Communication scientifique
Session of 7 mai 2002

Résultats français de l’enzymothérapie substitutive dans la maladie de Gaucher

MOTS-CLÉS : gaucher, maladie. glucosylcéramidase, usage thérapeutique.. lysosome. macrophage
Enzyme replacement therapy for Gaucher disease. The French study
KEY-WORDS : gaucher’s disease. glucosylceramidase, therapeutic use.. lysosomes. macrophages

G. Schaison, I. Caubel, N. Belmatoug, T. Billette de Villemeur, J.M. Saudubray

Résumé

La maladie de Gaucher est une affection génétique de transmission autosomique récessive liée à un déficit partiel en β glucocérébrosidase lysosomale. Le déficit enzymatique entraîne l’accumulation de glucocérébrosides dans les macrophages du foie, de la rate et de la moelle osseuse, avec apparition d’un hypersplénisme. Les patients atteints de maladie de Gaucher ont été classés en 3 types. Le type I est le plus fréquent, les troubles neurologiques sont l’apanage des types II et III. L’enzymothérapie avec une glucocérébrosidase extraite du placenta (cérédase) ou fabriquée par recombinaison génétique (cérézyme) est active dans les types I et représente le traitement de référence administré à plusieurs milliers de malades dans le monde. L’enzymothérapie permet d’éviter la transplantation médullaire et a pratiquement éliminé la nécessité de la splénectomie. Nous rapportons ici les résultats de l’étude française qui intéresse 108 patients de type I, adultes et enfants. La dose initiale est de 30 à 60 U/kg administrée tous les 15 jours. La fatigue, les manifestations viscérales ou hématologiques sont très améliorées chez les patients atteints de forme grave. Les améliorations osseuses sont beaucoup plus lentes à apparaître. Chez l’enfant, les symptômes sont d’autant plus sévères que la maladie se révèle tôt, justifiant un traitement précoce avant l’apparition de dommages irréversibles. L’enzymothérapie est inefficace dans le type II. Il est possible que les dégâts neurologiques dans le type III soient améliorés par le traitement enzymatique. La maladie de Gaucher est aussi une excellente candidate pour la génothérapie.

Summary

Gaucher disease is an inborn recessive autosomal disease due to a partial deficiency of the lysosomal enzyme β glucocerebrosidase. The deficient activity leads to accumulation of the lipid glucocerebroside in the liver, the spleen and bone marrow with concomitant anemia and thrombocytopenia. Patients with Gaucher disease have been classified in three types : type I is the more common, neurological manifestations occur in types II and III. Enzyme replacement therapy (ERT) with modified placental human glucocerebrosidase (ceredase) or recombinant glucocerebrosidase (cerezyme) is effective in most type I Gaucher disease and has become the current standard care administered to thousand of patients worldwide. ERT has obviated the need for bone marrow transplantation and virtually eliminated the need for splenectomy. We report here the French study including adults and children. ERT of 30 to 60 U/K every two weeks as starting dose was administrated to 108 patients with severe type I Gaucher disease. ERT fully reverse many of the manifestations of the disease. ERT regimen alleviated fatigue, and hematological and visceral signs and symptoms in nearly all severely-ill patients. Skeletal responses to treatment develop much more slowly than hematological or visceral responses. Studies in pediatrics show that the disease is more severe in children. These children should be treated early in the course of their disease to avoid irreparable damage. Hematological manifestation in type II cannot be reversed with enzyme replacement. In type III treatment can rarely reverse neurological deficit. Gaucher disease is also an excellent candidate for gene therapy.

INTRODUCTION

En 1882, un étudiant en médecine, Philippe-Charles-Ernest Gaucher décrivit, dans sa thèse, l’observation d’une femme de 32 ans présentant une très grosse rate, qu’il pensait être un épithélioma primitif de la rate.

En 1934, le chimiste français E. Aghion précise la composition du lipide accumulé :

le glucocérébroside (glucosyl céramide). Le glucocérébroside s’accumule dans de nombreux organes, et la surcharge est responsable des manifestations qui prédominent au niveau du foie, de la rate, de la moelle osseuse et de l’os. Le glucosyl céramide est un lipide complexe, constituant important de la membrane du globule rouge et des leucocytes. Les nombreuses perturbations biologiques sont la conséquence de l’infiltration viscérale, de l’atteinte du macrophage, de l’atteinte lysosomale, de la synthèse et de la libération locorégionale ou générale de cytokines.

