INTRODUCTION
La bactérie
Helicobacter pylori a été découverte en 1982 par deux chercheurs australiens, J. Robin Warren et Barry J. Marshall [1] qui étudiaient des microorganismes isolés à partir d’estomacs humains. Dans leur publication originelle, les auteurs soutenaient que la plupart des maladies ulcéreuses gastriques étaient dues à l’infection de cette bactérie et non pas au stress ou aux aliments épicés comme on le supposait jusqu’alors. Ils ont été récompensés en 2005 par le prix Nobel de physiologie et de médecine. Depuis l’isolement de H. pylori , de nombreuses autres espèces ont été découvertes et classées dans le genre
Helicobacter . Certaines colonisent l’estomac, d’autres l’intestin de divers animaux. Il ne semble pas qu’elles soient pathogènes pour l’homme, même si elles ont été rencontrées chez celui-ci occasionnellement.
H. pylori est un bacille à Gram négatif, de forme hélicoïdale et mobile par cils polaires. Il vit exclusivement dans l’environnement acide de l’estomac humain que l’on considérait généralement comme stérile. Du point de vue physiologique il est microaérophile, ayant besoin d’une faible teneur en oxygène pour se développer. Son caractère le plus essentiel est la production d’une uréase très active qui lui permet de s’adapter au milieu acide de l’estomac.
Compte tenu de son implication dans les pathologies de la muqueuse gastrique, gastrites chroniques, ulcères gastro-duodénaux, cancers, lymphomes du Malt, H.
pylori a suscité un intérêt considérable. Nous nous attacherons, dans cette courte revue, à analyser quelques aspects épidémiologiques de l’infection à
H. pylori , concernant en particulier sa distribution dans la population, les sources et les réservoirs de l’infection, les voies de transmission. La disparité géographique du cancer gastrique a donné lieu à des interprétations liées au polymorphisme des souches contaminantes, à propos desquelles nous nous interrogerons.
DISTRIBUTION
Prévalence de l’infection
L’infection à
H. pylori est connue dans tous les pays du monde, sous toutes les latitudes, et on l’observe, en générale, avec une prévalence élevée. De nombreux travaux rapportent des taux compris, selon les pays, entre 20 et 90 % des sujets étudiés [2]. Des taux plus faibles ne sont rapportés qu’exceptionnellement, dans des groupes particuliers et isolés comme les arborigènes d’Australie où la séroprévalence ne dépasserait pas 1 %. La grande fréquence et les disparités géographiques sont les caractéristiques épidémiologiques principales de l’infection à H.
pylori . Schématiquement, on peut opposer les régions à forte prévalence comme l’Afrique, l’Amérique du sud, l’Inde et la chine (jusque 90 %) aux pays dits « occi-
dentaux » comme l’Europe, l’Amérique du nord, l’Australie où la prévalence est modérée, de l’ordre de 30 %. Des situations intermédiaires existent, en Israël ou en Corée, par exemple. Ces disparités géographiques sont le reflet de la relation entre l’infection et le niveau de développement. La prévalence est toujours plus élevée dans les pays en développement que dans les pays industrialisés ; des prévalences intermédiaires sont observées dans les pays en situation actuelle d’industrialisation rapide.
Dans les pays industrialisés, la fréquence de l’infection augmente avec l’âge. En revanche, dans les pays en développement, la prévalence atteint son maximum dès les deux premières années de la vie. Il est en effet fréquent dans ces pays de trouver des groupes de jeunes enfants infectés à plus de 70 %. La différence entre ces deux profils épidémiologiques pourrait s’expliquer par un « effet génération ». On suppose que dans les pays industrialisés la prévalence plus élevée, observée chez les sujets plus âgés, serait le reflet d’un taux d’exposition plus important de cette population dans le passé. Une baisse progressive de la prévalence a été notée dans les nouvelles générations [3]. Elle correspondrait à l’élévation régulière du niveau de vie depuis le début du siècle.
