Les séances de l’Académie*

*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Jean-Noël Fiessinger, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer, Alain Yelnik

 

Mardi 29 septembre 2026

Séance dédiée :

« Prise en charge des maladies biliaires fibro-inflammatoires : 20 ans de progrès »

Organisation : Raoul POUPON

 

Prise en charge des maladies biliaires fibro-inflammatoire : 20 ans de progrès. Introduction.

Pierre Brissot. Pr émérite d’hépatologie (troubles du métabolisme du fer, hémochromatose), Université de Rennes.

Le foie possède une vascularisation afférente par l’artère hépatique et la veine porte, une circulation efférente par les veines hépatiques vers la grande circulation et un drainage biliaire par les conduits biliaires vers l’intestin. L’unité anatomique et fonctionnelle du foie est le lobule hépatique. Le lobule hépatique, de forme hexagonale, est centré par une veine centro-lobulaire drainant le sang vers une veine hépatique. Il est bordé en périphérie par des espaces portes qui comportent trois éléments : une branche de l’artère hépatique, une branche de la veine porte et un canal biliaire interlobulaire. Les branches de l’artère hépatique et de la veine porte ont un flux sanguin centripète vers la veine centro-lobulaire traversant les hépatocytes en constituant un réseau capillaire spécialisé, les sinusoïdes hépatiques, dans lesquels se font les échanges entre le pôle vasculaire sinusoïdal des hépatocytes et le sang circulant. La bile est synthétisée par l’hépatocyte et excrétée à son pôle biliaire dans de minuscules canaux, les canalicules biliaires. Le flux biliaire est centrifuge dans le lobule hépatique , d’abord au contact des hépatocytes au niveau des canalicules biliaires, puis des cholangiocytes à partir des ductules biliaires jusqu’au canal biliaire interlobulaire de l’espace porte (puis des voies biliaires intra et extra-hépatiques de l’arbre biliaire). Les composants de la bile sont excrétés par l’hépatocyte par l’intermédiaire d’un transporteur : les sels biliaires par le BSEP, les phospholipides par le MDR3, le cholestérol par l’ABCG 5/8, la bilirubine par le MRP2. L’obstruction biliaire est responsable d’une stase biliaire dénommée cholestase qui s’exprime cliniquement par le prurit et l’ictère et biologiquement par l’élévation plasmatique des phosphatases alcalines et de la gamma GT puis de la bilirubine. Toute maladie chronique du foie quelle que soit sa cause va entrainer une fibrose évolutive puis une cirrhose avec le risque de transformation maligne : carcinome hépatocellulaire pour l’hépatocyte, cholangiocarcinome pour le cholangiocyte. La cholangite (cirrhose) biliaire primitive correspond à une atteinte des cholangiocytes du ductule biliaire et des petits canaux biliaires interlobulaires de l’espace porte, l’arbre biliaire apparaissant macroscopiquement normal. La cholangite sclérosante primitive atteint le cholangiocyte des plus gros canaux biliaires à partir de l’espace porte et en aval avec l’aspect moniliforme des voies biliaires (alternance de rétrécissements et dilatations). Le syndrome LPAC concerne l’hépatocyte du canalicule biliaire avec des anomalies de composition de la bile responsable de calculs (lithiase) à tous les niveaux de l’arbre biliaire.

 

Cholangite biliaire primitive.

Vincent Leroy. Hépatologie, INSERM U955, GHU AP-HP Henri Mondor, Créteil.

