Communication scientifique
Session of 11 octobre 2011

Survivre au sommeil : mourir en dormant ou lorsque le cœur et le cerveau souffrent des apnées

MOTS-CLÉS : hypoxie cérébrale. phénomènes physiologiques cardiovasculaires. syndrome d’apnées obstructives du sommeil. ventilation en pression positive
Surviving sleep : when the heart and brain are damaged by apnea
KEY-WORDS : cardiovascular physiological phenomena. hypoxia, brain. positive-pressure respiration. sleep apnea, obstructive

Patrick Lévy, Renaud Tamisier, Sandrine Launois, Jean-Louis Pépin

Résumé

Les apnées survenant au cours du sommeil résultent dans la grande majorité des cas de la fermeture du pharynx et constituent ce qui a été appelé le Syndrome d’Apnées Obstructives du Sommeil (SAOS). Ce syndrome associe des symptomes, somnolence excessive et fatigue, ronflement intense, arrêts respiratoires perçus par l’entourage entre autres et des conséquences cardiovasculaires. Les modifications aiguës survenant au cours des apnées sont pour l’essentiel liées à l’activation sympathique provenant de la baisse de l’oxygène et de l’augmentation du gaz carbonique lors de l’arrêt de la ventilation, mais aussi de la fragmentation du sommeil et des variations de pression intra-thoracique. Les modifications chroniques sont générées par une augmentation permanente de l’activité sympathique du fait de la répétition des apnées chaque nuit mais aussi par la survenue d’une dysfonction endothéliale et d’un remodelage vasculaire qui proviennent de la production de radicaux libres de l’oxygène, d’une inflammation systémique et de modifications métaboliques. Le risque d’hypertension, d’insuffisance coronaire, de troubles du rythme cardiaque, de mortsubite et la mortalité cardiovasculaire sont augmentés au cours du SAOS. Le traitement par l’application d’une pression positive continue, traitement de référence depuis trente ans, prévient le collapsus du pharynx au cours du sommeil et réduit au moins pour partie l’excès de morbidité et de mortalité résultant du syndrome d’apnées.

Summary

Sleep apnea generally results from pharyngeal collapse and leads to the so-called obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). OSAS is associated with excessive daytime sleepiness and chronic fatigue and has cardiovascular consequences. Acute hemodynamic changes during obstructive apnea are mainly due to sympathetic activation. These result from changes in blood oxygen and carbon dioxide content, as well as sleep fragmentation and intrathoracic pressure changes. Chronic consequences are linked to the sustained increase in sympathetic activity as well as endothelial dysfunction and vascular remodeling. These vascular changes seem to be a consequence of the oxidative stress and systemic inflammation associated with OSA. Metabolic impairment also plays a role. OSA increases the risk of hypertension, coronary heart disease, arrhythmias, sudden death and cardiovascular mortality. Continuous positive airway pressure (CPAP) has been the first-line treatment for the last 30 years, and partly prevents the excess cardiovascular morbidity and mortality.

INTRODUCTION

La prévalence du syndrome d’apnées du sommeil chez des sujets d’âge moyen est d’au moins 2 % des femmes et 4 % des hommes d’âge moyen. La morbidité est neuropsychique (somnolence diurne excessive, troubles cognitifs) et cardiovasculaire. Une relation causale est maintenant bien établie concernant l’hypertension.

L’association entre apnées et insuffisance coronaire, troubles du rythme cardiaque et accidents vasculaires cérébraux est également marquée. Cependant, le lien entre SAOS et pathologie cardiovasculaire associée est fortement influencée par plusieurs facteurs confondants, dont surtout l’obésité, présente dans environ 40 à 50 % des cas de SAOS, et particulièrement l’obésité viscérale.

Comprendre l’impact des apnées sur l’organisme nécessite de détailler la physiologie cardiovasculaire au cours du sommeil puis d’analyser les conséquences immédiates ou aiguës des apnées sur le système nerveux autonome et les paramètres hémodynamiques, et enfin de comprendre comment la répétition des apnées conduit à des conséquences diurnes permanentes comme l’élévation du tonus sympathique, l’hypertension ou des évènements cardiovasculaires. L’une des difficultés majeures dans ce domaine est cependant la coexistence en pathologie humaine avec d’autres facteurs de risques cardiovasculaires et métaboliques, en particulier l’obésité. La réponse au traitement des apnées au cours du sommeil, lorsqu’elle est correctement évaluée dans des essais randomisés et contrôlés, est une stratégie de réponse à cette question. La recherche sur les mécanismes moléculaires et cellulaires de l’hypoxie intermittente, l’une des causes principales des apnées à répétition au cours de la nuit, en est une autre. Il est maintenant clairement établi que stress oxydant et inflammation systémique résultent de la répétition des séquences d’hypoxie et de réoxygénation survenant lors de chaque apnée, habituellement plusieurs centaines de fois dans la nuit. Tous les mécanismes intermédiaires associés (activation sympathique, dysfonction endothéliale, modifications de l’homéostasie vasculaire, résistance à l’insuline et dyslipidémie aggravées par l’hypoxie) conduisent au remodelage vasculaire et à la morbidité cardiovasculaire associée aux apnées.

 

MODIFICATIONS CARDIO-VASCULAIRES SURVENANT AU COURS DU SOMMEIL NORMAL

Au cours du sommeil lent , il existe une chute progressive de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et du débit cardiaque de l’ordre de 10 à 15 %, liée à la profondeur du sommeil lent. Cette chute du débit cardiaque est due à une réduction de la fréquence cardiaque sans modification du volume d’éjection systolique. Les résistances vasculaires périphériques semblent peu ou pas modifiées pendant le sommeil lent. La chute de la pression artérielle est donc essentiellement liée à la baisse du débit cardiaque. Ces modifications hémodynamiques marquées au cours du sommeil lent profond sont expliquées par les modifications de l’activité autonomique. L’activité sympathique diminue au cours du sommeil lent alors que l’activité parasympathique tend à augmenter en particulier au cours du sommeil lent profond.