Incidence
La possibilité d’une acquisition massive de l’infection au cours de l’enfance dans les pays industrialisés comme dans les pays en voie de développement est suggérée par les taux élevés d’infection observés dans les collectivités d’enfants comme les orphelinats ou les institutions [4]. L’incidence, dans les cinq à huit premières années de la vie, a pu être évaluée à 3 % par personne-année, dans des pays aussi différents que le Japon (forte prévalence) ou l’Angleterre (prévalence modérée). En revanche, chez l’adulte, des recherches d’anticorps effectuées chez les mêmes sujets à dix ou vingt ans d’écart ont montré des taux d’acquisition très bas de 0,15 à 0,5 % par personne — année, aussi bien aux États-Unis, qu’en Australie ou aux Pays-Bas. Un argument vient renforcer cette notion de faible incidence chez l’adulte quel que soit le niveau de risque : en effet, dans les institutions d’enfants hautement contaminés, le personnel soignant qui vit au contact étroit des enfants ne présente pas de prévalence anormalement élevée [5].
Facteurs de risque
Facteurs socio-économiques
L’infection étant acquise dans l’enfance, les conditions de vie dans l’enfance jouent un rôle déterminant. L’association infection-faible niveau socio-économique est en effet constamment trouvée. Une étude faite à Houston, au Texas, qui rapporte une prévalence plus élevée dans la population noire, est exemplaire à cet égard [6]. A l’intérieur de chaque sous-population ethnique, l’infection apparaît d’autant plus fréquente que le niveau d’instruction est bas. On observe le même phénomène, en
Europe, dans les populations immigrées. Il s’explique principalement par des facteurs comme la promiscuité ou les mauvaises conditions d’hygiène.
La prévalence de l’infection dans des populations d’adultes est liée directement aux conditions qui prévalaient avant l’âge de huit ans [7] et, en particulier au nombre élevé de frères et sœurs ainsi qu’au partage du lit par plusieurs enfants. A l’inverse, dans un pays comme la Corée où le niveau économique a augmenté très vite au cours des dernières décennies, la séroprévalence, étudiée sur 225 familles, a parallè- lement diminué de façon spectaculaire (de 77 % chez les parents à 6 % chez leurs enfants) surtout dans les familles les plus aisées.
Contacts interhumains
De nombreux travaux ont mis en évidence le rôle prépondérant des contacts interhumains. Les cas d’infection à H. pylori se développent plus généralement en foyers de la taille d’une cellule familiale ou d’une collectivité. Ainsi, dans les pays industrialisés, malgré un bon niveau d’hygiène, les personnes qui vivent en institution présentent une prévalence élevée, comparable à celle des pays en développement [2].
L’utilisation d’outils moléculaires (typage) pour identifier individuellement les souches a permis de mieux analyser leur distribution. Dans les foyers d’infection qui ont été étudiés, seuls des sujets vivant sous un même toit ont été retrouvés porteurs d’une même souche [8]. Il s’agit, le plus souvent, de parents et d’enfants, de frères et sœurs, ou d’enfants vivant dans la même institution ou le même hôpital. La parenté des souches, qui montre le rôle privilégié du foyer, pourrait laisser croire à une source commune d’infection, notamment lorsque la même souche est isolée chez des conjoints [4]. D’autres travaux montrent au contraire que, dans les familles où se côtoient plusieurs générations, les souches isolées présentent des variations génomiques laissant entendre qu’une seule et même souche n’est pas acquise simultanément par les sujets, mais qu’elle est plutôt transmise d’une génération à l’autre [8].
RÉSERVOIR ET SOURCES
Réservoir humain
Liquide gastrique
L’
H. pylori peut être isolé de l’estomac humain à des concentrations de l’ordre de 107 bactéries par gramme de tissu, dans l’antre comme dans le fundus [2]. Il est également présent dans le liquide gastrique dans les conditions normales d’acidité, à des taux de 105 à 106 par ml. La bactérie a des besoins réduits en oxygène (microaérophile) et elle est particulièrement résistante aux variations de pH. La production d’une uréase (dont l’une des composantes est activée à pH faible) lui
permet, en effet, de dégrader l’urée du milieu en ammonium et en ions bicarbonates, ce qui tend à neutraliser son environnement immédiat. L’ H. pylori s’implante et se multiplie sous la couche de mucus, à la surface de la muqueuse gastrique. Le liquide gastrique peut être expulsé dans l’environnement à l’occasion des vomissements. Il peut également contaminer la salive lors des régurgitations qui sont physiologiques chez le jeune enfant en décubitus.