En 1965, R. Brady et coll. montrèrent que la surcharge est liée à un défaut catabolique, par déficit en β glucosidase acide intralysosomale. Cette glucocérébrosidase permet le catabolisme du glucosyl céramide en céramide et sucre. L’action nécessite la présence d’une protéine activatrice, la saposine C. La maladie de Gaucher est un modèle d’affection liée à une anomalie d’un seul gène et représente la plus fréquente des maladies de surcharge.

Le gène de la glucocérébrosidase humaine a été localisé sur le chromosome 1 au locus q21 ; il a été cloné en 1985 [22]. Il est constitué de 11 exons. Plus de 150 mutations distinctes du gène ont été identifiées, mais un petit nombre seulement survient avec une fréquence notable [18]. Le type de la mutation permet, dans une certaine mesure, de prévoir la gravité [26]. Le diagnostic repose sur le dosage de l’activité de la glucocérébrosidase leucocytaire et renseigne dans 100 % des cas, sans faux-négatif [8]. Le diagnostic anténatal de la maladie est possible dans les cellules amniocytaires, mais la détection des hétérozygotes est impossible.

Un traitement de remplacement a été institué en 1991 avec une glucocérébrosidase, d’abord extraite du placenta puis synthétisée par la technique de l’ADN recombinant. Ainsi, une centaine d’années après la description de la maladie, une fois connu le déficit enzymatique et le clonage du gène, un traitement de remplacement a pu être proposé aux malades.

La maladie se rencontre dans toutes les populations, mais prédomine dans certaines ethnies. La prévalence est estimée à 1/100 000 naissances par an et 1/850 dans la population juive. Le nombre de patients, en France, est d’environ 400. La maladie a été classifiée en 3 types en fonction de la présence et de la sévérité des signes neurologiques [3] :

• Le type I, forme non neuropathique (dite forme adulte) est la présentation la plus fréquente (99 % des cas), et son évolution est chronique. Les troubles apparaissent dans l’enfance ou l’adolescence. L’association d’une hépatosplénomégalie, d’une thrombopénie et de manifestations osseuses, fait évoquer le diagnostic. L’atteinte osseuse est une complication majeure présente dans 75 % des cas. C’est la forme qui prédomine chez les juifs ashkénazes. La mutation N 370 S correspond au type I et cette mutation exclut les formes neurologiques. Les corrélations génotype/ phénotype sont imparfaites. L’expression phénotypique est variable allant de la forme du nourrisson déjà affecté à un adulte asymptomatique. La mutation N 370 S est retrouvée dans 72 % des cas survenant chez les juifs et dans 43 % des cas des non juifs.

• Le type II est la forme la plus sévère et la plus rare. Elle survient dans les premiers mois de vie et évolue vers une régression psychomotrice sévère, aboutissant à un état grabataire et décès avant l’âge de 2 ans. La mutation L 444 P est retrouvée dans 50 % des cas.

• Le type III débute comme une maladie viscérale et se complique de troubles neurologiques secondaires, aboutissant au décès entre 20 et 40 ans. Cette forme se rencontre, plus particulièrement, dans la population du nord de la Suède ou Norrbottnie, et correspond à la mutation homozygote L 444 P [3-16].

LE TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

Il comporte des transfusions en cas d’anémie profonde. La prise en charge de la douleur, conséquence des lésions osseuses, nécessite bien souvent une immobilisa-
tion et le recours aux antalgiques de niveau I et II, voire de niveau III en cas de douleurs rebelles.

La splénectomie était, autrefois, effectuée en cas d’hypersplénisme important, de syndrome hémorragique ou lorsque la rate, très volumineuse, était à l’origine de troubles de compression. La splénectomie était souvent suivie d’une majoration du volume hépatique, ou d’une aggravation des lésions osseuses. La splénectomie est actuellement réservée aux échecs du traitement spécifique ou aux situations d’urgence [2].

