Conférence invitée

Répondre aux multiples défis posés par les troubles du neuro- développement : le choix d’une politique interministérielle ambitieuse par Claire COMPAGNON (Déléguée Interministérielle Autisme et troubles du neuro développement)

 

 

Séance dédiée : « L’immunothérapie dans le mélanome cutané, 10 ans après ! »

Organisation : Brigitte DRÉNO

 

 

Introduction par Brigitte DRÉNO

 

Communications

 

Mélanome métastatique, immunothérapies et survie à long terme : où en sommes-nous ? par Caroline ROBERT (Institut Gustave Roussy, Cancer Campus Grand Paris)

Depuis une douzaine d’années, le pronostic du mélanome métastatique a radicalement changé avec l’avènement des immunothérapies par blocage des points de contrôle immunitaire et des thérapies ciblées, ces dernières uniquement pour les mélanomes porteurs d’une mutation de BRAF. La survie médiane globale des patients est passée de moins d’un an à plus de cinq ans avec les immunothérapies, et nous pouvons pour certains patients parler de guérison. Cette révolution thérapeutique a nécessité une modification des critères d’évaluation des cancers car les cinétiques et les profils de réponses étaient modifiés. Le spectre des toxicités est aussi tout à fait différent de e celui des traitements classiques du cancer avec des effets secondaires immuno-médiés parfois sévères. Aujourd’hui, il persiste de nombreuses inconnues concernant les mécanismes de résistance primaires ou secondaires, l’existence de marqueurs prédictifs de réponse ou de toxicité. Pour lutter contre les résistances thérapeutiques, de nouvelles immunothérapies sont en développement, parfois combinées avec les inhibiteurs des points de contrôle. L’objectif, pour les prochaines années, est de pouvoir traiter efficacement plus de patients, de les traiter plus tôt dans le cours de leur maladie en proposant ces traitements en contexte adjuvant, voire néoadjuvant mais en optimisant le rapport entre leur efficacité anti-tumorale et leur toxicité potentielle. Au total, depuis maintenant plus de 12 ans, les progrès dans la prise en charge du mélanome continuent de montrer la voie pour le développement de l’immunothérapie en cancérologie.

 

Traitements adjuvants et néoadjuvants dans le mélanome. Vers une fin programmée du rôle central de la chirurgie au profit des traitements médicaux ? par Jean-Jacques GROB (Service de Dermatologie et Cancérologie Cutanée, Hôpital de la Timone. Aix-Marseille Université) (en visioconférence)

La part prise par des traitements médicaux et notamment de l’immunothérapie dans le traitement du mélanome a considérablement augmenté, même si la moitié des mélanomes ne répondent toujours pas aux traitements actuellement disponibles. La chirurgie de curage est encore le pivot du traitement des métastases ganglionnaires, mais les nouveaux traitements médicaux, c’est-à-dire les inhibiteurs de points de contrôle immunologique et les combinaisons d’inhibiteurs BRAF et MEK ont été utilisés avec succès en adjuvant et néoadjuvant à la chirurgie. Les résultats récents suggèrent qu’il est possible que nous soyons dans un changement complet de paradigme. Le traitement médical deviendrait le pivot de la prise en charge des métastases ganglionnaires opérables, tandis que la chirurgie ne serait plus obligatoire et d’une certaine façon simplement adjuvante au traitement médical.

 

Biomarqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie dans les mélanomes par Eric TARTOUR (Université Paris Cité, INSERM U970, PARCC, Paris. Département d’Immunologie, APHP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris)

Il existe un besoin médical d’identifier des biomarqueurs chez des patients atteints de mélanomes et traités par immunothérapie car i) différentes options d’immunothérapie (monothérapie, bithérapie…) pourraient être sélectionnées pour une même ligne de traitement ii) on ne sait quels patients bénéficieraient de l’immunothérapie et quand arrêter le traitement ou proposer un traitement adjuvant. L’amplification d’une réponse lymphocytaire T, voire B, préexistante contre la cellule tumorale semble constituer un prérequis à l’efficacité des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICI), en particulier ceux bloquant l’axe PD-1/PD-L1. Différents biomarqueurs liés à cette réponse de l’hôte ont été identifiés (infiltration par différentes sous populations de lymphocytes T-CD8, charge mutationnelle et néoépitopes, signature IFNg, expression de PD-L1 et notamment son interaction avec PD-1, présence de structures lymphoïdes tertiaires). Néanmoins, des limites dans l’utilisation de ces biomarqueurs ont été rapportées, telles la présence d’une hétérogénéité tumorale et la difficulté de distinguer un biomarqueur lié au pronostic et à la gravité de la maladie indépendamment du traitement. Ces considérations ont motivé le développement de biomarqueurs prenant en compte cette hétérogénéité et dont les valeurs reflètent la globalité de la maladie, comme l’ADN tumoral circulant, des biomarqueurs sanguins, l’imagerie métabolique ou l’immuno-PET. Si de nombreux biomarqueurs ont été investigués dans le contexte de l’immunothérapie du mélanome, une minorité parvient à maturité. Les écueils principaux sont l’absence de validation prospective sur de larges cohortes, la reproductibilité et la faisabilité d’utilisation de ces biomarqueurs en pratique clinique courante et l’arrivée de nouveaux traitements remettant en cause leur pertinence.

UV et charge mutationnelle tumorale : un couple favorable à l’immunothérapie par Lise BOUSSEMART (Dermatologie, Hôtel-Dieu de Nantes, Université de Nantes) (en visioconférence)

Objectif : Les mélanomes cutanés sont classiquement caractérisés par une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée en raison du fort pouvoir mutationnel des rayonnements ultraviolets. Le TMB est un biomarqueur prédictif connu de réponse aux anti PD-1, mais encore difficilement accessible. L’héliodermie correspondant aux signes cutanés visibles d’exposition solaire passée, notre étude avait pour objectif d’évaluer le degré d’héliodermie péricicatricielle du mélanome comme marqueur prédictif de réponse aux anti PD-1.

Méthodes : Nous avons mené une étude rétrospective bicentrique incluant 34 patients atteints d’un mélanome de stade IV traités par immunothérapie en première ligne, dont le degré d’héliodermie a été évalué par diverses échelles cliniques. Les critères de jugement étaient la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).

Résultats : La SSP était significativement plus élevée en cas d’héliodermie sévère avec l’échelle descriptive et l’échelle photo-analogique (HR=0,32, p<10^-3, et HR=0,41, p<10^-3, respectivement). De même, la SG était plus élevée lorsque l’héliodermie était sévère. Le TRO à trois mois était meilleur en cas d’héliodermie marquée vs héliodermie faible, à la fois avec les échelles descriptive et photo-analogique (77 % contre 24 % et 61 % contre 25 % respectivement).

Conclusion : Notre étude suggère que l’héliodermie péritumorale peut être utilisée comme marqueur clinique prédictif de réponse aux anti PD-1, des niveaux plus élevés étant associés à un meilleur taux de réponse et à une survie sans progression allongée. Cette information facilement accessible est cruciale pour bien choisir le traitement systémique de première intention.

 

Conclusion par Martine BAGOT