Séance dédiée :
« Avancées récentes dans la prise en charge
des hémopathies malignes »
Organisateur : Norbert-Claude GORIN
Résumés des séances de l’Académie*
* Par Catherine Barthélémy, Pierre Brissot, Martin Danis, Vincent Delmas, Francis Michot
Développements thérapeutiques en hématologie au XXIe siècle par Norbert-Claude GORIN (Département d’hématologie et thérapie cellulaire, European Society for Blood and marrow Transplantation, Hôpital Saint-Antoine, Université Paris Sorbonne)
Les progrès achevés en hématologie à la fin du XXe siècle et au cours des premières années du XXIe siècle ont été considérables. Elles ont été essentiellement dues au fait que les cellules sanguines, chez les patients atteints d’hémopathies malignes, peuvent facilement être prélevées et étudiées. Des progrès méthodologiques majeurs ont été réalisés en cytogénétique avec l’utilisation de la fluorescence in situ, en immunophénotypage avec des cytomètres de flux à 8 et 10 couleurs, en biologie moléculaire avec la découverte de nombreux oncogènes et marqueurs moléculaires tumoraux par « Polymerase Chain reaction » ( PCR) et plus récemment avec l’utilisation du séquençage (Next Generation Sequencing NGS). Les cellules tumorales sont aujourd’hui étudiées à l’échelle individuelle. Les patients sont surveillés en continu en fonction de la détection ou non de la maladie résiduelle (MRD) et l’objectif, qui était hier d’obtenir des remisions complètes (RC) cytologiques, est aujourd’hui remplacé par la nécessité d’obtenir des RC moléculaires sans maladie résiduelle détectable dites RC « MRD négatives ». En parallèle et en partie grâce à ces avancées technologiques, des progrès jusque-là inégalés sont survenus dans le domaine thérapeutique avec l’apparition de thérapeutiques ciblées soit agents chimiques tels les inhibiteurs de tyrosine kinase largement utilisés pour le traitement des leucémies chroniques et dans une moindre mesure leucémies aiguës myéloblastiques, soit immunothérapies (anticorps monoclonaux combinés à des toxiques antitumoraux, anticorps monoclonaux bispécifiques, CAR-T cells…) pour les leucémies aiguës lymphoblastiques, lymphomes et myélomes. Les greffes de cellules souches hématopoïétiques ont également évolué dans de larges proportions. Près de 50 000 greffes sont réalisées chaque année dans le monde (60 % autogreffes, 40 % allogreffes). Les cellules souches sont aujourd’hui en majorité (80 %) prélevées par cytaphérèses dans le sang périphérique alors que la moelle osseuse était la source privilégiée au XXe siècle. Les conditionnements prégreffe sont dans la majorité des cas des conditionnements atténués et la mortalité liée à la greffe a chuté considérablement. Surtout, il est devenu possible de trouver un donneur pour pratiquement chaque indication grâce au fichier international de donneurs volontaires non apparentés et surtout grâce à la possibilité récente (depuis 2005) de réaliser les greffes à partir de donneurs intrafamiliaux haplo-identiques. De ce fait, les greffes tendent de plus en plus à être intrafamiliales. L’avenir des greffes est en constante discussion face au développement des thérapeutiques ciblées et nul ne peut prédire avec clarté la place qu’elles auront conservé dans 5 ans.
Une révolution en thérapie cellulaire : l’allogreffe de cellules souches à partir d’un donneur haplo-identique. L’exemple des leucémies aiguës myéloblastiques par Mohamad MOHTY (Hématologie clinique et thérapie cellulaire, APHP, Hôpital Saint-Antoine, Paris)
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) est une thérapeutique curative pour de nombreuses hémopathies malignes et non malignes. L’identification d’un donneur de cellules souches compatible a toujours représenté une barrière majeure à l’accès à l’allo-CSH. L’avènement des allogreffes dites haplo-identiques représente un véritable tournant dans ce domaine dans la mesure où il ouvre des perspectives de traitement à la majorité des malades en attente d’une allo-CSH en l’absence d’un donneur HLA compatible ou non familial. Historiquement, la prophylaxie et le traitement de la réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) après allo-CSH ont été un défi majeur dans ce contexte particulier de mésappariement HLA majeur. Deux techniques principales ont été développées : la déplétion du greffon en lymphocytes T (TCD) ex vivo qui n’a pas connu beaucoup de succès du fait de la complexité de la procédure, et plus récemment l’haplo-allo-CSH dite ‘non manipulée’ grâce à l’utilisation de fortes doses de cyclophosphamide.
Ces greffes familiales haplo-identiques augmentent actuellement rapidement en nombre, du fait de l’introduction systématique du PT-CY (cyclophosphamide post-transplantation), avec des résultats encourageants dans la plupart des centres. Cela est vrai avec différentes sources de cellules souches et différents régimes de conditionnement. La question majeure est d’explorer prospectivement l’allo-HSCT haplo-identique aux autres sources de donneurs, notamment les donneurs non familiaux. Enfin, la prise en charge des complications et les traitements d’entretien en post allogreffe, permettraient à
l’évidence d’améliorer le devenir des patients et la généralisation de ce type de greffe.