La salive
Dans la bouche qui est un milieu favorable aux bactéries microaérophiles les régurgitations pourraient favoriser le passage puis la multiplication de la bactérie dans la cavité buccale. De nombreuses études ont recherché sa présence dans la salive ou la plaque dentaire par PCR, par le test uréase ou encore en immunofluorescence avec des anticorps monoclonaux [2]. Elles ont donné lieu à des résultats divergents et souvent contradictoires qui pourraient s’expliquer par un passage transitoire de la bactérie dans la bouche (limité à certains âges, certaines périodes voir certaines heures de la journée) sans colonisation permanente de la muqueuse buccale.
Selles
L’attirance spécifique de l’
H. pylori pour les cellules de l’épithélium gastrique explique qu’on puisse le trouver dans des localisations ectopiques de cette muqueuse. On peut l’isoler, en effet, dans les métaplasies gastriques périulcéreuses du duodénum, dans l’épithélium cylindrique de l’endobrachyœsophage, dans des ectopies gastriques du diverticule de Meckel ou du rectum [9]. Ces observations montrent qu’un passage intestinal est possible. On ignore, cependant, s’il est permanent et s’il peut donner lieu à une élimination régulière de bactéries viables. Dans les selles humaines, de l’ADN bactérien a été souvent mis en évidence par amplification génique. Seule la culture pourrait montrer si cet ADN correspond à des formes viables de l’ H. pylori . Elle reste malheureusement le plus souvent négative ou sujette à discussion.
L’infection expérimentale du furet par H. mustelae a montré que la quantité de bactérie dans les selles augmentait en cas d’hypochlorhydrie [9]. Par comparaison, la présence d’H. pylori dans les fécès de l’homme pourrait se limiter à certains sujets, voire à certaines circonstances seulement. Il pourrait s’agir, par exemple, de la phase aigüe de l’infection qui s’accompagne d’une hypochlorhydrie transitoire d’environ un mois ou de maladies diarrhéiques durant lesquelles l’accélération du transit accroit l’élimination de H. pylori par dilution des facteurs intestinaux qui inhibent habituellement le germe.
Réservoir environmental
L’ H. pylori , en tant que bactérie microaérophile, s’accommode mal de la pression normale en oxygène et sa survie dans l’air ambiant est impossible. Le rôle de l’eau
d’alimentation ou du contact avec des eaux contaminées a fait l’objet d’un grand nombre d’études soit pour rechercher le germe dans le milieu, soit pour tenter de mettre en évidence dans les populations à risque un taux d’infection significatif, lié à la contamination de l’eau [9]. Le travail inaugural est celui de Klein et al. [10], au
Pérou, publié dans le Lancet en 1991. Il montrait que l’infection à
H. pylori était hautement prévalente chez les jeunes enfants péruviens et que l’eau d’alimentation municipale apparaissait comme la plus importante source d’infection quel que soit le statut économique des familles. A la suite de cette étude les hygiénistes furent nombreux à privilégier le rôle de la contamination fécale. La bactérie a déjà été maintenue sous forme viable et cultivable dans une eau ensemencée expérimentalement [9]. Pourtant l’isolement de cette bactérie en culture à partir d’eaux, même fortement contaminées, est exceptionnelle[11]. Par amplification génique, sa pré- sence est fréquente, aussi bien dans les eaux usées que dans les eaux d’alimentation traitées et contrôlées [12] ce qui ne permet pas d’extrapoler sur son pouvoir de transmission. H. pylori est une bactérie fragile, adaptée à un environnement spécifique (muqueuse gastrique), difficile à isoler de son milieu naturel (biopsies et liquide gastrique) et il ne faut donc pas s’étonner outre mesure des échecs presque systématiques obtenus dans sa recherche par culture, à partir de milieux hostiles comme l’eau.
