INTRODUCTION

La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) a été isolée du sérum et son nom même indique qu’il s’agit d’un vasoconstricteur. Ce n’est qu’ensuite que son rôle le plus connu, celui de neurotransmetteur, a été découvert. La sérotonine est également présente au niveau gastro-intestinal où elle participe à la régulation de la motilité du tractus digestif. La sérotonine est synthétisée à partir du tryptophanne alimentaire au niveau central dans les noyaux du raphé et en périphérie dans les cellules entérochromaffines digestives. Celles-ci la libèrent dans la circulation sanguine où elle est activement captée, ainsi que d’autres bioamines, par les plaquettes, les cellules endothéliales et les terminaisons sympathiques. Au niveau cardiovasculaire, les effets de la sérotonine sont complexes et souvent contradictoires selon les espèces et les territoires envisagés. Néanmoins de nombreux composés sérotoninergiques sont utilisés ou vont être proposés pour le traitement des migraines (les triptans), de l’hypertension et de certains troubles vasculaires périphériques [1-3].

Les très nombreux effets biologiques de la sérotonine sont médiés par un grand nombre de récepteurs dont 14 sous-types principaux (25 isoformes), regroupés en 7 classes — de 5-HT à 5-HT , sont actuellement répertoriés officiellement chez 1 7 l’homme [4].

L’activation des récepteurs de type 5-HT stimule classiquement une activité 2(A,B,C) phospholipase-Cβ qui entraîne une production d’inositol 1,4,5-trisphosphate responsable de l’augmentation de la concentration de calcium cytosolique [4, 5]. De plus, le récepteur 5-HT (5-HT R) peut se comporter comme un mitogène en 2B 2B stimulant la voie des kinases stimulant la mitose (MAPkinases) directement [6] et/ou en transactivant un(des) récepteur(s) aux facteurs de croissance [7]. Ce même 5-HT R peut également interagir avec les récepteurs 5-HT (impliqués dans la 2B 1B/1D migraine) via l’activation de la phospholipase A cytosolique [8]. Enfin le 5-HT R 2 2B peut stimuler les activités NO synthases constitutives ( via son extrémité C-terminale capable d’interagir directement avec les domaines PDZ) et inductible ( via la protéine

G hétérotrimérique G ) [9].

13

Chez l’adulte le récepteur 5-HT est exprimé au niveau des systèmes cardio2B vasculaire, digestif et à un moindre degré nerveux avec des différences importantes entre homme, rat et souris [10-15], les trois espèces de mammifères chez lesquelles il a été complètement cloné.

La grande diversité des récepteurs sérotoninergiques et le manque de sélectivité des agents pharmacologiques ont jusqu’à présent rendu peu concluantes les tentatives effectuées afin d’élucider les rôles respectifs de ces différents récepteurs dans les fonctions cardiaques. Les souris dépourvues d’un récepteur précis constituent donc une approche alternative. Jusqu’à présent les souris dépourvues par recombinaison homologue du transporteur ou d’un récepteur de la sérotonine (5-HT , 5-HT ou 1A 1B 5-HT ) [16] ne présentent au mieux que des anomalies comportementales sans 2C altération morphologique cardiaque décelable.

SÉROTONINE ET DÉVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE

Tant la sérotonine que certains de ses récepteurs sont exprimés lors de l’embryogenèse précoce, ce qui suggère que les jeunes embryons utilisent la 5-HT avant le début de la neurogenèse pour réguler prolifération cellulaire et/ou mouvements morphogénétiques [17]. Des travaux déjà anciens ont suggéré que la 5-HT pourrait réguler l’ensemble de la prolifération cardiaque embryonnaire [18].