Myélome multiple du sujet âgé : entre évaluation de la fragilité des patients et progrès de l’immunothérapie par Thierry FACON (Hématologie, Hôpital Claude Huriez, CHU Lille)
Le myélome multiple est principalement une hémopathie du sujet âgé, l’âge médian au diagnostic étant d’environ 70 ans, avec un tiers de patients de plus de 75 ans. Sa dimension oncogériatrique n’a été vraiment reconnue que récemment. L’évaluation de la fragilité des patients devient plus fréquente et sera particulièrement utile dans un contexte de progrès thérapeutique important et soutenu. Plusieurs scores de fragilité ont été développés qui ont combiné de différentes façons l’âge, les comorbidités, l’état général, des évaluations de qualité de vie et des paramètres biologiques, mais ces scores restent imparfaits. Les principaux médicaments du myélome sont maintenant les agents immunomodulateurs (thalidomide et ses dérivés lénalidomide et pomalidomide) et les inhibiteurs du protéasome (bortezomib, carfilzomib, ixazomib). Les anticorps monoclonaux anti-CD38 ont signé l’entrée du MM dans l’ère de l’immunothérapie, avec les deux anticorps daratumumab et isatuximab, combinés aux médicaments pré-cités. Il y a maintenant un intérêt majeur pour d’autres immunothérapies, considérant souvent de nouvelles cibles, comme les anticorps bispécifiques, créant des synapses thérapeutiques entre le CD3 des lymphocytes T et les cibles BCMA, GPRC5D ou FcRH5 exprimées par les plasmocytes tumoraux et, dans une mesure qui reste à définir, des stratégies de thérapie cellulaire innovante CART. La mise à disposition de ces nouveaux médicaments fera accomplir de nouveaux progrès thérapeutiques, la guérison de certains patients étant maintenant un objectif envisageable. La prescription optimale de ces médicaments complexes à des populations âgées et fragiles reste cependant à définir. L’accès à ces innovations thérapeutiques coûteuses reste aussi un sujet d’intérêt.
Une révolution en immunothérapie les CAR T cells et les anticorps bispécifiques : le modèle des hémopathies lymphoïdes B par Eolia Brissot (Sorbonne Université, Inserm UMR-S 938 Centre de Recherche Saint-Antoine, Service d’Hématologie clinique et thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris)
L’immunothérapie ciblée avec le développement des anticorps bispécifiques et des lymphocytes T porteurs d’un récepteur à l’antigène chimérique appelés les CAR-T cells a révolutionné la prise en charge des patients atteints d’hémopathies malignes et tout particulièrement d’hémopathies B telles que les leucémies aiguës lymphoblastique B (LAL-B) et les lymphomes B. Les cellules CAR-T cells sont des lymphocytes T conçus pour exprimer des récepteurs d’antigènes chimériques qui vont se fixer sur un antigène tumoral déterminé. Une fois injectées, les CAR-T cells vont s’activer et s’expandre pour éliminer les cellules tumorales. Dans les hémopathies B, les CAR-T cells anti-CD19 sont les plus développées. Dans la LAL-B multi-traitée de l’enfant, le tisagenlecleucel, CART-cells anti-CD19, permet d’obtenir un taux de survie sans leucémie supérieur à 50% à 1 an. Le tisagenlecleucel a son AMM chez les enfants et jeunes adultes de moins de 25 ans et est actuellement disponible en ATU chez l’adulte. Dans les lymphomes B agressifs ayant reçu au moins deux lignes de traitements, le tisagenlecleucel et l’axicabtagene ciloleucel permettent d’obtenir plus de 50% de réponse avec des survies prolongées. Les CAR-T cells ont le statut de médicaments thérapie innovante. Le blinatumomab est le chef de file des anticorps bispécifiques conçus pour interagir spécifiquement le récepteur CD3 à la surface des lymphocytes T et le récepteur CD19 exprimés à la surface des cellules tumorales B. En monothérapie, il a montré sa supériorité, en termes de rémission complète et survie globale, par rapport au traitement standard chez les patients atteints d’une LAL-B en rechute. Il est actuellement testé en première ligne et en association avec la chimiothérapie et/ou d’autres immunothérapies. Les anticorps bispécifiques les plus prometteurs dans les lymphomes B agressifs ont comme cible le CD20. Ils sont actuellement disponibles uniquement dans le cadre de protocoles. Ces deux types d’immunothérapie présentent des toxicités spécifiques tels que le syndrome de relargage cytokinique et la neurotoxicité qui nécessitent une prise en charge multidisciplinaire et coordonnée. Cette nouvelle ère thérapeutique modifie profondément le pronostic de ces pathologies et soulève les questions de leur production académique et de leur enjeu économique.
