, réduit de 30 % (p<0.001) la morbi-mortalité
coronaire (décès ou infarctus) par rapport à l’aspirine seule [12]. Ce bénéfice précoce observé chez l’ensemble des patients dès la 48ème heure se maintient sur le long terme au prix d’une augmentation de 1 % des saignements majeurs (p = 0.003).

— L’utilisation d’une faible dose d’aspirine (75 mg/jour) permet de réduire le risque d’hémorragie digestive liée à l’utilisation de cette association. L’étude Credo [13] va dans le même sens, avec une diminution relative et un bénéfice de 18 % à un an (8,3 % vs 6,8 %, p = 0.23 ; décès-IDM). La réduction du risque atteignait 38,6 % (p = 0,05) lorsque la dose de charge était administrée au moins 6 heures avant l’angioplastie. Cette étude a donc montré l’importance du bénéfice d’une dose de charge 6 à 24 heures avant la procédure. L’étude ISAR-REACT [14] a comparé dans l’angioplastie l’utilisation de l’abciximab vs pas d’abciximab lorsque les patients reçoivent tous 600 mg de clopidogrel. Les résultats étonnants montrent une efficacité identique avec moins de transfusions pour complications hémorragiques dans le groupe sans abciximab. Par ailleurs, une sous étude rapporte une efficacité plus précoce à 2 heures de 600 mg de clopidogrel par rapport à 300 mg en dose de charge sur l’inhibition plaquettaire. Il est difficile d’extrapoler ces résultats aux patients soumis à une angioplastie dans le cadre d’un SCA compte tenu que les patients de cette étude étaient à faible risque sans SCA récent. Les résultats récents [12, 13] plaident en faveur d’un traitement de 9 mois à 1 an après SCA ou angioplastie, que la procédure soit réalisée en urgence ou programmée. L’étude Charisma [15] en cours, va permettre de conclure sur la nécessité ou non de poursuivre le clopidogrel au delà d’un an en association avec une faible dose d’aspirine.

L’apport des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa

Ils inhibent la phase finale commune de l’agrégation plaquettaire (interaction du fibrinogène avec son récepteur plaquettaire la GP IIb/IIIa). On distingue les molé- cules ayant une forte affinité et une vitesse de dissociation lente (anticorps monoclonal murin humanisé abciximab (Réopro®)) et les molécules de faible affinité ayant une vitesse de dissociation rapide ou « petites molécules » (eptifibatide, tirofiban, lamifiban).

Dans la prise en charge médicale de l’angor instable [16] :

Ils réduisent de 9 % l’incidence des décès et des IDM (p<0.001) au prix d’une augmentation de 1 % des complications hémorragiques majeures (p<0.001). L’inté- rêt de cette classe thérapeutique n’est convaincant que chez les patients à très haut risque (élévation de la TnI, diabétique) où une réduction de 50 % de la morbimortalité est retrouvée [17] et pour les patients qui vont bénéficier d’une angioplastie. En effet en l’absence d’angioplastie, l’intérêt [18] des antiGPIIBIIIA apparaît modeste avec une diminution de 5 % des évènements cardiovasculaire à un mois (9,3 % vs 9,7 %, OR = 0,95 ; p = 0,27)

Dans l’angioplastie coronaire [ 16] :

La réduction des décès et des infarctus atteint 50 % (8,0 % vs 4,9 %, p = 0,0001).

Cette classe thérapeutique ne constitue pas une alternative à l’utilisation d’endoprothèse coronaire car il existe en effet un effet synergique de cette association. Chez le patient diabétique et revascularisé par angioplastie, les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa réduisent la mortalité par 2,5 [17].

L’apport des antithrombines (Bivalirudine, hirudine, argatroban)

L’héparine (HNF et HBPM) qui catalyse l’inactivation de la thrombine par l’antithrombine, est inefficace sur la thrombine liée à la fibrine ou à ses produits de dégradation. Les inhibiteurs directs peuvent se fixer sur le site actif de la thrombine, même lorsque celle-ci est liée à la fibrine. En outre ils possèdent un effet anticoagulant plus prévisible et plus stable car ils ne se lient pas aux protéines plasmatiques.

Les méta-analyses de l’utilisation des anti-thrombines montrent un gain net par rapport à l’héparine. Ceci est confirmé par l’étude REPLACE 2 [19] dans le contexte différent de l’angioplastie programmée chez des patients stables, dans laquelle il était comparé la bivalirudine à l’association héparine et anti-GPIIBIIIA. Lorsque l’héparine est associée aux anti-GPIIBIIIA, le risque de complications ischémiques est similaire avec la bivalirudine, mais le risque hémorragique est abaissé dans le groupe bivalirudine.