Le sommeil paradoxal (SP) est associé à des modifications hémodynamiques particulières. Il existe des variations extrêmement rapides de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Chez l’animal, le tonus sympathique diminue dans les circulations rénales et splanchniques mais augmente dans les circulations à destination des muscles squelettiques, avec respectivement une vasodilatation et une vasoconstriction dans ces territoires. Le niveau global d’activité sympathique, la valeur moyenne de Pression Artérielle (PA) et Fréquence Cardiaque (Fc) sont élevés au cours du SP.

Les élévations de la PA et de l’activité musculaire sympathique coïncident avec les épisodes phasiques du SP (mouvements oculaires) et sont moins prononcés au fur et à mesure de l’augmentation de la durée du SP. Il est possible que le baroréflexe atténue cette réponse et augmente l’activité parasympathique.

Les réflexes d’ajustement des paramètres cardio-vasculaires sont également modifiés par le sommeil. Il est probable qu’il existe une modulation de la sensibilité des barorécepteurs avec une atténuation de l’activité baroréflexe durant les différentes phases de sommeil.

MODIFICATIONS CARDIO-VASCULAIRES AIGUËS SURVENANT AU COURS DU SYNDROME D’APNÉES DU SOMMEIL

Les patients porteurs d’un syndrome d’apnées du sommeil vont présenter au cours de la nuit des variations cycliques de leurs paramètres hémodynamiques. La fré- quence cardiaque, la pression artérielle et le débit cardiaque vont varier de façon répétée du fait de la succession d’événements respiratoires et de changements rapides d’états de vigilance (micro-éveils) associés.

Les réponses cardio-vasculaires résultent de l’intégration de quatre stimuli :

l’hypoxémie, l’hypercapnie, les modifications de pression intrathoracique et les micro-éveils (éveils de moins de 20 secondes, que ne perçoit pas le sujet).

 

MODIFICATIONS DU RYTHME CARDIAQUE

La réponse habituelle de la fréquence cardiaque est une accélération en cours d’apnée avec une augmentation supplémentaire lors du micro-éveil et de la reprise ventilatoire. Il peut exister une bradycardie en tout début d’apnée liée à l’activation du baroreflexe du fait du pic hypertensif survenant à la fin de l’apnée précédente. Il existe des différences interindividuelles, également liées au stade de sommeil. Mais seuls 10 % des patients présentent des bradycardies très sévères de fin d’apnée, généralement porteurs de SAS très sévères et très désaturants.

MODIFICATIONS DE LA PRESSION ARTÉRIELLE

Les variations ultradiennes de la pression artérielle au cours de la nuit et les modifications aiguës survenant au cours des apnées sont bien décrites, même si des controverses persistent, s’agissant des mécanismes à l’origine de ces modifications hémodynamiques.

ÉVOLUTION DE LA PRESSION ARTÉRIELLE AU COURS DE LA NUIT

La chute habituelle de PA qui survient au cours de la nuit chez le sujet normal (phénomène de dipping) est le plus souvent supprimée chez les patients apnéiques.

MODIFICATIONS DE LA PA AU COURS DES APNÉES

La pression artérielle atteint son niveau le plus bas au début de l’apnée. Le niveau de PA augmente alors progressivement et atteint un niveau maximum quelques secondes après la reprise ventilatoire au moment de l’éveil qui correspond également à la pression intrathoracique la moins négative et à la SaO2 minimale, compte tenu du temps de circulation. Les variations de PA et de débit cardiaque sont le résultat de l’intégration de cinq types de stimuli : l’hypoxémie, l’hypercapnie, les modifications de volume pulmonaire ou de pression intrathoracique, le micro-éveil et le stade de vigilance dans lequel survient l’événement respiratoire considéré.

Rôle de l’hypoxémie

Il existe une modulation chémoréflexe de la résistance vasculaire périphérique essentiellement médiée par une vasoconstriction d’origine sympathique, qui a été montrée au cours du SAS et de l’hypoxie intermittente chez l’animal. Des corrélations ont été rapportées entre le niveau de désaturation en oxygène et la variation maximale de pression artérielle au cours du syndrome d’apnées du sommeil mais également au cours d’apnées volontaires chez le sujet normal. Le niveau de désaturation explique plus de 30 % de la variance de la PA. Il a été également montré qu’une hyperoxie supprime la stimulation sympathique et les variations de PA survenant en cours d’apnée. Au contraire, le pic de PA survenant à la reprise ventilatoire n’est que partiellement modifié par l’hyperoxie indiquant que d’autres mécanismes sont en cause ou associés.

Rôle de l’hypercapnie

L’hypercapnie survenant au cours des apnées est en elle même un facteur de stimulation sympathique. Le délai entre l’apparition de l’hypercapnie et l’acidification des chémorécepteurs centraux est de l’ordre de 20s. Ceci rend plausible la participation de l’hypercapnie comme l’un des mécanismes du pic de PA suivant la reprise ventilatoire.

Rôle des pressions négatives intrathoraciques

L’interprétation des oscillations de pression artérielle est compliquée par les fluctuations concomitantes du rythme cardiaque et du volume d’éjection systolique.

L’existence de pressions intrathoraciques très négatives pourrait altérer les proprié- tés mécaniques du ventricule gauche. La restauration brutale, lors de la normalisation de la pression intrathoracique, de la fonction du ventricule gauche pourrait conduire au pic de PA suivant l’apnée.