De fait, lorsque nous avons cultivés des embryons de souris entre les huitième et dixième jours post-coïtum (p.c.) en présence de ritansérine, un des plus puissants agonistes inverses des récepteurs 5-HT , des malformations de la région céphalique, 2 du cœur et du tube neural sont apparues [19]. La ritansérine interfère avec la migration des cellules issues de la crête neurale en induisant leur apoptose, entraîne une organisation anormale du sarcomère du feuillet sous-épicardique et diminue la trabéculation ventriculaire [19]. La ritansérine altère également la différenciation des cellules issues de la crête neurale ainsi que celle des cellules précurseurs du myocarde. Le 5-HT R étant le sous-type de récepteur 5-HT majoritaire entre les 2B 2 jours 8,5 et 9,5 p.c. au niveau du tube neural, des cellules issues de la crête neurale, des somites et de l’ébauche cardiaque [19], nous avons conclu que les malformations embryonnaires induites par la ritansérine étaient probablement médiées par le 5-HT R.

2B RÉCEPTEUR 5-HT

ET TRABÉCULATION MYOCARDIQUE 2B

L’ablation génétique du 5-HT R chez la souris (souris ko) entraîne un défaut de 2B trabéculation cardiaque et une mortalité à mi-gestation avec une pénétrance variable [20]. En fait ces souris « knock-out » (ko) présentent deux périodes de mortalité, la première avant onze jours et demi p.c. et la seconde juste après la naissance.

L’histologie des cœurs des embryons de ces souris ko révèle des malformations du feuillet sous-épicardique et un manque de cellules trabéculaires dans le ventricule.

Les coussins endocardiques apparaissent soit normaux soit juste un peu réduits en taille. Les oreillettes et le système d’éjection présentent une morphologie normale.

Les anomalies cardiaques des souris 5-HT R-ko sont en corrélation avec l’expres2B sion de ce récepteur dans la zone compacte et les trabécules myocardiques. A 9,5 jours p.c., les cœurs des souris 5-HT R-ko montrent une différenciation prématu2B rée des sarcomères au niveau de la zone compacte. Les diminutions importantes d’épaisseur du myocarde qui en découlent peuvent induire une rupture de ce dernier avec hémorragie péricardique puis mort. Puisque le 5-HT R, qui peut être couplé 2B aux protéines G hétérotrimériques Gq/G11 [5], se révèle également mitogène [6, 7], des perturbations de la prolifération et de la différenciation cardiaque chez les embryons des souris 5-HT R-ko sont probablement à l’origine de la létalité à 2B mi-gestation.

Nos observations concernant 5-HT R et développement (effet de la ritansérine 2B [19], souris 5-HT R-ko [20]) sont à rapprocher du phénotype des souris 2B Gq/G11-ko qui dépend du rapport d’expression de ces deux protéines G hétérotrimériques. Les souris dépourvues à la fois de Gq et de G11{Gq(-/-)/G11(-/-)} meurent au onzième jour embryonnaire d’une hypoplasie ventriculaire. De plus, les souriceaux nouveau-nés Gq(-/-)/G11(fi) présentent des anomalies cranio-faciales.

Deux allèles Gq et G11 fonctionnels sont nécessaires pour la vie extra-utérine et au moins un allèle Gq ou G11 intact pour amener l’embryon à terme [21]. Les récepteurs couplés à Gq/G11 impliqués dans la régulation de la croissance cardiaque ne sont pas encore clairement identifiés. Ainsi les souris ko pour les récepteurs de l’endothéline A et de l’endothéline B meurent à la suite d’une défaillance cardiaque à mi-gestation [22], alors que les souris ko pour le seul récepteur de l’endothéline A meurent après la naissance d’une défaillance respiratoire [23]. Par ailleurs noradrénaline, angiotensine II, endothéline-1, thrombine, acide lysophosphatidique et prostaglandines provoquent à des degrés divers une hypertrophie des cardiomyocytes néonataux isolés [24]. De même les souris transgéniques surexprimant un de ces récepteurs (à l’angiotensine II, à l’endothéline-1, le B2 à la bradykinine, le β2 adrénergique, le F2A aux prostaglandines) présentent à la fois une hypertrophie cardiaque et une décompensation de ce cœur hypertrophié du fait de l’induction d’une apoptose des cardiomyocytes [25-27].