LES TRAITEMENTS PAR MODULATION DU MÉTABOLISME DU GLUCOSYL CÉRAMIDE 1. L’enzymothérapie est la supplémentation des macrophages avec la glucocérébrosidase ; elle sera développée plus loin.

2. La greffe de moelle avec un donneur HLA identique a fourni des résultats encourageants, mais est grevée d’une notable morbidité et mortalité liée à la transplantation. Elle n’est plus réservée qu’à certaines formes neurologiques. La greffe a un effet favorable chez les patients norrbottniens [15, 20].

3. L’inhibition de la synthèse du glucosyl céramide est possible en diminuant l’activité de la glucosyl céramide synthétase qui intervient dans la première étape de la glycosylation du céramide sur la voie de la synthèse des glycosphingolipides.

Elle pourrait permettre une diminution de la surcharge. L’étude préliminaire avec OGT 918 (Miglustat-Vevesca) chez 28 patients ayant une maladie de Gaucher de type I, a montré une réduction notable du volume du foie et de la rate, mais de nombreux effets secondaires, dont une neuropathie périphérique et une diarrhée sévère qui nécessitent l’arrêt du traitement. Au total, l’utilisation de OGT 918 apparaît inacceptable, aussi bien en monothérapie qu’en association ou en relais de l’enzymothérapie [12].

4. La thérapie génique [3, 13] consiste à introduire le gène de la glucocérébrosidase dans des cellules CD34. La transduction des cellules hématopoïétiques avec la glucocérébrosidase cDNA a été effectuée chez un nombre restreint de patients.

Les cellules transduites sont retrouvées dans le sang plus de 3 mois après la réinjection, mais la quantité de glucocérébrosidase est trop faible pour observer un effet clinique. Les perspectives d’avenir de cette méthode semblent intéressantes.

ENZYMOTHÉRAPIE [4, 5, 7, 19]

Elle a complètement modifié le traitement de la maladie de Gaucher. Les premiers essais thérapeutiques avec une glucocérébrosidase placentaire extractive ont donné des résultats inconstants, probablement en raison d’une captation importante de
l’enzyme par les hépatocytes, alors que chez les patients l’enzyme ne s’accumule pas dans ces cellules.

Il a été nécessaire d’orienter l’enzyme vers les macrophages ou le lipide s’accumule.

La modification de la partie glycosylée par un mélange de trois enzymes appelées glycosidases, s’est montrée la technique la plus efficace. L’enzyme est modifiée pour exposer des résidus mannose qui se lient au récepteur mannose présent à la surface de la membrane des macrophages [4, 17].

La première préparation utilisable a été la cérédase (alglucérase), une glucocérébrosidase extraite du placenta et qui a reçu son AMM aux Etats-Unis en 1991 et en France en 1994. L’enzyme recombinante, la cérézyme (imiglucérase) a reçu son AMM, aux Etats-Unis, dans les maladies de Gaucher en 1994 et en France en 1997.

Cependant, l’utilisation de cultures cellulaires dont la croissance nécessite des milieux d’origine biologique, tels le sérum de veau fœtal, impose une surveillance rigoureuse.

Cérédase et Cérézyme catalysent l’hydrolyse du glucocérébroside à l’intérieur des lysosomes des macrophages. Cérézyme est biochimiquement équivalent à la céré- dase, ne différant que par un seul aminoacide, une histidine, remplacée par une arginine en position 495.

L’efficacité de l’enzyme recombinante apparaît semblable à celle de l’enzyme extractive. L’origine synthétique de l’enzyme permet d’annuler le risque théorique (mais non observé à ce jour) de transmission virale qui existe avec les produits d’origine humaine. Les résultats rapportés ici sont ceux obtenus avec l’une ou l’autre de ces enzymes.

L’utilisation est encadrée par un comité national d’évaluation du traitement de la maladie de Gaucher (CETG). Les indications sont limitées aux formes sévères de la maladie de type I. Les types II ne sont pas traités en raison de l’inefficacité de l’enzymothérapie sur l’installation rapide de troubles neurologiques. Un protocole international évalue l’efficacité du traitement dans les types III [24].