Rôle du micro-éveil

L’existence d’un micro-éveil, éveil bref par définition puisque de moins de 20 secondes, respiratoire ou non, suffit à engendrer une augmentation brutale de PA.

Ceci a été rapporté chez le sujet apnéique sous Pression Positive Continue lors d’une fragmentation du sommeil induite par un stimulus sonore et lors des micro-éveils induits par des mouvements périodiques de jambes. Chez le sujet normal, le pic de pression artérielle obtenu est proportionnel à l’intensité du micro-éveil généré.

Brooks et coll. , ont démontré, chez le chien, qu’une fragmentation isolée du sommeil avait les mêmes effets sur l’évolution nocturne de la PA que des apnées qui associent obstruction des voies aériennes supérieures, fragmentation du sommeil et désaturations. Par contre, la seule fragmentation du sommeil ne conduit pas chez ces animaux, à l’apparition d’une élévation diurne et prolongée de la PA. La présence d’une baisse du contenu en oxygène, telle qu’elle survient au cours des apnées, est requise.

Rôle du stade de sommeil au cours duquel survient l’événement respiratoire

Pour un même niveau de désaturation, le pic de PA est plus marqué lorsque les apnées surviennent en sommeil paradoxal.

 

CONSÉQUENCES CARDIO-VASCULAIRES CHRONIQUES

Au cours du Syndrome d’Apnées du Sommeil Obstructif, il existe ainsi des réponses cardio-vasculaires aiguës et subaiguës liées aux épisodes répétés d’hypoxémie intermittente et de dépression intrathoracique développée lors des efforts respiratoires face à l’obstacle pharyngé. Le Système Nerveux Autonome joue un rôle essentiel dans la genèse des réponses aiguës et chroniques de l’organisme et les mécanismes physiopathologiques à l’origine des conséquences cardiovasculaires chroniques.

MODIFICATIONS CHRONIQUES DU SNA

L’élévation chronique du tonus adrénergique a été démontrée aussi bien chez l’animal que chez l’homme. La démonstration en a été faite par microneurographie au niveau des nerfs sympathiques à destinée musculaire ou par la mesure des catécholamines plasmatiques ou urinaires. Cette élévation de l’activité sympathique diurne peut refléter une modification du niveau d’activation ou de la mise en jeu des arcs réflexes intervenant dans la régulation du tonus adrénergique. Une élévation prolongée du tonus adrénergique après stimulation hypoxique a été démontrée par ailleurs. C’est également ce que nous avons montré récemment en exposant pendant deux semaines des sujets normaux à une hypoxie intermittente nocturne simulant les conséquences des apnées. Il est probable que la répétition des éveils et des efforts respiratoires anormaux puissent contribuer à l’élévation chronique du tonus adré- nergique diurne des patients apnéiques. L’obésité est considérée comme étant généralement associée à une augmentation du tonus adrénergique et sa prévalence élevée au cours du SAOS pourrait constituer un facteur confondant essentiel. Si l’obésité sans apnées n’est pas toujours associée à une augmentation du tonus adrénergique à destinée musculaire, il semble que l’obésité et les apnées soient deux causes indépendantes d’activation adrénergique.

Le SAS est également associé à une modification des réponses parasympathiques.

Le tonus parasympathique est réduit chez les apnéiques. Notre équipe en réalisant des tests de stress du système nerveux autonome chez des patients apnéiques a également retrouvé une atténuation de la réponse au cours du SAOS. La raison pour laquelle les apnéiques développent une réponse vagale anormale n’est pas élucidée.

Cependant, c’est un facteur de risque cardiovasculaire reconnu.

MODIFICATIONS

PHYSIOPATHOLOGIQUES

ET

GENÈSE

D’UNE

HYPERTENSION ARTÉRIELLE

Les modèles expérimentaux ont été largement utilisés pour étudier les conséquences cardiovasculaires du SAOS. Chez le chien, Brooks et coll. ont donc démontré que la répétition d’évènements apnéiques sur plusieurs semaines était capable d’induire une HTA permanente, la PA se normalisant en trois semaines après l’arrêt de l’obstruction des VAS. Il est probable que la survenue d’une HTA permanente nécessite l’existence d’une hypoxémie nocturne associée aux apnées. Dans l’étude de Brooks, les chiens ne développent pas d’HTA diurne lorsqu’ils sont exposés à une fragmentation du sommeil comparable, produite par des stimuli auditifs. De plus, il semble que les mêmes occlusions réalisées en utilisant ce modèle expérimental sous oxygène n’entraînent pas d’HTA diurne chronique. Ceci minimise la contribution des micro-éveils et des variations de pression intra-thoracique à une élévation chronique de la PA.

Depuis 1992, le modèle le plus étudié a été l’hypoxie intermittente chez le rongeur.

Ces études ont montré qu’une hypoxie intermittente appliquée durant 35 jours induit une HTA diurne, si les chémorécepteurs carotidiens et le système sympathique sont intacts. Dans ce contexte, si l’on considère l’ensemble des facteurs qui peuvent être responsables d’une augmentation des résistances vasculaires périphé- riques, on retrouve la mise en jeu de différents mécanismes [vasopressine, effets directs de la stimulation sympathique….) parmi lesquels l’implication du chémoré- flexe. Notre équipe a développé ce modèle, étudié la PA, la réactivité vasculaire et montré une augmentation de la sensibilité du myocarde à l’ischémie malgré une augmentation modérée de la PA.

Enfin, nous avons récemment développé le même type de modèle chez le sujet volontaire sain et montré qu’une telle exposition à l’hypoxie intermittente entrainait une activation sympathique et une augmentation diurne de la PA au bout de deux semaines, l’augmentation de PA restant décelable après cinq jours d’interruption de l’exposition (figure 1).