Pour évaluer le pouvoir de la bactérie H. pylori de se transmettre à l’homme à partir de l’eau, il convient de s’en référer à ce que l’on connaît du comportement des bactéries qui peuplent les milieux aquatiques naturels (bactéries autochtones ou étrangères) ou les réseaux d’eau d’alimentation [13]. Celles-ci peuvent, en effet, soit s’adapter à ce milieu hostile pauvre en constituants organiques (milieu oligotrophe) et survivre en tant que formes de résistance, soit s’attacher à un support et se multiplier dans un biofilm. Lorsque les éléments nutritifs viennent à manquer, la plupart des bactéries deviennent non cultivables (incapables de se diviser et de former des colonies sur un milieu de culture) tout en restant viables c’est-à-dire encore métaboliquement actives (VBNC : viable but non culturable). Cet état a été reconnu chez H. pylori : à partir de sa forme réplicative (bacille à Gram négatif, spiralé et mobile) il évolue, en quelques jours de culture, vers une forme de résistance ou de survie (cellule coccoïde, arrondie, de taille plus petite et souvent dépourvue de flagelles). Au cours de cette évolution le chromosome subit des modifications, la production d’ARN messager est diminuée et la synthèse protéique est arrêtée. La recherche de la bactérie dans l’eau étant faite le plus souvent par PCR, l’on ne dispose que d’éléments de connaissance parcellaires sur la présence de ces formes coccoïdes. Elles ont été produites expérimentalement dans l’eau stérile et restent capables de coloniser la muqueuse gastrique de la souris et d’induire une gastrite [14]. D’un point de vue plus fondamental on peut s’interroger sur la nature et le devenir de ces formes de survie (coccoïdes) non cultivables. S’agit-il d’une forme programmée d’adaptation et de résistance ou plus simplement d’une étape de sénescence conduisant tout naturellement à la mort cellulaire ? Cette dernière hypothèse apparaît privilégiée [13] ; elle tendrait alors, si elle se confirme à minimiser l’impact épidémiologique de ces formes d’évolution.
Le second aspect de l’adaptation des bactéries à la vie aquatique est leur capacité à s’attacher aux surfaces et à se développer en biofilms grâce à la coopération métabolique d’autres espèces. Ces biofilms peuvent être des sites d’accumulation passive des bactéries et par conséquent constituer de véritables réservoirs infectieux.
Un certain nombre de travaux qui ne peuvent tous être cités [11] ont montré la présence de la bactérie dans les biofilms des canalisations d’eau d’alimentation, cependant toujours par amplification génique. Dans ces conditions et compte tenu que l’ H. pylori est spécifiquement adapté à son hôte humain il est difficile d’imaginer que cette bactérie puisse se multiplier dans les biofilms et représenter un risque infectieux pour l’homme.
D’autres voies d’études ont tenté de mettre en évidence un risque infectieux plus élevé pour les enfants alimentés par des eaux contaminées ou étant au contact fréquent avec des eaux polluées [9]. Les résultats obtenus apparaissent discutables ou contradictoires.
Transmission
Comment une bactérie qui vit dans un environnement acide et qui ne peut survivre dans l’environnement peut-elle passer d’un estomac à un autre ? En l’absence d’un réservoir autre que l’homme l’hypothèse de la transmission directe d’individu à individu est maintenant généralement admise, les voies de transmission restant ouvertes à la conjoncture, pouvant être oro-orale, oro-fécale ou oro-gastrique. Il est particulièrement difficile d’évaluer la part dévolue à l’une ou l’autre de ces voies ou la prédominance de l’une sur l’autre. Le comportement de la bactérie hors de son milieu naturel est, en effet, mal connu et les difficultés de son isolement et de son identification rendent l’interprétation problématique. H .pylori est une bactérie qui ne vit que dans le milieu acide de l’estomac et son pouvoir de coloniser d’autres sites du tube digestif parait incertain. Cette colonisation parait d’autant plus improbable que les compétitions qui s’exercent avec les populations bactériennes autochtones de la bouche ou de l’intestin, organisées en ecosystèmes coopératifs lui sont franchement défavorables. Les formes coccoïdes de survie qui ont été décrites au cours du viellissement des cultures pourraient être le véritable moyen de transmission.