Le CETG créé, en août 1992, est un comité uniquement consultatif qui a pour buts :

• de faciliter le dialogue entre médecins, patients, autorités de santé, • de déceler d’éventuels effets secondaires, • d’établir des règles de surveillance, • de regrouper les dossiers des patients, • de justifier les coûts investis auprès des organismes de tutelle.

Le CETG doit valider la demande car, si pour certains patients l’indication est claire, à l’opposé, le traitement n’est pas immédiatement justifié lorsque la maladie est peu évolutive ou non invalidante. Pour ces patients, la poursuite de la surveillance s’impose et l’indication du traitement doit être réévaluée si la maladie s’aggrave.

Le travail présenté ici est réalisé, essentiellement, à partir des dossiers du CETG ou des dossiers des services. Le diagnostic de maladie de Gaucher doit être certain et affirmé sur le dosage de l’activité β glucosidase et/ou sur la détermination du génotype.

MATÉRIELS ET MÉTHODE [23]

Trois mille douze patients ont été traités dans le monde, dont 135 en France. Le premier malade français a été inclus le 19 décembre 1991. Seuls les patients suivis, depuis au moins 1 an, seront présentés, soit 108 dossiers dont la moitié ont un recul supérieur à 4 ans. Les patients ont été traités par cérédase, puis cérézyme à partir de 1997. En France, le schéma thérapeutique est celui décrit par Brady en 1991, soit 60 U/kg tous les 15 jours, sous forme d’une perfusion lente de 2 à 3 heures [4, 5]. Le produit se présente en ampoule de 200 et maintenant 400 unités. Environ un tiers des patients français sont traités à domicile.

La dose de 60 U/kg par quinzaine peut être réduite au bout de six mois ou un an, en cas de bonne réponse à 45 puis 30, voire 15 U/kg. Le traitement doit être poursuivi indéfiniment, l’objectif étant de maintenir le patient à la dose efficace la plus réduite, permettant de contrôler les symptômes de la maladie [9]. Dans certaines formes sans atteinte viscérale majeure, le traitement peut être débuté à 30 U/kg.

À l’opposé, dans les formes très sévères ou dans les types III, la posologie peut être augmentée à 90 ou 120 U/kg, cependant il n’y a pas d’accord international sur la posologie initiale souhaitable. On s’accorde pour traiter avec des doses plus élevées, les enfants ou les malades avec atteinte osseuse sévère.

Les caractères principaux des patients de type I sont les suivants :

• l’âge moyen à la date des premiers signes cliniques est de 17 ans. L’âge moyen au diagnostic est de 20,8 ans, l’âge moyen au début du traitement est de 31 ans et la durée moyenne du traitement au dépouillement est de 3 ans. Le génotype montre la mutation N 370 S dans la majorité des cas. Dans 30 % des cas, il existe une autre atteinte dans la fratrie. Un tiers des patients avaient été splénectomisés auparavant, mais la notion de splénectomie ne semble pas intervenir sur le résultat, aussi est il actuellement déraisonnable de splénectomiser avant de débuter l’enzymothé- rapie. Les principaux signes cliniques et biologiques, au moment de l’évaluation, figurent sur le Tableau I ;

• trois patients avec un type III ont été aussi traités.

Certains ont proposé un score de gravité [25]. Ce score tient compte des critères anamnestiques, des symptômes cliniques, biologiques et radiologiques. Son utilisation sert à comparer les populations à celles d’autres études. Mais ne tenant pas compte de l’intensité des signes fonctionnels, ce score a peu d’intérêt évolutif.

Tableau I. — Principaux signes cliniques et biologiques chez 108 patients atteints de maladie de Gaucher de type I, avant le début du traitement.

Splénomégalie 100 % Hépatomégalie 63 % Asthénie 69 % Douleurs osseuses 62 % Fracture 14 % Ostéonécrose 23 % Lésions osseuses radiologiques 54 % Hémoglobine g/dl :

Í Splénectomisés 12,4 Í Non splénectomisés 11 Leucocytes/mm3 :

Í Splénectomisés 13 000 Í Non splénectomisés 3 800 Plaquettes/mm3 :

Í Splénectomisés 217 000 Í Non splénectomisés 62 000 Anomalies du bilan hépatique 40 % Phosphatases acides tartrates résistante > 3,3 N 90 % Enzyme de conversion angiotensine > 3,8 N 90 % Ferritine > 3,8 N 80 % Chitotriosidase > 800 N 100 % RÉSULTATS