Le rôle du SAOS dans la genèse de l’hypertension artérielle a été étudié en population générale. Le risque relatif (RR) est modérément augmenté. Ainsi dans la National Sleep Heart and Health Study (n= 6132), si lors de l’analyse transversale initiale, le RR était de 1,37 (IC 95 % 1,03-1,83 ; P = .005) pour un index d’apnées — hypopnées (IAH) supérieur à 30 par heure, l’étude prospective publiée en 2009 (n = 2470) [20] a montré que la contribution des apnées à l’augmentation de la PA n’était plus significative en contrôlant pour l’IMC : 1,51 (IC 95 % 0,93-2,47 ; NS) Une autre cohorte en population générale (Wisconsin Sleep Cohort) a étudiée la même relation entre apnées et hypertension. La survenue d’une hypertension arté- rielle est établie dans cette étude sur la base d’un suivi à quatre et huit ans, en fonction des constatations initiales en particulier polygraphiques. Ainsi, lorsque l’IAH initial est compris entre 0 et 5, le RR est 1,42 ; il est à 2,03 lorsque l’IAH compris entre 5 et 15 et à 2,89 lorsque l’IAH est égal ou supérieur à 15. Toutes ces valeurs sont ajustées pour les facteurs confondants comme le statut tensionnel initial, les paramètres anthropométriques habituels, la consommation d’alcool ou de tabac. L’évaluation prospective longitudinale conforte ainsi l’hypothèse du SAOS comme facteur causal de l’HTA.

 

Fig. 1. — Évolution de l’activité sympathique et de la pression artérielle au cours de deux semaines d’exposition nocturne à l’hypoxie intermittente de sujets normaux (d’après Tamisier et al, Eur. Resp.

J, 2011) A. Évolution de l’activité sympathique mesurée par microneurographie du nerf péronier. La partie haute représente une mesure avant — après chez un sujet ; la partie basse représente les moyennes du nombre de salves d’activité sympathique avant et après l’exposition chez tous les sujets.

B. Évolution de la pression artérielle des 24 heures chez les sujets après une nuit, 13 nuits et 5 jours d’interruption de l’exposition. Il n’existe pas de modification significative de la PA la nuit mais une augmentation significative la journée. Bien que la différence ne soit pas significative avec les données de base, il semble persister une augmentation de la pression artérielle après 5 jours d’arrêt du stimulus.

 

MORBI-MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE

De nombreuses études confirment le risque cardiovasculaire au cours du SAOS.

L’étude la plus démonstrative est l’étude de Marin et al . Ce travail publié en 2005 a montré un surcroît de morbidité et de mortalité très net pour des SAOS sévères non traités, suivis pendant dix ans et une correction presque complète par la Pression Positive Continue (figure 2). Les pathologies cardiovasculaires conduisant à cet excès de morbi-mortalité sont multiples.

HYPERTENSION ARTÉRIELLE

L’hypertension artérielle est dramatiquement sous-estimée au sein d’une population commune de SAOS. Ainsi chez des sujets non connus pour être hypertendus, sans antécédent cardiovasculaire ni traitement, près des deux tiers présentent une hypertension clinique ou révélée par une enregistrement ambulatoire. Nous avons également montré la fréquence de l’hypertension masquée, présente dans un un tiers des cas. Un des éléments cliniques intéressants est également la très forte association entre hypertension réfractaire et SAOS.

INSUFFISANCE CORONARIENNE

Les études du groupe de Goteborg ont démontré la grande fréquence du SAOS parmi les sujets coronariens hospitalisés en soins intensifs, la mortalité accrue chez les patients coronariens atteints d’un SAOS et l’identification du SAOS comme un facteur prédictif indépendant de mortalité. Le suivi prospectif a montré que le diagnostic de SAOS à l’inclusion était associé à un risque de développement de maladie coronaire et que le traitement du SAOS (PPC) était efficace pour réduire le risque de maladie coronaire. Les études en population générale ont confirmé cette relation entre apnées et insuffisance coronarienne. En effet, la Sleep Heart and Health Study analysant prospectivement à 8,7 années en moyenne, 1 927 hommes et 2 495 femmes âgés de plus de quarante ans à l’inclusion et sans antécédent cardiovasculaire, ont montré un risque relatif à 1,10 [IC 95 % 1,00 à 1,21] par augmentation de 10 de l’IAH mais seulement chez les hommes de moins de soixante-dix ans, mais ni chez les hommes plus âgés ni chez les femmes. Cette différenciation du risque selon l’âge et le sexe est retrouvée notamment en ce qui concerne la mortalité (voir plus loin).

ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL

Il a été montré lors de l’analyse de la Wisconsin Sleep Cohort l’existence d’un RR à 4,33 (IC 95 1,32-14,24 ; p = 0,02) et un RR presque identique dans la partie prospec

Fig. 2. — Morbi-mortalité cardiovasculaire liée aux apnées (d’après Marin et al , Lancet 2005).

Évolution de la mortalité (A) et de la morbidité cardiovasculaire (B) au cours de 10 ans de suivi d’une cohorte comprenant des sujets normaux, des ronfleurs, des apnéiques modérés, des apnéiques sévères non traités et des apnéiques sévères traités.

tive de cette étude (RR = 4,31, IC 95 1,31-14,15, p = 0,02) démontrant que le SAOS pourrait précéder l’AVC et contribuer à sa genèse. Une étude portant sur une population clinique de plus de 1 000 sujets a retrouvé un risque relatif nettement plus faible (1,97), indépendamment des autres facteurs de risque, y compris l’hypertension. Enfin, une analyse de la Sleep Heart and Health Study récemment publiée a inclus 5 422 participants sans antécédent d’AVC et non traités pour un SAOS, qui ont été suivis en moyenne 8,7 années. Une association positive entre AVC ischémique et IAH obstructif a été observée chez les hommes (p = 0,016). Les hommes présentant le quartile d’IAH le plus élevé (IAH > 19) présentait un risque relatif (adjusted hazard ratio) à 2,86 (IC 95 % 1,1-7,4). Chez les femmes, la survenue d’un AVC n’était pas significativement associée avec les quartiles d’IAH mais le risque était accru pour un IAH > 25.

TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE

Les troubles du rythme ont été longtemps considérés comme une conséquence importante et potentiellement grave du SAOS. Cependant, la prévalence et la signification de ces anomalies a été réévaluée en prenant compte les anomalies qui surviennent la nuit chez le sujet normal (bradycardie sinusale ou même arrêt sinusal et bloc du second degré) et l’état sous-jacent du myocarde (cœur sain ou cœur malade). Dans la Sleep Heart and Health Study, en contrôlant pour l’âge, le sexe, l’IMC, et l’insuffisance coronaire, les sujets présentant des apnées avaient un risque multiplié par 4 de présenter une fibrillation auriculaire (odds ratio (OR), 4,02 ; IC 95 % 1,03-15,74), par 3 concernant une tachycardie ventriculaire (OR, 3,40 ; IC 95 % 1,03-11,20), et presque par 2 pour les ectopies ventriculaires complexes (OR, 1,74 ; IC 95 %, 1,11-2,74). Il était donc logique que nous confirmions que 50 à 70 % des porteurs de pace-makers présentaient un SAOS, d’ailleurs peu symptomatique et non influencé par l’âge et l’IMC. Le risque de récidive de fibrillation auriculaire (FA) après cardioversion a été démontré chez les sujets apnéiques, ceux-ci ayant un risque de FA augmenté (OR ajusté pour l’association entre FA et SAOS 2,19 (IC 95 % 1,40-3,42, p = 0,0006). Enfin Virend Somers et son équipe ont montré que le risque relatif de décès la nuit est augmenté chez le sujet apnéique (figure 3).

MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE

La surmortalité associée au SAOS est connue depuis longtemps. Elle a été démontrée dans les populations cliniques comme en population générale. Cette surmortalité est cardiovasculaire. L’un des éléments d’intérêt mis en évidence par Peretz Lavie et son équipe est que la mortalité relative semble diminuer avec l’âge, la surmortalité étant nulle au-delà de soixante-dix ans. Ceci a été confirmé par l’analyse de la Sleep Heart and Health Study. Les causes n’en sont pas complètement élucidées : décès préalables des sujets sensibles ou comorbides, sélection des sujets résistants aux

Fig. 3. — Répartition de la mort-subite au cours du nycthémère chez des sujets apnéiques et non-apnéiques (d’après Gami et al , N. Engl. J. Med. 2005)

A. Répartition des morts-subites sur les 3 périodes du nycthémère, démontrant que les sujets apnéiques ont une mortalité nocturne plus importante.

B. Risque relatif de mort-subite nocturne en fonction de la sévérité du SAOS, montrant l’accroissement net du risque pour les SAOS sévères (J 40).

apnées et à l’hypoxie intermittente, développement de phénomènes d’adaptation par pré-conditionnement au cours de l’exposition aux apnées et à l’hypoxie. De fait, une étude récente a montré que les SAOS pourraient développer plus de collatérales coronaires que les sujets contrôles.

EFFETS DU TRAITEMENT DU SAOS

La pression positive continue (PPC) constitue le traitement de référence du SAS. Elle supprime les événements respiratoires, restaure une qualité de sommeil normale et fait disparaître la somnolence diurne. La PPC, en normalisant la ventilation au cours du sommeil, supprime les salves d’hyperactivité sympathique présentes à la fin de chaque événement respiratoire. Somers et coll. ont également montré que la PPC permet de ramener le niveau moyen d’activité sympathique en sommeil lent à une valeur inférieure à celle de l’éveil, comme cela est retrouvé chez le sujet normal. Cependant, les effets sur les conséquences cardiovasculaires chroniques sont beaucoup moins spectaculaires. Une explication possible est la persistance de lésions endothéliales constituées au long cours et qui ne vont pas régresser sous traitement, ce qui empêche, par exemple, une normalisation des résistances vasculaires périphériques.

Concernant l’HTA, les études contrôlées contre placébo ont montré des réductions de la pression artérielle moyenne diurne de l’ordre de 2 mm Hg. Ces résultats dépendent de la sévérité du SAOS, et en particulier de l’importance des désaturations nocturnes, de la durée d’utilisation de la PPC mais aussi du pourcentage d’hypertendus dans la population étudiée, du degré d’HTA lorsqu’elle existe et du traitement pharmacologique de celle-ci. Cependant, même dans une population sans comorbidité, non traitée préalablement pour l’HTA, dans une étude comparant un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine (valsartan) et la PPC, nous avons démontré que l’effet de la PPC était modeste (- 2 mm Hg) en comparaison de l’effet du valsartan (- 9 mm Hg). Il existait cependant un effet bénéfique de l’association entre les deux modalités thérapeutiques [48] (figure 4). Enfin, l’une des questions débattues ces dernières années est la possibilité de traiter des sujets peu ou pas symptomatiques (non somnolents). Il a été récemment montré par le groupe coopératif espagnol que le bénéfice était comparable chez des sujets peu ou pas somnolents. Cependant, la durée d’utilisation du traitement par PPC nécessaire à cette diminution de la PA est élevée, supérieure à 5h30 par nuit.