Par ailleurs, les souris dépourvues du facteur de croissance neuréguline ou de ses récepteurs ErbB-2/ErbB-4, présentent des troubles évidents de développement embryonnaire cardiaque [28]. Les souris ko pour ErbB-2 ou ErbB-4 ont des défauts de trabéculation ventriculaire identiques aux embryons 5-HT R-ko les plus 2B atteints, qui meurent à 10, 5 jours p.c. Les profils d’expression d’ErbB-2, ErbB-4 et 5-HT R sont voisins au niveau myocardique, alors que la neuréguline est majori2B tairement exprimée dans l’endocarde [29]. A 9,5 jours p.c., l’expression d’ErbB-2, tant en ARN qu’en protéine, est significativement réduite chez les souris 5-HT R2B ko, alors que l’expression d’ErbB-4 n’est pas modifiée. Inversement, les souris ErbB-2-ko [30] expriment le 5-HT R de façon inchangée. De plus, les cardiomyo2B cytes isolés provenant de souris 5-HT R-ko prolifèrent moins en réponse à la 2B
neuréguline. Ces observations suggèrent fortement que les récepteurs 5-HT cou2B plés à Gq/G11 utilisent la(les) voie(s) de signalisation du récepteur à activité tyrosine kinase ErbB-2 au cours du développement cardiaque.

FONCTION ET STRUCTURE DU CARDIOMYOCYTE : INFLUENCE DU RÉCEPTEUR 5-HT2B

Les souris 5-HT R-ko nouveau-nées développent toutes une cardiomyopathie 2B dilatée. Certaines meurent à la naissance en raison d’une éjection cardiaque inadé- quate due à une hypoplasie du ventricule gauche sans signe d’œdème pulmonaire.

L’amincissement de la paroi ventriculaire et la réduction de la masse ventriculaire constatés chez ces souris 5-HT R-ko résultent de deux mécanismes complémen2B taires : réductions du nombre et de la taille des cardiomyocytes.

La réduction du nombre provient d’un défaut de prolifération [31] puisqu’il n’y a pas de mort cellulaire et que les indices classiques de prolifération cellulaire (incorporations de thymidine in vitro et de bromo-déoxyuridine (BrdU) in vivo ) sont au plus bas.

La diminution de taille des cardiomyocytes pourrait quant à elle résulter d’une croissance défectueuse au cours du développement postnatal [31]. Ces données indiquent que la sérotonine peut se comporter comme un mitogène cardiaque via le récepteur 5-HT .

2B Les cardiomyocytes des souris 5-HT R-ko présentent également un défaut de 2B contractilité et une moindre fréquence de battements en réponse au dobutamide. Le défaut de contractilité ainsi que la dégénérescence myofibrillaire constatés pourraient s’expliquer par les altérations structurales des disques intercalaires observées dans le cœur des souris 5-HT R-ko [31]. Une perte de myofibrilles est évidente dans 2B les cardiomyopathies humaines [32] et une désorganisation sarcomérique est caractéristique des cœurs défaillants [33].

La plupart des mutations aboutissant chez l’homme à une cardiomyopathie dilatée affectent des protéines de structure impliquées dans les interactions cytosquelette/matrice extracellulaire au niveau de la bande Z [34]. Les structures associées à cette bande Z sont responsables de l’alignement latéral des myofibrilles et leur ancrage à la membrane plasmique a lieu grâce à des complexes contenant vinculine (protéine du cytosquelette) et N-cadhérine (protéine intervenant dans certaines jonctions intercellulaires et interactions cellule/matrice extracellulaire). Cette dernière joue un rôle important dans le maintien de l’intégrité des myofibrilles [35], les interactions entre cardiomyocytes et la genèse des myofibrilles [36]. De fait, les souris 5-HT R-ko expriment moins de N-cadhérine [31], ce qui a été retrouvé 2B associé à une moindre adhésion intercellulaire dans certains cas de défaillance cardiaque [37]. L’organisation myofibrillaire et les jonctions intercellulaires sont altérées en l’absence de 5-HT R, ce qui suggère que son activation joue un rôle 2B important dans l’organisation et l’expression du cytosquelette des cardiomyocytes,
comme c’est le cas pour l’équivalent du 5-HT R lors de l’embryogenèse de la 2B drosophile [38].