L’asthénie diminue de moitié à 6 mois ; elle est notée absente chez 18 des 68 malades qui présentaient une asthénie modérée ou sévère. A 12 mois, elle n’est plus signalée que chez 20 % des patients, et notée très diminuée pour la moitié d’entre eux. Très rapidement, ces patients indiquent une sensation de « mieux être ». La rapide disparition de l’asthénie est la première amélioration ressentie par les malades. Dans l’ensemble, les patients ont repris une vie professionnelle quasi normale. Les douleurs abdominales présentes chez 39 % des patients ont disparu, chez la moitié d’entre eux, à 6 mois et à 12 mois, elles ne persistent que chez 24 % et de façon très modérée. Les douleurs osseuses à 6 mois sont diminuées ou absentes chez la moitié des patients qui en présentaient et s’atténuent encore à 12 mois. Le retentissement fonctionnel s’améliore parallèlement. La rate diminue de 44 % à 6 mois et de 51 % à
12 mois. La flèche hépatique mesurée est réduite de 10 % à 6 mois, de 12 % à 1 an.

Ces données sont confirmées en échographie. Signalons le décès d’une patiente de 15 ans qui présentait au début une atteinte hépatique sévère, avec une évolution cirrhogène et une atteinte osseuse très importante. Malgré l’amélioration des douleurs sous traitement, l’évolution cirrhogène a entraîné, 4 ans après le début, une hypertension portale compliquée de saignements qui ont conduit à réaliser une greffe hépatique [10].

Le taux d’hémoglobine augmente de 1 g à 6 mois, de 1,5 g à 12 mois, soit un gain de 24 % en moyenne par patient. Les leucocytes des patients non splénectomisés augmentent de 23 % à 6 mois, de 30 % à 1 an. Les plaquettes s’élèvent de 61 % à 6 mois, de 88 % à 12 mois. Seuls 8 patients non splénectomisés ont encore un taux inférieur à 50 000 à 12 mois. Les phosphatases alcalines tartrates résistantes, dont le taux est à 3,3 fois la normale, diminuent nettement à 6 mois et restent stables ensuite.

Le bilan des fonctions hépatiques est normalisé chez tous les patients à 1 an. Le manque de renseignement chez un nombre suffisant de malades empêche de donner des résultats statistiques valables pour le taux de chitotriosidase, d’enzyme de conversion de l’angiotensine, des immunoglobulines, de la ferritine.

L’étude radiologique de l’atteinte osseuse est difficile [14]. Aucune aggravation n’est signalée sous traitement. Pour certains malades, l’atteinte osseuse est accessible au traitement avec reconstruction osseuse après 3 ans de traitement. L’amélioration nécessite un traitement prolongé sans diminution des doses [6]. Chez l’enfant, il y a une réponse osseuse plus rapide et plus importante que chez l’adulte.

Tous ces résultats sont identiques à ceux rapportés de la littérature [1].

La maladie de Gaucher de l’enfant

Quarante-deux pour cent des patients ont moins de 15 ans au diagnostic. En fait, seuls 17 ont été inclus dans la cohorte et 8 ont moins de 12 ans. Il est clair qu’il existe une corrélation entre l’âge au diagnostic et la sévérité de la maladie. Les formes à expression pédiatrique précoce correspondent aux formes les plus sévères. Les autres sont considérées comme moins ou peu sévères, mais l’évolution naturelle des cas non traités montre une aggravation certaine. Il apparaît donc logique de débuter rapidement le traitement lorsque le diagnostic est porté avant l’âge de 5 ans, pour éviter la constitution de lésions irréversibles hépatiques ou osseuses [7]. Les formes qui ont un génotype L 444 P/L 444 P sont plus enclines à développer des troubles sévères et ceci invite, encore plus chez elles, à débuter précocement le traitement [7].

Dans l’ensemble, l’évolution sous traitement est la même que chez l’adulte, mais avec le problème d’un retard staturo-pondéral fréquent, qui peut atteindre — 2 DS.

Dans la moitié des cas il y a, à 1 an, un gain statural qui va de 0,5 à 1 DS.