La cholangite biliaire primitive (CBP), autrefois « cirrhose »biliaire primitive » ou maladie de Hanot, est une maladie chronique cholestatique auto-immune du foie rare des petits canaux biliaires intra-hépatiques (ductules, canaux interlobulaires), aboutissant à une ductopénie, de la fibrose et à une cirrhose. La physiopathologie débute par une vulnérabilité de l’épithélium biliaire aux acides biliaires par diminution de la sécrétion des ions bicarbonates alcalinisant sa surface cellulaire (le parapluie bicarbonaté) avec sénescence et apoptose des cellules biliaires engendrant la cascade auto-immune (infiltration lymphocytaire avec granulome et fibrose) et les lésions destructrices biliaires (anticorps anti-mitochondries de type M2 du diagnostic sérologique). En France 14 000 patients ont une CBP avec une incidence de 2/100 000, surtout des femmes (75 %) entre 50 et 60 ans avec une cirrhose au diagnostic dans 13 % des cas et une mortalité deux fois supérieure aux sujets indemnes. Les facteurs péjoratifs, l’intensité et la durée de la cholestase et l’intensité de la fibrose hépatique évaluée par l’élastométrie (remplaçant la biopsie hépatique), sont associés aux complications : cirrhose, cancer hépatocellulaire, risque de transplantation. Les traitements immunosuppresseurs sont inefficaces. L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est le traitement de première intention par des mécanismes complexes : une action cholérétique sur les acides biliaires toxiques, une action cytoprotectrice par réparation du parapluie bicarbonaté, une immunomodulation et un effet anti-inflammatoire (molécules HLA classe 1) et par sa substitution aux acides biliaires hydrophobes, irritants et toxiques, l’AUDC étant hydrophile et protecteur. Plus le taux des marqueurs biologiques de la cholestase baisse sous traitement, plus le risque de complication diminue d’où la notion d’un seuil de réponse acceptable à 1 an (score de Paris 2, phosphatases alcalines (PAL) < 1,5 Normale). Si la normalisation des PAL est obtenue à 1 an, le pronostic s’améliore encore, en particulier pour des patients jeunes (< 62 ans) avec une histoire naturelle plus sévère ou porteurs de fibrose. Si les PAL restent au-dessus de ce seuil (35 % des cas), le traitement de deuxième ligne est un agoniste PPAR, stimulant la transcription de ABCB4 en cas de fonction résiduelle, sinon régulateur du métabolisme lipidique et biliaire (réduction de la sécrétion des acides biliaires, action anti-inflammatoire). Il s’agit de fibrates, α-PPAR ou pan-PPAR ; ou de nouveaux agonistes PPAR, δ-PPAR ou α/δ-PPAR. Le bézafibrate (pan-PPAR) utilisé dans le cadre de prescription compassionnelle a une efficacité sur les marqueurs biologiques de la CBP avec un bénéfice sur la survie, malgré des effets secondaires (25 %, myalgie, insuffisance rénale ou hépatique). Le traitement des symptômes (prurit, fatigue) ne doit pas être oublié.

 

 

Cholangite sclérosante primitive.

Sara Lemoinne. Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires et des hépatites auto-immunes (MIVB-H), Sorbonne Université, Hôpital Saint-Antoine, Paris.

La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie cholestatique chronique rare caractérisée par des lésions fibro-inflammatoires et sténosantes de toutes les voies biliaires exposant au risque d’angiocholite, de fibrose hépatique, de cirrhose et de cholangiocarcinome. Sa prévalence est de 1/10 000, touchant les hommes à un âge médian de 40 ans (sex-ratio 2/1). Elle est fréquemment associée à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin qui majore le risque de cancer colorectal de la CSP. Les facteurs de prédisposition sont génétiques (variants du systèmes HLA), environnementaux (microbiote), immunitaires (phénotype pro-inflammatoire du cholangiocyte recrutant des cellules inflammatoires avec apparition d’une fibrose péri-canalaire concentrique dite en « bulbe d’oignon » et de sténoses). Devant une cholestase chronique parfois dans un contexte de fatigue intense, prurit, douleurs de l’hypochondre droit, ictère fluctuant, le diagnostic repose sur la cholangio-IRM 3D (bili-IRM) ayant supplanté l’invasive cholangio-pancréatographie endoscopique rétrograde (CPRE). Interprétée par un radiologue expert, elle montre les sténoses étagées associées à des dilatations des voies biliaires. Elle devient quantitative avec une valeur pronostique par analyse du calibre des voies biliaires, du pourcentage sténoses/dilatations et du volume total de l’arbre biliaire. Les causes secondaires de cholangite sclérosante doivent être exclues (lithiase biliaire intra-hépatique, cholangite ischémique, infectieuse, médicamenteuse ou immunomédiée comme à IgG4…). Une biopsie hépatique est réservée aux CSP des petits canaux aux sténoses non visibles à la cholangio-IRM et au syndrome de chevauchement avec une hépatite auto-immune. L’évaluation du pronostic se fait surtout sur le taux des marqueurs de cholestase (phosphatase alcaline, bilirubine) et la quantification de la fibrose hépatique par élastométrie impulsionnelle (FibroscanÒ). Le traitement repose sur l’acide ursodésoxycholique, le traitement endoscopique des sténoses biliaires par CPRE ou cholangioscopie (qui permet des biopsies) et la transplantation hépatique (cirrhose décompensée, angiocholites à répétitions, ictère persistant). Les avancées thérapeutiques restent limitées malgré une meilleure compréhension des altérations de la barrière intestinale et de la modification du microbiote intestinal ou dysbiose (translocation de produits bactériens vers le sang portal entrainant ou aggravant l’inflammation hépatique). Plusieurs thérapeutiques prometteuses anti-cholestatiques, anti-fibrosantes, modifiant le profil des acides biliaires ou modulant le microbiote intestinal (transplantation de microbiote fécale de sujets sains) sont en cours d’évaluation par le réseau de soins MIVB-H des maladies rares.