Malheureusement l’on ne dispose que d’informations parcellaires sur leur présence dans la salive, les selles ou l’environnement eau. Par ailleurs ces formes coccoïdes, assimilables aux bactéries VBNC sont davantage considérées maintenant comme des formes de dégénérescence, dont l’aptitude à la transmission apparaît compromise. Les aspects techniques de la détection et de l’identification de la bactérie posent problème. La technique PCR (polymerase chain reaction) utilisée dans la presque totalité des études ne permet pas d’extrapoler en terme de transmission. Les méthodes de culture sont complexes, non standardisées et rarement utilisées. Les méthodes de typage moléculaire mettent en évidence la grande hétérogénéité des souches isolées des individus porteurs mais l’on observe un regroupement du même génotype chez les individus d’une même famille. Certaines personnes peuvent être infectées par plusieurs types de souches.
La voie oro-gastrique
Les caractéristiques physiologiques intrinsèques de
H. pylori laissent entendre que la bactérie se transmet le plus vraisemblablement à l’état viable et par contact direct avec des produits biologiques infectés. Bien qu’il soit impossible de dater l’installation de l’infection, la différence entre les taux d’incidence de l’enfance et de l’âge adulte son incidence montre qu’elle doit se situer au cours de l’enfance, suggérant l’existence d’une particularité propre au contexte ou aux comportements de l’enfance. L’infection pourrait survenir dans le foyer familial, par le biais des vomissements, avec un risque accru en cas de famille nombreuse (promiscuité) et de conditions sanitaires défavorables. Des cas de contamination volontaire ou accidentelle ont fait la preuve que la muqueuse de l’adulte pouvait être réceptive à l’infection. Plusieurs travaux [2] ont montré que la prévalence de l’infection était plus élevée chez le personnel médical des services d’endoscopie que dans la population témoin. Un certain nombre de cas de transmission iatrogène ont été rapportés, notamment avec l’utilisation de sondes de pH-métrie.
La voie oro-fécale
L’
H. pylori ne peut être comparé aux pathogènes digestifs historiques tels que les
Salmonella , les Shigella , voir certains Escherichia coli qui sont encore, de nos jours, responsables d’infections épidémiques ou sporadiques chez l’homme, à la suite de contamination fécale ou de l’ingestion de produits fécalement contaminés (eau et aliments). Il n’existe pas de clones épidémiques de H. pylori largement répandus comme, par exemple , E. coli O157 : H7, susceptibles de contaminer un grand nombre de sujets à partir d’une source commune(eau ou aliment).
L’ H. pylori n’est pas capable de se perpétuer sous forme viable dans les selles après avoir subi l’effet létal des acides biliaires au cours du transit digestif ; il n’est probablement pas davantage capable de se maintenir dans le milieu intestinal face à la compétition implacable des populations autochtones en place. Cependant, comme nous l’avons rappelé ci-dessus (réservoir) certaines circonstances pourraient permettre le passage de la bactérie sous forme viable dans les selles. Cet accroissement du risque survient, tout particulièrement dans l’enfance, lorsque les conditions d’hygiène sont mauvaises et les épisodes diarrhéiques fréquents.
La voie oro-orale
Chez l’enfant, certaines données sont en faveur de cette voie de transmission. Au cours des premiers mois de sa vie, le bébé est fréquemment sujet à la régurgitation de petites quantités d’aliments contaminés. La promiscuité et les conditions d’hygiène défavorables favoriseraient la transmission. Il en est de même de certaines coutumes ethniques, comme la prémastication des aliments donnés au bébé. La mise en évidence, par PCR, de souches identiques d’ H. pylori dans la bouche et l’estomac
laisse supposer que la cavité buccale pourrait être un réservoir favorable à la colonisation. Il faut pourtant ajouter que le rôle des organismes détectés par PCR est difficilement interprétable en termes de viabilité. La bactérie n’a été isolée qu’exceptionnellement en culture, de la salive ou de la plaque dentaire. Il est difficile d’imaginer qu’elle puisse s’y fixer puis s’y multiplier étant donné la concurrence microbienne in situ .
Un autre mode de transmission oro-orale, en particulier chez les couples d’adultes est le baiser [8]. Certains ont pensé que cette voie pourrait être la principale cause de réinfection ou de recrudescence chez les conjoints qui ont reçu un traitement d’éradication. Les enquêtes de typage sur ce sujet ne semblent pas valider cette hypothèse. Il existe, en effet, une grande hétérogénéité génétique parmi les souches isolées chez les patients pris individuellement. D’autre part, certains patients, bien qu’en minorité, peuvent être infectés par plusieurs types de souches. Enfin chez des conjoints, tous deux infectés par la bactérie, le même génotype est exceptionnellement rencontré. Ces observations ne sont donc pas en faveur d’une transmission entre conjoints. Elles tendent à montrer, de plus, que les adultes seraient beaucoup moins sensibles que les enfants à l’infection.