En ce qui concerne la réduction de la morbidité cardiovasculaire, les données les plus convaincantes proviennent de l’étude longitudinale de Marin et al (figure 2). Il n’existe pas à ce jour de données issues d’un essai randomisé contrôlé. Les données espagnoles (Barbé et al , ATS 2010) ne montrent pour l’instant une réduction significative de la morbidité cardiovasculaire qu’en analyse per protocole. Une étude est également en cours d’analyse en Angleterre (http://www.thelancet.com/protocolreviews/06PRT-2675/) et une autre démarre en Australie et en Chine (http://www.savetrial.org/).

 

Fig. 4. —

Comparaison des effets sur la pression artérielle des 24 heures du valsartan et de la pression positive continue (d’après Pépin et al , AJRCCM 2010)

A. Effets du valsartan (-9 mm Hg) et de la PPC (-2 mm Hg) sur la pression artérielle systolique et diastolique B. Effets du valsartan chez les patients non ou insuffisamment contrôlés par la PPC et de la PPC chez les patients non ou insuffisamment contrôlés par le valsartan. Il existe une amélioration du contrôle de la PA en particulier pour la période nocturne.

 

CONCLUSION

Bien que les mécanismes exacts de la réponse cardiovasculaire au cours des évènements respiratoires du sommeil restent incomplètement compris, notamment pour la part respective du micro-éveil et des variations de pression intrathoracique, le rôle de l’hypoxémie semble essentiel pour ce qui concerne les conséquences cardiovasculaires chroniques. Le lien de causalité entre SAOS et morbidité cardiovasculaire est bien établi non seulement pour l’HTA, ce qui influence significativement la pratique clinique, mais également l’insuffisance coronaire, les troubles du rythme cardiaque et plus récemment les AVC. La pratique clinique, telle que reflétée par les recommandations de pratique clinique, reste à ajuster de ce point de vue. De même, l’impact du traitement des apnées sur l’HTA et les autres conséquences cardiovasculaires reste à établir complètement, en particulier vis-à-vis des autres modalités de prise en charge de la pathologie cardiovasculaire. Enfin, les études en cours concernant les mécanismes notamment l’inflammation vasculaire, le stress oxydant et la dysfonction endothéliale pourraient permettre d’identifier des cibles pharmacologiques additionnelles.

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DISCUSSION

Mme Odile RETHORÉ

Beaucoup de trisomiques ont des apnées du sommeil. Le traitement par ventilation est difficile dans cette population. Le risque de mortalité nocturne me semble très important mais comment le prouver ? Que pensez-vous du traitement par prothèse dentaire ?

On peut faire plusieurs réponses complémentaires à cette question : — effectivement, la fréquence des apnées au cours du sommeil, essentiellement de nature obstructive est augmentée dans la trisomie 21 ; la mortalité est élevée dans une population de sujets qui ne développent pas d’athérosclérose mais ont des anomalies sévères du système nerveux autonome, qui les prédisposent en particulier du fait de l’aggravation par l’hypoxie liée aux apnées à des morts subites au cours du sommeil. La relation causale est évidemment assez difficile à mettre en évidence, sauf lors d’exceptionnels arrêts cardiorespiratoires au cours d’enregistrement du sommeil ; le traitement des apnées par Pression Positive Continue est plus facile qu’on ne le pense et surtout il existe un bénéfice clinique et vis-à-vis du risque de mort subite. En tous cas, le syndrome d’apnées mérite d’être recherché et le traitement des apnées par Pression Positive Continue essayé.

M. Michel AUBIER

Chez quels patients dont les symptômes d’apnée du sommeil ne sont pas évidents mais qui souffrent d’une pathologie chronique (HTA réfractaire, asthme sévère…) doit-on rechercher un syndrome d’apnée du sommeil et sur quels symptômes ? Comment sélectionner les patients chez qui l’ont doit rechercher une apnée du sommeil par polygraphie ?

C’est une question importante non résolue mais sur laquelle nous avons des données récentes [1] et des études en cours. Il est établi que les apnées sont très fréquentes et constituent un facteur de risque cardio-métabolique dans l’hypertension (HTA réfractaire notamment, la plupart des pathologies cardiovasculaires (coronarienne [2], troubles du rythme [3] et notamment fibrillation auriculaire, accidents vasculaire cérébraux, insuffisance cardiaque [3]) mais aussi le diabète de type II [4] et les dyslipidémies (augmentation du cholestérol, des triglycérides et des acide gras libres [5]), constituant un élément favorisant important du risque d’athérosclérose [6, 7] et augmentant la morbimortalité cardiovasculaire [7]. Cependant, la question de la recherche systématique du SAS dans ces populations pose plusieurs questions : — les sujets en question porteurs d’une pathologie cardiovasculaire et métabolique, ne consultant pas dans un laboratoire de sommeil par définition, sont souvent très peu symptomatiques, en particulier du fait de leur pathologie, qui active le système sympathique et limite sensiblement la somnolence [2] ; — l’absence de symptôme peut apparaître comme une limitation forte à la mise en place d’un traitement aussi contraignant que le port, la nuit, d’un masque permettant l’application d’une Pression Positive Continue (PPC), à porter chaque nuit le plus longtemps possible, en l’absence de bénéfice clinique perçu. En fait, il semble possible de traiter des patients peu symptomatiques, avec peu ou pas de somnolence comme en témoigne l’observance thérapeutique d’une étude contrôlée collaborative espagnole [1].