LES SOURIS 5-HT R-KO MODÈLES DE MALADIES HUMAINES ?

2B

L’activation insuffisante des récepteurs 5-HT fœtaux pourrait expliquer, au moins 2B en partie, les embryopathies des fœtus de mères phénylcétonuriques ayant négligé de reprendre leur régime préalablement à la conception [39]. En effet la sérotonine n’est pas détectable dans les embryons malformés et les embryons de rat cultivés dans un sérum dépourvu de sérotonine présentent les mêmes malformations.

L’effet mitogène de la sérotonine, via le récepteur 5-HT , a été proposé comme 2B inducteur de l’ hyperplasie valvulaire avec fibrose observée chez certains patients atteints de tumeur carcinoïde [40]. D’autres sujets ayant pris ou prenant des dérivés de l’ergot de seigle ou amphétaminiques (coupe-faims type fenfluramine), dont certains de leurs catabolites ont été récemment identifiés comme agonistes du récepteur 5-HT R [41], développent également une hyperplasie valvulaire fibroti2B que. L’absence de défaut valvulaire chez les souris 5-HT R-ko indique que ce 2B récepteur ne participe pas au développement des valves cardiaques. Toutefois ses nombreuses voies de signalisation, capables, dans certaines conditions comme l’hypoxie [42], d’interférer avec celles du facteur transformant β (TGFβ) pourrait néanmoins l’impliquer dans les processus de fibrose cardiaque [43].

Les cardiomyopathies dilatées humaines présentent deux caractéristiques essentielles, retrouvées chez toutes les souris 5-HT R-ko ayant dépassé une semaine de vie :

2B une dilatation et une moindre performance systolique du ventricule gauche.

D’ailleurs l’analyse échographique révèle que les ventricules gauches des souris mâles 5-HT R-ko ont des diamètres accrus tant en fin de diastole qu’en fin de 2B systole. Le pourcentage de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, un indicateur de la fonction cardiaque systolique, est significativement réduit (20 %) chez les souris 5-HT R-ko mâles mais non chez les femelles. Toutefois, lorsque la 2B fonction cardiaque est mesurée in vitro grâce à la préparation de Langendorff, la force développée en réponse à un stimulus adrénergique (isoprotérénol) est également significativement réduite chez les souris 5-HT R-ko femelles. Une légère 2B diminution du flux coronaire est également observée chez ces mêmes souris 5-HT R-ko femelles, sans changement détectable de la tension artérielle de base ni 2B du rythme cardiaque. Ces observations suggèrent que la redistribution du flux vasculaire systémique compense (au moins partiellement) la moindre contractilité cardiaque [31]. Les caractéristiques morphologiques, fonctionnelles et moléculaires du phénotype cardiaque des souris 5-HT R-ko présentent des similitudes avec 2B celles des cardiomyopathies dilatées humaines. Une question est donc de savoir si au moins une forme de cardiomyopathie familiale humaine est associée au locus du gène 5-HT R. Chez l’homme, ce locus a été localisé sur le chromosome 2 en 2B 2q36.3-37.1 [44] alors qu’un locus associé à la cardiomyopathie dilatée humaine de
type 1G a été localisé en 2q31-37 [45]. D’éventuels polymorphismes fonctionnels du gène 5-HT R doivent également être recherchés.

2B REMERCIEMENTS

L’auteur tient à remercier tout particulièrement L. Maroteaux (IGBMC, Illkirch) et O.

Kellermann (Institut Pasteur, Paris puis CNRS, Villejuif) et leurs équipes sans qui l’histoire du récepteur 5-HT , qui dure depuis 10 ans, ne serait pas.

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DISCUSSION

M. Pierre GODEAU

La surexpression du récepteur 5-HT que vous avez mise en évidence chez l’animal et chez 2B 5 patients est-elle répartie différemment en Europe et notamment en France par rapport aux États-Unis ? Expliquerait-elle le fait que l’HTAP a été observée essentiellement en Europe avec les anorexigènes alors que les Américains ont surtout présenté des valvulopathies ?

L’association de diverses médications (dextrofenfluramine, phentermine et inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine), fréquente aux États-Unis, entraîne-t-elle une potentialisation des risques ?