Finalement, malgré une recherche épidémiologique extensive, le mode de transmission de l’ H. pylori ne peut être fermement établi. Pourtant, l’infection qui survient, pour l’essentiel, au cours de l’enfance, et sa forte prévalence dans les pays en développement, mettent en relief le mode spécifique de vie lié à l’enfance et, en particulier le rôle du statut socio-économique, des conditions sanitaires, de la promiscuité au sein du foyer familial. La contamination s’effectue donc par contacts directs, d’individu à individu. La voie de transmission oro-gastrique devrait être, à la réflexion, la plus probable, le liquide gastrique étant le seul réservoir directement contaminateur (vomissements, régurgitations). On ne peut négliger pour autant le rôle de la contamination salivaire ou fécale, dans la mesure où l’on peut supposer que les méthodes actuelles de détection seraient insuffisantes à la mise en évidence du germe sous forme viable. La transmission pourrait résulter de la sommation de ces trois voies, chacune intervenant à tour de rôle. La transmission indirecte, à partir de l’environnement, paraît peu probable. Comment, en effet, l’ H. pylori , germe fragile s’il en est, adapté à un habitat humain spécifique, pourrait-il vivre, voire survivre, dans un milieu hostile comme l’eau, et plus encore, l’eau chlorée ? aucune observation significative n’ a été faite concernant les aliments [15]. L’existence d’un réservoir animal paraît peu probable. Il existe de nombreuses espèces d’ Helicobacter , chacune d’entre elle étant adaptée à un hôte animal, de même que l’ H. pylori est adapté à l’homme.
Pouvoir carcinogène : souches de l’Est – souches de l’Ouest
L’
H. pylori , grâce à ses propriétés d’adaptation (flagelles, uréase, adhésines, acidorésistance), peut évoluer dans le mucus gastrique, le traverser puis s’implanter à la surface de la muqueuse et s’y développer. Les réactions inflammatoires et immuni-
taires qu’il engendre sont toutefois insuffisantes pour éliminer la bactérie et l’infection apparaît, alors, définitive. L’ H. pylori est reconnu actuellement comme l’agent causal de la gastrite chronique atrophique. Il intervient également dans la genèse de la maladie ulcéreuse où son rôle nécessaire (mais non suffisant) est désormais admis.
De plus il est associé à la survenue du cancer de l’estomac, en tant que cofacteur dans l’adénocarcinome et en tant que facteur déclenchant dans le lymphome du MALT à petites cellules [16]. Il est considéré dans la classification OMS comme un carcinogène de classe 1, c’est-à-dire définitif [17].
Globalement, l’incidence du cancer gastrique et sa mortalité ont diminué de façon spectaculaire au cours des cinquante dernières années. En dépit de ce déclin, le cancer gastrique arrive au 4e rang de la morbidité des cancers sur le plan mondial et la seconde cause de mortalité par cancer. Au cours de l’année 2000, environ 880 000 personnes ont été atteintes d’un cancer gastrique et 650 000 en sont mortes [18].
L’on reconnaît deux localisations principales du cancer gastrique, proximale (cardia) et distale (autre que cardia). Cette distinction est d’importance puisque l’association avec l’infection chronique à H. pylori est dévolue essentiellement au cancer distal chez lequel l’infection engendrerait successivement des lésions cellulaires, une atrophie des glandes, une métaplasie intestinale, une dysplasie, enfin l’adénocarcinome gastrique, conformément au modèle historique de Correa [19]. Dans le contexte multifactoriel propre au développement du cancer gastrique faisant intervenir les facteurs génétiques de l’hôte, les facteurs de virulence de la bactérie et les facteurs environnementaux (aliments, tabac) le rôle joué par l’infection à H. pylori apparaît essentiel.