Mais le résultat en termes de baisse de la pression artérielle reste modeste (de l’ordre de 2 mm Hg de Pression Artérielle (PA) moyenne à douze mois de traitement) et surtout nécessite plus de 5 heures 30 minutes d’utilisation de la PPC. Enfin, nous avons montré que la réduction de PA obtenue avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARAII, valsartan) était de 9 mm Hg versus 2 mm Hg pour la PPC chez des sujets apnéiques hypertendus jamais traités pour aucune des deux conditions, même si l’association des deux traitements (dans la partie ouverte de l’étude, suivant la partie randomisé contrôlée croisée en aveugle) montre un meilleur contrôle de la PA nocturne [9]. Le bénéfice escompté au moins en ce qui concerne le contrôle de la PA chez les sujets hypertendus reste, somme toute, assez limité. Le bénéfice important en termes de réduction de la mortalité (quasi-suppression de l’excès de morbi-mortalité constatée chez les sujets apnéiques sévères (x par un facteur 3), dans des études observationnelles [8] pourrait ne pas reposer que sur le contrôle de la pression artérielle mais devra de toute façon être confirmé dans des études randomisées contrôlées comme l’étude Save initiée en Chine et en Australie (http://www.savetrial.org/) (n = 5 000) examinant l’impact de la PPC dans une population ayant déjà eu un incident cardiovasculaire (prévention secondaire). Les résultats ne sont pas attendus avant 2016 ou 2017 ; — la question de l’accès au diagnostic de ces populations de patients peu ou pas symptomatiques se pose. En fait, aujourd’hui, il existe un accord de la communauté scientifique travaillant sur ces questions pour admettre que l’utilisation de la polysomnographie, examen de référence assez coûteux et relativement peu accessible, devrait être réservé aux cas les plus incertains en terme de probabilité clinique pré-test et aux cas complexes et que la plupart des cas simples pourraient être réglés par la clinique et des enregistrements simplifiés. La validation de ces techniques simplifiées devrait s’attacher à démontrer que la prise en charge de la maladie et les objectifs primaires du traitement ne sont pas modifiés voire améliorés en utilisant une méthode simplifiée de diagnostic. C’est ce que nous avons recommandé au nom des sociétés scientifiques internationales s’occupant de sommeil et respiration [10, 11]. Évidemment, ces méthodes de diagnostic simplifié s’appliquent d’autant plus à la détection de la pathologie dans les groupes à risques cardiovasculaires et métaboliques. Restera à prioriser ces investigations mais les groupes à risques précé- demment mentionnés (HTA réfractaire, obèses diabétiques de type 2, insuffisants cardiaques graves, peut-être aussi apnéiques présentant une anomalie des voies aériennes inférieures (asthme, BPCO [12]) sont les plus évidents à explorer.

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M. François-Bernard MICHEL

Vous avez judicieusement rappelé l’anniversaire de la prise en charge des apnées du sommeil par la respiration nocturne en pression positive. Estimez-vous que la situation française actuelle des SAOS est satisfaisante, du point de vue du diagnostic et de la prise en charge ?

C’est une question au cœur de l’actualité des praticiens s’occupant de cette pathologie mais aussi de l’Assurance maladie. Non, bien sûr, près de 70 % des patients restent probablement non diagnostiqués. Il existe encore des délais d’attente importants dans les centres de sommeil, des disparités majeures entre les différentes régions en France et une difficulté évidente d’accès pour les groupes à risques cités précédemment. De ce point de vue, le plan Sommeil communiqué en 2007 (rapport Giordanella) n’a pas eu d’effet structurant significatif de l’offre de soin. Cependant, il existe une réalité financière également préoccupante. Le traitement des apnées par PPC est la prestation remboursable qui augmente le plus chaque année depuis plusieurs années (environ 20 %). Il y a actuellement de multiples démarches (assurance maladie, direction de la concurrence et de la répression des fraudes) pour s’assurer de l’efficacité et de la régularité des modalités de prise en charge. Quoi qu’il en soit, la pression tarifaire est forte sur le remboursement par jour et par patient qui a déjà baissé de 15 % dans la dernière année et va encore baisser de 20 % dans les deux ans. On peut seulement souhaiter que cette pression financière légitime ne compromette pas les acquis, c’est-à-dire le standard de la prise en charge médico-technique qui a fait ses preuves en France si l’on tient compte de critères objectifs (observance thérapeutique) en les comparant à ce qui est mesuré, par exemple aux US (« compliance » (% de patients utilisant la PPC plus de quatre heures par nuit) aux alentours de 50 % versus 80 % en moyenne en France).

M. Pierre GODEAU

Je suis étonné du pourcentage élevé d’observance (70 %) de la pression positive que vous signalez car on a l’impression que plus de la moitié des patients même s’ils sont observants dans les premiers mois ne le sont plus après un an ?

Comme indiqué ci-dessus, toutes les études de recherche clinique publiées en France, comme les données des registres de pratique clinique (données de l’OSFP, par exemple) confirment des valeurs élevées d’observance thérapeutique. Les études qui ont montré une faible observance thérapeutique et un usage irrégulier viennent essentiellement des US et du Royaume-Uni [1-4]. La plupart des autres études Européennes ont montré des valeurs élevées d’observance thérapeutique (entre 65 et 80 %) [5-7] et une très bonne acceptabilité du traitement, si l’on tient compte de la contrainte (environ 15 % des patients refusant le traitement après une nuit au laboratoire ou quelques nuits à domicile) [5]. Les différences d’observance thérapeutique existant dans les différentes études de recherche clinique et confirmées en pratique clinique semblent surtout refléter les diffé- rences de mode de prestation au domicile, en particulier le suivi technique, médical et éducationnel, une des clés du succès en terme d’acceptation du traitement. Cependant, il existe des effets secondaires qui doivent être prise en charge chez environ 60 % des patients utilisant le PPC [4-8]. La raison expliquant une forte observance (utilisation quotidienne entre 5 et 6 heures) [7] est à l’évidence le bénéfice clinique perçu : 1 % seulement patients n’ont pas de bénéfice subjectif sous traitement [8]. Au total, l’observance thérapeutique peut être objectivée pour tous les patients (compteur horaire, mesure des temps passés à pression efficace), ce qui n’est pas le cas de la majorité des traitements des pathologies chroniques. Et pourtant, l’observance du traitement par PPC semble supérieure, malgré la contrainte associée.