Les 5 patients rapportés sont tous français caucasiens. Bien qu’il n’y ait pas d’étude détaillée publiée concernant les relations entre telle(s) ou telle(s) molécule(s) et HTAP versus valvulopathie, force est de constater que les associations médicamenteuses débouchent le plus souvent sur des valvulopathies alors que la prise isolée de dexfenfluramine, de pratique plutôt européenne, est associée à la survenue d’HTAP.

M. Yves GROSGOGEAT

Pourquoi ne peut-on pas reproduire une HTAP chez l’animal, avec les lésions artériolaires spécifiques ? Existe-t-il un gène candidat dans les HTAP liées aux anorexigènes, voisin de celui décrit dans les formes familiales d’HTAP ? Les effets inhibiteurs du recaptage de la sérotonine induits par les anorexigènes sont proches de ceux produits par la fluoxétine.

Existe-t-il des cas d’HTAP secondaires à ce médicament ?

Je n’ai pas connaissance de cas d’HTAP associé à la prise de fluoxétine ou d’inhibiteurs « dits » sélectifs (leurs profils pharmacologiques détaillés relativisent la sélectivité de leur action ; ainsi la fluoxétine possède une composante noradrénergique) de la recapture de sérotonine (SSRIs). Le transport de sérotonine n’est certainement pas le seul mécanisme biologique en cause dans la survenue d’une HTAP. Le modèle animal que nous avons choisi, l’hypoxie, est celui qui se rapproche le plus de la pathologie humaine mais aucun modèle ne parvient à retrouver les lésions plexiformes auxquelles vous faites allusion. Le gène codant pour ce récepteur 5-HT ( HTR2B ), dont la localisation chromosomique 2B (2q36.2-37.1) est voisine de celle du gène des formes familiales d’HTAP, pourrait répondre à votre attente d’autant que des collègues belges auraient mis en évidence une mutation du gène HTR2B .

M. Raymond ARDAILLOU

La sérotonine intracellulaire a-t-elle des effets différents de ceux de la sérotonine extracellulaire activant le récepteur 5-HT ? Connaît-on un polymorphisme du gène du récepteur 2B 5-HT et un tel polymorphisme intervient-il dans la prévalence de l’hypertension arté- 2B rielle ?

Aucun récepteur intracellulaire de la sérotonine n’a été décrit à ce jour. Dans les neurones où les plaquettes sanguines, la sérotonine est stockée dans des granules mais elle n’a jamais été décrite comme ayant une quelconque activité à ce niveau. Dans toutes les autres cellules qui possèdent un transporteur de la sérotonine sur leur membrane plasmique, comme bon nombre de cellules endothéliales et musculaires lisses, la sérotonine qui pénètre dans la cellule est rapidement dégradée au niveau de la membrane externe des mitochondries en acide hydroxy-5-indolyl acétique (5-HIAA) sans action propre. Quelques polymorphismes du gène codant pour le récepteur 5-HT humain ont 2B été rapportés mais aucun n’a fait l’objet d’un article détaillé.

M. Claude DREUX

Que savez-vous de la nature des lésions cardiovasculaires observées dans la carcinoïdose et l’hypertension pulmonaire ? Existe-t-il des points communs ? Existe-t-il des pistes thérapeutiques ouvertes par vos travaux sur les récepteurs 5-HT dans l’hypertension pulmo- 2B naire ?

Les atteintes cardiaques observées dans quelques cas de carcinoïdose prolongée et les valvulopathies rapportées à la prise d’associations médicamenteuses comportant des anorexigènes sont extrêmement voisines, sinon identiques. Des produits tels que l’antagoniste du récepteurs 5-HT utilisé dans ce travail sont susceptibles d’être intéressants 2B pour le traitement de l’HTAP mais il faut tout de suite remarquer que cet antagoniste a été administré en continu simultanément au facteur déclenchant, ici l’hypoxie. Il faudrait savoir si de tels produits peuvent améliorer les performances des animaux une fois l’HTAP installée.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 1, 117-127, séance du 14 janvier 2003