De nombreux travaux ont permis de valider cette relation forte. L’étude prospective de Uemura [20], au Japon, est souvent citée comme exemplaire. Elle avait pour but la détection précoce de cancer gastrique chez des sujets infectés et des sujets non infectés. Parmi les 1 526 sujets suivis par endoscopie pendant 7,8 ans en moyenne, 36 ont fait un cancer gastrique. Tous étaient infectés par H. pylori alors que aucun cancer n’est apparu chez les sujets non infectés. La seconde étude de Ekström et al.
[21] en Suède, basée sur la sérologie confirme ces résultats. Ces deux travaux convergent pour attribuer à l’infection à
H. pylori un risque relatif de cancer dix fois plus élevé que dans les études antérieures, supérieur à 20 dans l’étude suédoise et jusqu’à 34 en cas de gastrite fundique prédominante dans l’étude japonaise. Les deux auteurs montrent, en outre que l’infection à H. pylori détermine un facteur de risque comparable quelque soit le type de cancer, intestinal ou diffus. Le pouvoir carcinogène de H. pylori a été confirmé sur un modèle animal, la gerbille mongolienne, par deux équipes : dans l’une [22] un cancer gastrique était obtenu après 62 semaines chez 37 % des animaux infectés, dans l’autre [23], avec une autre lignée animale, il apparaissait sur 4 % des animaux seulement, mettant en évidence l’existence de facteurs liés à l’hôte.
L’un des aspects épidémiologiques les plus curieux et actuellement le plus étudié conçerne la diversité génotypique des souches isolées des cancers gastriques en même temps que leur comportement pathogénique [24-26]. Les souches de H.
pylori comprennent deux sous populations distinctes selon qu’elles possèdent ou non l’antigène immunodominant Cag A. Le gène cag A qui encode la protéine CagA est situé à l’extrémité de l’îlot de pathogénicité PAI, un segment d’ADN de 40 kb, probablement incorporé dans le génôme par transfert horizontal. Toutes le souches isolées des pays de l’Est asiatique (Japon, Corée, Chine) sont PAI cag +, tandisque seulement 60 % des souches des pays de l’Ouest (Australie, Europe, Amérique du Nord) le sont. Le segment d’ADN PAI cag contient trente et un gènes putatifs y compris le gène cagA et, en outre, ceux qui codent pour un système de secrétion de type IV qui permet d’exporter des macromolécules effectrices dans les cellules infectées. Cliniquement, l’infection avec les souches cagA + conduit à un degré plus aigu d’inflammation et d’atrophie de la muqueuse ce qui laisse supposer qu’elles jouent un rôle important dans le développement du cancer gastrique. Après l’attachement de la souche cagA -positive à la cellule épithéliale gastrique, la protéine
CAG A est injectée par le système de secrétion de type IV. Elle se localise sur la face interne de la membrane cellulaire pour y subir une phosphorylation de la tyrosine par plusieurs membres de kinases intracytoplasmiques de la famille Src(SFK). Le site de phosphorylation de la tyrosine de CagA est caractérisé par la présence d’un motif unique Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (EPIYA) qui peut être répétitif dans la région carboxy-terminale de la protéine. Par rapport aux séquences flanquantes, quatre segments distincts EPIYA ont été identifiés, EPIYA- A-B-C et D. La protéine CagA représentative des souches de l’Ouest possède les segments EPIYA-A-B-C (CagA type A-B-C). Curieusement, le segment EPIYA-C peut se répéter jusque trois fois parmi les différentes souches Cag A. Le résidu tyrosine du segment EPIYA-C représente le site majeur de phosphorylation, les deux autres segments EPIYA-A et EPIYA-B étant faiblement phosphorilés. Les protéines Cag A de la plupart des souches isolées de l’Est asiatique possèdent aussi les deux segments EPIYA-A et EPIYA-B mais ne disposent pas du segment EPIYA-C potentiellement répétitif.
Elles ont un segment EPIYA différent appelé EPIYA-D qui serait spécifique.
