Les séances de l’Académie*
*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Jean-Noël Fiessinger, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer, Alain Yelnik
Mardi 28 avril 2026
Séance dédiée : « Carence et surcharge en fer :
Nouvelles voies thérapeutiques en onco-hématologie »
Organisation : Pierre BRISSOT et Mariane de MONTALEMBERT
Actualités sur la carence en fer chez l’enfant
Frédéric GOTTRAND (CHU Lille)
A l’échelle mondiale, la carence en fer est le déficit nutritionnel le plus répandue et constitue un problème de santé publique tout particulièrement dans les pays en développement. Ainsi, cette carence touche un enfant sur 5 en période préscolaire ainsi que les femmes en âge de procréer et est responsable d’une anémie chez plus de 1,9 milliard de personnes.
La carence martiale précoce est associée à un risque accru de certaines altérations du neurodéveloppement, en particulier les troubles du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité ou entrant dans le spectre de l’autisme. Les mécanismes en cause font état du rôle du fer dans la synthèse des neurotransmetteurs (dopamine et sérotonine) ainsi que dans la production d’ATP et de la myélinisation, particulièrement dans les phases précoces du développement du cerveau.
Le traitement substitutif per os ou par voie veineuse permet de corriger rapidement l’anémie mais également l’attention, la concentration et la mémoire. En revanche, dans la population générale, la supplémentation systématique en fer n’améliore pas le neurodéveloppement.
Les moyens de prévention doivent se fonder sur plusieurs stratégies en fonction de la situation des personnes et des pays.
En prévention primaire, la carence martiale de la mère conditionne les réserves du nouveau-né et une carence en fer maternelle est un facteur de retard intra-utérin. L’amélioration de l’alimentation de la future maman, le clampage tardif du cordon, l’allaitement maternel et la diversification alimentaire sont les moyens pour pallier la carence martiale des enfants.
En prévention secondaire, les recommandations portent sur le dépistage de la carence martiale et de l’anémie dans les groupes à risque puisque contrairement aux Etats-Unis, un dépistage systématique de la carence en fer chez le nourrisson n’est pas recommandé en Europe.
Malheureusement, en dépit de la diminution de la prévalence de la carence en fer, les objectifs de réduction de 50% des cas d’anémie n’ont pas été obtenus.
C’est pour cette raison que les recherches doivent notamment porter sur l’optimisation des doses et des formulations du fer, sur le rôle des combinaisons des micronutriments ainsi que sur l’évaluation d’interventions non nutritionnelles telles que le clampage tardif du cordon, le contrôle des infections ainsi que la prise en charge des ménorragies et des hémorragies du post-partum.
Le Récepteur à la transferrine comme cible thérapeutique dans les leucémies
Olivier HERMINE (Hôpital Necker APHP)
Le métabolisme du fer est étroitement couplé à la prolifération cellulaire, en particulier dans les cellules à renouvellement rapide telles que les précurseurs hématopoïétiques et les cellules tumorales.
Le récepteur de la transferrine 1 (TfR1/CD71) est une glycoprotéine transmembranaire homodimérique. TfR1/CD71 est le principal récepteur d’endocytose de la transferrine qui transporte le fer et est fortement surexprimé dans de nombreuses tumeurs solides et hémopathies malignes comme les leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes ainsi que les lymphomes agressifs.
Le ciblage de TfR1/CD71 par des anticorps peut agir en induisant une carence martiale fonctionnelle des cellules qui possèdent le plus de récepteurs, un arrêt du cycle cellulaire et la mort programmée de la cellule.
Les études portant sur l’anticorps monoclonal murin A24 ont montré que cet anticorps neutralisant du TfR1 humain, pouvait bloquer l’import de fer, inhiber la prolifération et induire l’apoptose de lymphocytes T tumoraux. Cet anticorps est également actif sur les cellules du lymphome du manteau et in vitro A24 inhibe la prolifération des lymphocytes T activés.
Plus récemment, INA03, un anticorps‑médicament cytotoxique conjugué anti‑CD71 dérivé d’A24, a montré une activité préclinique très intéressante dans les leucémies aiguës, avec un profil de sécurité acceptable. Ainsi, sur des échantillons de patients atteints de leucémies aiguës myéloïdes, INA03 induit une mort cellulaire ce qui valide son activité sur les blastes leucémiques humains ex vivo.
Chez la souris nude athymique, INA03 diminue fortement la croissance tumorale de xénogreffes sous-cutanées et prolonge la survie lorsqu’il est administré en schémas répétés.
Les premiers résultats de l’essai de phase I d’INA03 chez des patients atteints de leucémies aiguës en rechute ou réfractaires suggèrent un profil de tolérance acceptable avec des réponses complètes observées chez certains patients. L’absence de toxicité dose‑limitante dans les cohortes initiales et une pharmacocinétique compatible avec des administrations répétées justifient la poursuite des études sur l’escalade des doses et sur l’élaboration de nouveaux schémas thérapeutiques.
La standardisation de la mesure de CD71 pourrait permettre d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d’INA03, en particulier dans les leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes à haut niveau d’expression.
Fer, inflammation et modulation des cancers par les petites molécules
Raphael RODRIGUEZ (Institut Curie)
L’adaptation cellulaire ou plasticité cellulaire est la capacité des cellules à adopter de nouvelles propriétés et de changer d’identité indépendamment des altérations génétiques, rendant ce processus rapide et parfois réversible.