L’avenir

La recherche s’oriente vers la mise au point de molécules actives en amont de la thrombine, tels les inhibiteurs directs ou indirects du facteur Xa. Parmi eux, le pentasaccharide synthétique a déjà démontré sa supériorité sur l’énoxaparine dans la prévention des thromboses veineuses. Sa sécurité d’emploi a été confirmée dans les SCA avec ou sans sus décalage du segment ST a travers les études Pentua [20] et Pentalyse [21]. Les études de phase III OASIS 5 et 6 sont en cours.

Quelles sont les recommandations ?

Associer aspirine et clopidogrel avec un anticoagulant (tri-thérapie antithrombotique).

les HBPM apparaissent comme étant un meilleur choix que l’HNF, en raison de la meilleure prédictibilité de la relation dose-réponse, de la moindre incidence de l’activation plaquettaire et de leur meilleure tolérance.

Y associer un inhibiteur de la GP IIb/IIIa lorsque l’on envisage une coronarographie dans le but de réaliser une angioplastie ou en cas d’ischémie réfractaire ou d’une élévation de la troponine ou d’autres facteurs de gravité en l’absence de stratégie invasive.

Éviter l’utilisation de l’abciximab en l’absence de stratégie effractive.

L’apport de l’angioplastie à la phase aiguë de l’angor instable :

— Elle réduit de 20 % à 30 % la morbi-mortalité coronaire [22, 24]. Ce bénéfice est d’autant plus important que le profil de risque des patients est élevé et que l’on associe au geste d’angioplastie un inhibiteur de la GP IIb/IIIa pour en limiter les complications aiguës précoces. Quelques données récentes (ISAR-COOL [24]), encore limitées, laissent penser que l’angioplastie très précoce pourrait être bénéfique, mais le délai pourrait influencer le bénéfice (ELISA [25]).

QUELS SONT LES ENJEUX À VENIR ?

Le développement d’essais randomisés de qualité et l’évaluation de nombreuses thérapeutiques antithrombotiques ont permis l’essor de la revascularisation par angioplastie qui concerne maintenant environ 25 % à 30 % des patients admis pour angor instable. Trois enjeux importants permettront l’amélioration de la prise en charge de nos patients.

— Il s’agit premièrement d’évaluer ces stratégies agressives chez les exclus des essais randomisés. Il s’agit de patients ayant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance cardiaque, un âge avancé, un antécédent hémorragique. Ils constituent au moins 40 % des patients tout venant et ont une morbi-mortalité multipliée par 4. Ils ont donc à priori un bénéfice plus grand de ce type de prise en charge.

L’évaluation de la tolérance (risque hémorragique) reste la pierre d’achoppement.

— Il faut développer et évaluer une prise en charge accélérée de l’angor instable avec une revascularisation précoce comme dans l’infarctus avec sus-décalage de ST. Ce type d’approche, outre la réduction du temps d’hospitalisation et de la durée des traitements antithrombotiques agressifs, devrait permettre de limiter la morbi-mortalité chez les patients les plus à risque : ceux avec angor subintrant, dysfonction ventriculaire gauche clinique ou troubles du rythme ventriculaires graves.

— Enfin, Il faut développer des outils biologiques de surveillance afin d’adapter la posologie des traitements antithrombotiques.

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DISCUSSION

M. Claude DREUX

Quelle surveillance biologique préconisez-vous, en particulier pour éviter les risques hémorragiques ?

Il n’y a pas de test fiable au jour d’aujourd’hui pour les antiplaquettaires ; les tests habituels (TCA et antiXa) sont utilisables pour les anticoagulants.

M. Yves GROSGOGEAT

Quelle attitude, en pratique clinique, dans les associations de ces molécules antithrombotiques dont beaucoup n’en ont pas reçu l’autorisation officielle ?

Il est vrai que certaines de ces molécules, par exemple, le clopidogrel pour les stents, n’ont pas d’authentique AMM. Néanmoins les données scientifiques valident en général l’utilisation de ces associations avec un meilleur rapport bénéfice/risque.

M. André VACHERON

Pourquoi les héparines de bas poids moléculaire sont-elles plus efficaces que l’héparine non fractionnée dans le traitement des syndromes coronariens aigus ?

Elles ont une meilleure pharmacologie, se lient au moins aux protéines et sont donc plus prédictibles et plus efficaces en cas d’inflammation ; elles limitent aussi l’ascension des taux de facteur von Willebrand et de CRP qui sont des marqueurs biologiques de mauvais pronostic.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 2, 217-226, séance du 1er février 2005