Contrairement aux souches de l’Ouest le résidu tyrosine du segment EPIYA-D représente, ici, le site privilégié de phosphorylation. Le motif EPIYA aurait une double fonction, d’une part dans la phosphorylation de la tyrosine de la protéine CagA, d’autre part dans l’attachement de CagA sur la membrane de la cellule épithéliale. La protéine CagA tyrosine-phosphorylée acquiert le pouvoir de se lier spécifiquement à la tyrosine phosphatase cytoplasmique SHP-2 qui comporte deux domaines d’homologie, appelés N-SH2 et C-SH2. La formation du complexe physique formé entre CagA et SHP-2 a été mise en évidence non seulement dans les cellules infectées in vitro ou transfectée avec CagA mais aussi dans la muqueuse gastrique de malades infectés par des souches de
H. pylori cagA -positives.
Par le jeu complexe des voies de signalisation, qu’il n’est pas possible d’analyser dans le cadre de cette brève revue, la phosphorylation de l’antigène CagA et sa liaison avec la tyrosine phosphatase SHP-2 conduisent à l’activation de protéines cibles et à la dérégulation cellulaire (facteurs de croissance et cytokines dérivées de l’inflammation et agissant comme facteurs de promotion/prolifération pour les
cellules cancéreuses) [25-26]. Elle met en relief l’importance du rôle joué par le polymorphisme des souches CagA, lequel serait en mesure d’expliquer les grandes variations des taux d’incidence de cancer gastrique à travers le monde. En effet, tandisque certains pays de l’est asiatique, à haute incidence d’infection à H. pylori (Japon, Corée, Chine) connaissent, parallèlement, une incidence élevée de carcinome gastrique, d’autres pays également fortement infectés comme l’Afrique centrale ne la montre pas. Comme nous l’avons vu précédemment, les souches de H. pylori de l’Est asiatique et de l’Ouest se différencient par la structure de leurs protéines CagA, au travers de leurs sites de liaison EPIYA-D et EPIYA-C avec la protéine cellulaire SHP2. Le site EPIYA-D exerce un pouvoir ligand avec SHP2 beaucoup plus fort et une activité de morphogénèse et de transformation cellulaire plus grande que le site EPIYA-C. Le degré d’inflammation, l’activité de la gastrite et l’atrophie des glandes sont plus élevées chez les malades infectés avec les souches cagA positives de l’Est asiatique que chez les malades hébergeant les souches cagA négatives ou les souches cagA positives de l’Ouest. En conséquence les populations infectées avec les souches de l’Est asiatique cagA + seraient à plus haut risque de cancer gastrique que celles infectées avec des souches cagA -, ou des souches cagA + de l’Ouest. De plus, dans les souches de l’Ouest, le nombre de sites
EPIYA-C est directement lié au degré de phosphorylation de la tyrosine, à l’activité de liaison avec SHP2 et à l’activité transformante de CagA. Il en résulte que le nombre élevé de sites EPIYA donnerait aux souches un pouvoir carcinogène plus important.
CONCLUSION
La gastrite à
H. pylori est l’infection bactérienne la plus répandue dans le monde.
Elle peut conduire, dans différentes conditions à la gastrite chronique active, à la maladie ulcéreuse ou au cancer gastrique. H. pylori est la première bactérie au pouvoir carcinogène établi et reconnu par la communauté scientifique. Pour limiter la diffusion de l’infection avec ses conséquences pathologiques gravissimes, il conviendrait de connaître plus précisément le ou les réservoirs de la bactérie et, à partir de là, le ou les mécanismes de transmission. Or, c’est là où réside l’une des facettes les plus énigmatiques du comportement de cette bactérie, tellement répandue, tellement infectante pour l’homme et pourtant si fragile hors de son gîte gastrique. D’innombrables travaux portant sur tous les produits biologiques humains potentiellement contaminants (liquide gastrique, salive, plaque dentaire, vomissements, selles), sur les environnements où elle pourrait survivre (eau d’alimentation, eaux de loisir, aliments), sur les animaux potentiellement vecteurs, n’ont pas permis de mettre en évidence une voie de transmission privilégiée. De grands progrès restent à faire, dans le domaine de la physiologie microbienne, pour mieux évaluer le pouvoir exceptionnel de diffusion de la bactérie, à l’échelle mondiale. Par ailleurs les approches moléculaires ont mis en relief le polymorphisme génétique de l’espèce. Certains génotypes ont une capacité accrue à stimuler la réactivité inflammatoire de la muqueuse gastrique, et à promouvoir la formation de médiateurs de la
carcinogénèse. La reconnaissance de ces souches « hautement virulentes » devrait également contribuer à une meilleur prévention mondiale du cancer gastrique.
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