Pour les formes neurologiques (type III) un protocole européen en cours préconise une posologie plus élevée, avec des améliorations possibles. Deux de nos enfants
sont stables, le troisième avec anomalies neurologiques modérées, est actuellement asymptomatique avec une scolarité normale.

Arrêts thérapeutiques et effets secondaires

Dix patients ont interrompu le traitement pour des raisons variables (grossesse, amélioration très nette avec impression de guérison). Il est souvent repris ensuite. Il est à noter que 3 patientes ont présenté une grossesse. La grossesse est actuellement une contre-indication à la poursuite du traitement, l’innocuité a été observée dans les deux cas où la grossesse était initialement méconnue. Les enfants sont tous normaux.

Les effets secondaires sont peu nombreux et sans conséquence (nausées, urticaire, œdème). Seuls 2 patients ont présenté une réaction anaphylactique sévère. Il n’y a pas de différence en terme de tolérance entre cérédase et cérézyme.

Dix à 15 % des patients développent des anticorps non neutralisants, de type Ig G, contre l’enzyme dans les deux premières années de traitement [21]. La majorité de ces anticorps disparaît après plusieurs mois, alors que le traitement est poursuivi. L’apparition d’un anticorps n’entraîne pas une baisse d’activité du traitement.

Certaines lésions sont irréversibles malgré la poursuite du traitement, c’est le cas de la fibrose hépatique, de la sclérose osseuse, d’où l’intérêt de leur traitement préventif.

La splénectomie n’a plus d’intérêt, sauf en cas d’urgence thérapeutique liée à l’intensité des manifestations hémorragiques, ou secondairement devant d’exceptionnels résultats insuffisants.

CONCLUSION

La maladie de Gaucher est une maladie rare qui appartient au groupe des maladies orphelines. Le traitement substitutif par l’enzyme recombinante a transformé la vie des patients, mais au prix d’un coût annuel exorbitant (420 000 euros) pour un sujet de 65 kg). Le coût annuel ultérieur est moins important si la posologie peut être réduite. Il existe des patients dont la maladie est stable sans handicap et qui, de ce fait, ne justifient pas un traitement contraignant. Une surveillance régulière permettra de mettre secondairement en route le traitement.

Pour tous les patients adultes, le CETG suggère de mettre en route le traitement chez le sujet atteint de maladie de Gaucher, démontrée par une étude enzymatique et présentant au moins une des manifestations cliniques invalidantes : accès de douleurs osseuses ou abdominales, manifestations osseuses, grande fatigabilité, hépatosplénomégalie majeure, retard de croissance, ecchymoses fréquentes et des perturbations marquées à la formule sanguine (anémie inférieure à 8 g/dl et thrombopénie inférieure à 50 000/mm3).

Au début, le traitement en hôpital de jour est nécessaire pour apprécier la tolérance, permettre la surveillance rapprochée, mais un des buts est le traitement bimensuel à domicile, justifié par le peu d’effets secondaires, la lourdeur de la prise en charge et par la chronicité de la maladie [25].

La maladie de Gaucher est la première des maladies orphelines pour laquelle il existe un traitement enzymatique substitutif. Son exemple permet d’envisager de traiter d’autres maladies lysosomales, pour lesquelles des traitements semblables sont en cours ou à l’étude. Cinquante-cinq patients, atteints de maladie de Fabry, sont traités depuis un an avec une galactosidase obtenue par génie génétique. Le traitement de la maladie de Hurler doit débuter en 2003, celui de la maladie de Pompe est envisagé dans des délais similaires.

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient tous les membres du Comité d’Évaluation et de Traitement de la maladie de Gaucher : N. Baumann, N. Belmatoug, T. Billette de Villemeur, C.

Broissand, C. Carbon, P. Guibaud, J.M. Guillard, R. Herbrecht, P. Kaminski, I. Maire, L. Poenaru, G. Ponsot, J.M. Saudubray, G. Schaison, M.T. Vanier, M. Vidailhet et l’association Vaincre les Maladies Lysosomales (VML).

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DISCUSSION

M. Roger NORDMANN

Pouvez-vous nous faire part des raisons pour lesquelles cette thérapie se révèle inefficace dans les types II et III. Les mécanismes en cause sont-ils différents de ceux impliqués dans
le type I ? Cette question concerne en particulier le type II, qui apparaît particulièrement sévère.