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M. Roger NORDMANN

Vous nous avez remarquablement démontré l’efficacité de la pression positive continue dans la prévention des apnées du sommeil. Malheureusement sa réalisation implique un appareillage lourd et un masque souvent mal toléré, d’où l’intérêt des méthodes alternatives.

Dans cette optique, les bandelettes élastiques appliquées sur les narines et utilisées contre le ronflement ont-elles une action préventive des apnées ? D’autre part, quelle thérapeutique pharmacologique a-t-elle démontré son efficacité dans cette indication ? Enfin quel est l’intérêt d’un humidifacteur ?

Il n’y a pas actuellement, en dehors de l’orthèse de propulsion mandibulaire, surtout chez les sujets non obèses et dont le SAOS est modéré, d’alternative à la PPC. Aucune thérapeutique visant à modifier la perméabilité et la résistance nasale n’a jamais montré la moindre efficacité [1]. Il n’y a aucun traitement pharmacologique disponible. Ceci étant dit, pour avoir été l’équipe médicale la plus impliquée dans les études de phase II menée dans ce domaine au niveau international, nous ne pouvons que regretter la frilosité des stratégies de certains laboratoires pharmaceutiques dont nous sommes convaincus qu’ils conservent dans leurs tiroirs des produits potentiellement susceptibles de devenir un médicament des apnées à défaut d’en être le traitement unique [1].

L’humidification n’est pas systématique mais est vraiment très fréquemment utilisée. En effet, l’humidification chauffante est le seul traitement efficace pour prévenir les effets secondaires fréquents [2] au cours du traitement par Pression Positive Continue [3].

[1] Lévy P, Tamisier R, Minville C, et al. — Sleep apnoea syndrome in 2011: current concepts and future directions.

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M. Jean-Louis CHAUSSAIN

Quel est le rôle de l’alcool et du tabac dans les SAS ?

L’alcool a un effet délétère spécifique sur la contraction des muscles des voies aériennes supérieures [1]. Il est donc susceptible d’aggraver un syndrome d’apnées ou d’en favoriser la survenue chez un sujet prédisposé. Proscrire l’alcool le soir fait partie des éléments de prise en charge, insuffisant à traiter le SAOS mais prévenant l’aggravation du ronflement et des apnées. Le tabac est comme chacun le sait le facteur de risque cardiovasculaire le plus évident. Les apnées et le tabac ont un effet synergique délétère sur le système cardiovasculaire [2]. Par ailleurs, l’inflammation des voies aériennes supérieures induite par le tabac [3] semble favoriser le ronflement et les apnées [4].

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M. Yves GROSGOGEAT

Que reste-t-il de la chirurgie du voile du palais ? Quel est le mécanisme de l’amélioration de l’apnée du sommeil par pose d’un stimulateur cardiaque ?

Concernant la chirurgie du voile du palais, c’est au mieux un traitement du ronflement, encore que les techniques de radiofréquence du voile qui en réduisent légèrement le volume mais surtout le rigidifie, soient probablement préférables [1]. De plus, l’usage d’une simple orthèse de propulsion mandibulaire semble tout à fait suffisant pour supprimer le ronflement dès lors que celle-ci peut être mise en place, si le nombre de dents et l’état des gencives le permettent [2]. S’agissant de traitement chirurgical, même une chirurgie bi-maxillaire ne garantit pas de guérir les apnées à long terme, malgré les résultats très positifs à court terme [3].

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M. Claude JAFFIOL

Les apnées du sommeil sont fréquentes chez les obèses et régressent souvent avec la perte de poids, ce qui évite le port d’un appareil de pression positive. Quelle est leur évolution, dans les formes sévères (IMC > 40) après chirurgie bariatique ?

Il a été démontré que le niveau de poids influence de façon déterminante la sévérité du SAOS. Si la réduction pondérale peut être obtenue et maintenue, 50 % des patients ayant un IMC entre 30 et 40 pourraient ne plus nécessiter de PPC [1]. Evidemment la chirurgie bariatrique pourrait, de ce fait, être une thérapeutique efficace pour controller le poids et réduire très significativement la sévérité des apnées. Une méta analyse démontre cependant que le résultat n’est que partiel, avec la persistence d’un SOS modéré et prés de 30 % de patients nécessitent la poursuite d’un traitement par PPC [2] [1] Johansson K, Hemmingsson E, Harlid R, Trolle Lagerros Y, Granath F, Rössner S, Neovius M. — Longer term effects of very low energy diet on obstructive sleep apnoea in cohort derived from randomised controlled trial: prospective observational follow-up study.

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[2] Greenburg DL, Lettieri CJ, Eliasson AH. — Effects of surgical weight loss on measures of obstructive sleep apnea: a meta-analysis. Am J Med. , 2009, 122 , 535-42.

 

<p>* Exploration fonctionnelle cardio-respiratoire et Laboratoire du sommeil — Pôle de locomotion rééducation et physiologie — CHU de Grenoble 38043 Grenoble cédex, e-mail : Plevy@chugrenoble.fr ** INSERM U1042, Laboratoire HP2, Université Joseph Fourier, Grenoble Tirés à part : Professeur Patrick Levy même adresse Article reçu le 17 septembre 2011, accepté le 10 octobre 2011</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 7, 1611-1634, séance du 11 octobre 2011