 

 

Le syndrome LPAC, vingt-cinq ans après sa description : de l’anomalie du gène MDR3/ABCB4 aux perspectives thérapeutiques ciblées.

Olivier Rosmorduc. Centre hépato-Biliaire, INSERM UMR1193, Hôpital Paul Brousse, AP-HP, Villejuif ; Université Paris-Saclay et Sorbonne-Université.

Décrit en 2001 sous le nom de LPAC (lithiase biliaire à faible niveau de phospholipides), ce syndrome se caractérise par une lithiase biliaire chez la femme jeune (77%) et mince (surpoids < 30%) symptomatique avant 40 ans et récidivant après cholécystectomie, la présence dans les voies biliaires intrahépatiques de matériel hyperéchogène en queue de comète avec un cône d’ombre, l’apparition/aggravation des symptômes au décours d’une grossesse, une cholestase chronique modérée et l’efficacité de l’acide ursodésoxycholique. L’âge moyen aux premiers symptômes est de 27 ans mais de 36 ans au diagnostic expliquant les nombreuses chirurgies devant les complications biliaires. LPAC est présent dans 1% des admissions pour douleur biliaires (25 % si < 40 ans). La bili-IRM révèle dans 49 % des cas des lésions : une macro-lithiase intra-hépatique, des dilatations biliaires intra-hépatiques sacciformes avec ou sans calcul, une complication biliaire (abcès ou sténose). L’évolution à 5 ans sous acide ursodésoxycholique est une stabilité (1/2), une amélioration (1/4) ou une aggravation (1/4) avec un risque de cholangiocarcinome en cas de macro-lithiase et de cholangiopathie chronique avec sepsis itératifs. L’histologie montre les cristaux canaliculaires, une prolifération ductulaire, une inflammation mononuclée sans hépatite d’interface et peu de fibrose. L’existence classique d’un déficit en phospholipides avec élévation du rapport cholestérol/phospholipides dans la bile explique la nucléation de cristaux de cholestérol, l’obstruction et l’infection bactérienne. D’origine génétique, LPAC est lié aux anomalies du transporteur transmembranaire hépatocytaire des phospholipides (protéine MDR3), dans 45 % par mutation de son gène ABCB4 en 7q21 (faux-sens > non-sens), dans 65 % par réarrangements génomiques des exons et introns ou par la présence de variation du promoteur. D’autres gènes de transport peuvent être impliqués (ABCB11 pour les sels biliaires, ABCG5/G8 pour le cholestérol). La mutation en ABCB4 s’inscrit dans une relation génotype–phénotype selon le degré d’activité résiduelle du transporteur : élevée dans le LPAC, la cholestase intrahépatique gravidique, la cholestase induite par les œstroprogestatifs ; intermédiaire dans le LPAC associé à une fibrose ou une cirrhose biliaire, rarement à un cholangiocarcinome ; effondrée, aboutissant à une transplantation hépatique, dans les PFIC3 (cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3 de l’enfant). Les études actuelles recherchent soit des correcteurs pharmacologiques aux anomalies du repliement et du trafic intracellulaire des variants génétiques d’ABCB4, soit une restauration de la fonction d’ABCB4 par thérapie génique (ARNm).