Le mécanisme des types II et III n’est pas parfaitement compris bien que le déficit en glucosyl cérébrosidase y soit certain. Dans le type II, les lésions neurologiques sont particulièrement précoces, apparaissant dans les premiers mois de la vie. Le cerveau du nourrisson est particulièrement fragile. On ne sait si la mise en route d’un traitement dès la naissance (à condition que le diagnostic ait été porté in utero ) permettrait d’éviter les dégâts neurologiques. Dans le type III, il semble que le début du traitement, dès l’apparition des signes neurologiques, puisse stopper l’aggravation. Un des trois patients avec une atteinte neurologique minime a actuellement un développement psychomoteur et une scolarité normaux. Un protocole international, auquel la France participe, s’adresse aux maladies de Gaucher avec atteinte neurologique, sans préciser s’il s’agit d’un type II et III. La dose utilisée est plus importante : 120 U/kg toutes les deux semaines.

M. Jacques-Louis BINET

Quel est le mode de transmission de la maladie de Gaucher ? Quel est l’avenir de la thérapie génique, qui n’a pas encore donné des résultats spectaculaires mais qui, seule, permettrait d’éviter les problèmes financiers posés par le traitement enzymatique ?

La maladie de Gaucher se transmet sur le mode récessif autosomique. Les deux parents sont hétérozygotes pour la tare. La thérapie génique n’a pas encore donné de résultat satisfaisant car le taux d’enzyme est insuffisant. On sait que cette thérapeutique est possible avec survie des cellules transduites. La maladie de Gaucher de type I est sûrement un excellent modèle pour ce type de thérapeutique et on peut fonder sur cette méthode de légitimes espoirs pour remplacer le traitement enzymatique intraveineux.

Cela s’avèrera sûrement réalisable avec de nouveaux vecteurs.

M. Denys PELLERIN

Je me réjouis du fait qu’il n’y a plus d’indication à la splénectomie dans la maladie de Gaucher du jeune enfant. J’en ai gardé le souvenir de l’ablation de rates énormes, dont la suppression ne suffisait pas à apporter la guérison de l’enfant et qui souvent aggravait même la situation après une brève amélioration. Le financement du traitement, si onéreux, bénéficie-t-il de la dotation spécifique aux maladies orphelines ? Compte tenu de la gravité et du coût de cette maladie le plus souvent familiale, y aurait-il place pour un diagnostic préimplantatoire ?

Vous avez parfaitement raison de souligner la gravité du geste chirurgical sur ces énormes splénomégalies et l’aggravation des lésions hépatiques et osseuses après un court répit apporté par la splénectomie. Il existe une dotation spécifique pour le financement du traitement comme cela existe pour d’autres traitements particulièrement onéreux et comme cela existera probablement pour d’autres thérapeutiques enzymatiques en cours de développement. Je ne crois pas qu’il y ait eu à ce jour un diagnostic préimplantatoire.

Le diagnostic anténatal biologique est aisément réalisable par mesure de l’activité β glucosidase, acide des villosités choriales à 10-12 semaines d’aménorrhée ou des cellules amniotiques en culture vers la 16ème semaine. Le diagnostic anténatal ne permet pas de dépister les hétérozygotes.

M. Christian NEZELOF

Sait-on si cette substitution enzymatique est efficace sur les macrophages de maladie de Gaucher « maintenus in vitro » ? Une bonne source de macrophages, révélateurs ou non d’une maladie de surcharge, est représentée par le liquide de lavage alvéolaire.

Une étude préclinique a mis en évidence une capture spécifique à haute affinité de l’iode 125 imiglucérase par des macrophages humains en culture, mais pas des cellules endothéliales en culture.


* Service de Pédiatrie à Orientation hématologique — Hôpital Saint Louis — 1, avenue Claude Vellefaux — 75475 Paris cedex 10. Tirés-à-part : Professeur Gérard Schaison, à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 20 mars 2002, accepté le 8 avril 2002.

Bull. Acad. Natle Méd., 2002, 186, no 5, 851-863, séance du 7 mai 2002