Elle s’observe dans le développement (différenciation des cellules embryonnaires), l’immunité innée (macrophages exposés à des pathogènes comme SARS-CoV-2) et le cancer. Ainsi, les tumeurs solides comportent des cellules prolifératives sensibles aux traitements et des cellules moins prolifératives plus invasives, métastatiques et résistantes aux traitements standards antiprolifératifs.
L’acquisition de ces nouvelles identités cellulaires se caractérise notamment par la surexpression de la glycoprotéine membranaire CD44 qui est le récepteur principal de l’acide hyaluronique et est impliquée dans le développement, l’immunité et le cancer en permettant l’internalisation de fer au cours des phases de transition cellulaires. La reprogrammation épigénomique par le fer nucléaire déclenche l’adoption de l’état métastatique et explique la transition fonctionnelle et la résistance à la thérapeutique.
Les chimiothérapies ciblant les microtubules réduisent la taille de la tumeur primaire mais l’enrichissent en cellules non-prolifératives agressives, favorisant la dissémination et la récidive.
Ainsi, pour traiter les cancers métastatiques et réfractaires aux traitement standards, une stratégie innovante consisterait à bloquer la capacité d’adaptation des cellules cancéreuses en utilisant des chélateurs de fer ou de cuivre. Une autre stratégie viserait à induire la mort des cellules cancéreuses résiduelles par ferroptose, une mort cellulaire programmée dépendante du fer, et provoquée par la peroxydation lipidique.
Un prototype de médicament a été baptisé « fentomycine » en mémoire du chimiste britannique Henry Fenton qui à la fin du 19ième siècle a mis en évidence la réaction du fer avec le peroxyde d’hydrogène. Cette molécule entraîne une peroxydation lipidique, transforme des membranes lipidiques en structures plus hydrophiles et induit la mort cellulaire par ferroptose sélectivement dans les populations métastatiques (CD44+) réfractaires aux traitements standards.
Des données précliniques sur des cellules primaires de cancer du pancréas, des organoïdes, des tissus métastatiques hépatiques, des lignées de cancer du sein triple négatif et un modèle murin immunocompétent montrent une efficacité supérieure ou synergique avec des traitements standards avec une tolérance favorable.
Des molécules dérivées, 50 fois plus puissantes, orales (biodisponibilité 40%) et demi-vie de 10 h, sont envisagées pour des études de phase 1 après finalisation de la production.
Surcharge en fer chez les patients polytransfusés : facteurs constitutifs, conséquences, prévention et traitement
Mariane de MONTALEMBERT (Membre correspondant de l’ANM)
De façon physiologique, 2 mg de fer sont absorbés chaque jour par voie intestinale et 20 à 25 mg sont libérés par les globules rouges sénescents phagocytés par les macrophages du foie et de la rate. Le fer intracellulaire peut être exporté (en particulier à partir des entérocytes et des macrophages) sous forme de Fe2+ par une protéine transmembranaire, la ferroportine, dont le fonctionnement est bloqué par l’hepcidine qui régule le métabolisme du fer au niveau de l’absorption intestinale et de son stockage hépatique. Le fer sous forme Fe3+ est transporté dans le sang par la transferrine qui se fixe à la surface des cellules sur son récepteur. Le fer peut ensuite être stocké dans la ferritine et de larges agrégats de ferritine sont susceptibles de précipiter sous forme d’hémosidérine qui est la forme de fer repérée par l’IRM. Chez l’homme, il n’existe aucune possibilité naturelle d’augmenter l’excrétion du fer en cas de surcharge.
Les formes majeures des anémies hémolytiques de nature génétique comme la thalassémie et la drépanocytose nécessitent pour certains patients des transfusions régulières de concentrés érythrocytaires qui fournissent pour chacune 250 mg de fer.
Au cours de la thalassémie majeure qui touche environ 1000 personnes en France, la surcharge en fer est liée, en plus des transfusions, à la synthèse de l’érythroferrone par les progéniteurs des érythrocytes qui diminue la production d’hepcidine aboutissant à une augmentation de l’absorption du fer.
La surcharge en fer induit de graves complications au cours de la thalassémie avec un retentissement sur le pronostic vital du fait de l’atteinte cardiaque mais avec également des conséquences hépatiques et endocriniennes.
Au cours de la drépanocytose, la surcharge en fer est habituellement moins grave en raison de l’efficacité plus importante de l’érythropoïèse.
Le dépistage de la surcharge en fer repose le plus simplement sur le dosage de la ferritine sérique mais son taux est majoré dans les états inflammatoires de façon indépendante du niveau des réserves en fer. Des valeurs supérieures à 1000 ng/ml chez les patients atteints d’hémoglobinopathies indiquent qu’il est nécessaire de débuter un traitement par chélation du fer. En définitive, l’IRM hépatique qui a remplacé la biopsie hépatique, constitue la référence pour quantifier la surcharge en fer.
Le traitement de la surcharge en fer repose sur l’utilisation de chélateurs du fer. La déféroxamine est administrable par voie sous-cutanée ou intraveineuse tandis que la défériprone et le déférasirox sont disponibles par voie orale.
Enfin, un traitement curatif des hémoglobinopathies est évidement l’objectif idéal. A côté de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques et de la thérapie génique, de nouvelles molécules sont apparues. Parmi celles-ci, le médicament qui présente le plus de recul dans la thalassémie est le luspatercept, une protéine de fusion qui favorise la maturation érythrocytaire.
