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Au nom d’un groupe de travail
Réflexions sur la recherche clinique en France et recommandations de l’Académie nationale de médecine
Daniel LOISANCE *, Bernard CHARPENTIER **
La recherche clinique a pour sujet d’étude l’homme sain ou malade, ou les éléments biologiques et anatomiques du corps humain, avec tout ce que cela implique en matière scientifique, sécuritaire et éthique. Elle recouvre ainsi tout un champ d’activités très variables : les études physiologiques chez l’homme normal, l’épidémiologie et la recherche des causes des maladies, l’étude des mécanismes intervenant dans leur émergence et leur évolution et enfin les essais cliniques et thérapeutiques permettant de préciser l’efficacité de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques.
Elle est essentiellement réalisée en milieu hospitalier, le plus souvent en milieu hospitalo-universitaire. Les Centres Hospitaliers et Universitaires n’ont-ils pas pour mission originelle le développement des activités de recherche clinique ?
Celle-ci est de la responsabilité des laboratoires universitaires aux quels s’associent en fonction des objectifs fixés de nombreux partenaires tels les organismes de la recherche institutionnelle comme l’INSERM, le CNRS, le CEA, l’Institut National du Cancer …, un grand nombre d’organisations caritatives comme la Fondation pour la Recherche Médicale, la Ligue contre le Cancer, l’Association de Recherches contre les Myopathies, et d’Académies, en particulier l’Académie nationale de médecine par les bourses et les prix qu’elle distribue.
On doit mettre à part les études épidémiologiques qui incluent l’étude de cohortes de patients suivis sur une longue durée dans des établissements publics et privés, le recueil de données à partir de bases non forcément *
Membre de l’Académie nationale de médecine **
Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine d’origine hospitalière et des enquêtes touchant tout ou partie de la population.
Même si les médecins hospitaliers y ont leur part, ces études débordent le cadre des CHU.
L’importance de la recherche clinique doit être à nouveau soulignée : elle est l’un des fondements de l’activité intellectuelle dans un service, l’une des bases de la formation des jeunes médecins, avec pour objectif de leur permettre la maîtrise de l’outil de travail, en mutation permanente. C’est à elle qu’il appartient de répondre aux grands défis des sociétés contemporaines dans le domaine de la santé, de comprendre et maîtriser de nouveaux risques sanitaires. Par ailleurs, elle doit assurer le transfert et l’évaluation des avancées de la recherche fondamentale, avancées qui permettent la mise au point de nouveaux outils diagnostiques, et de nouvelles possibilités thérapeutiques.
Enfin, les retombées industrielles de la recherche clinique peuvent être importantes et ne doivent pas être sous estimées.
L’identification de la recherche clinique est longtemps restée imprécise et, jusqu’à une époque récente, ce type de recherche a été mal financé. Depuis peu toutefois, la recherche clinique parait être entrée dans une phase nouvelle qui tend à lui rendre sa productivité et sa compétitivité au plan international.
L’analyse de l’organisation mise en place récemment
La recherche clinique est effectivement entrée dans un environnement législatif et réglementaire nouveau.
La reconnaissance des CHU en tant qu’organismes de recherche . Elle est actée par l’article 5 de la loi de programme pour la recherche du 18 avril 2006, portant création de l’article L 344-1 du Code de la Recherche : « plusieurs établissements ou organismes de recherche ou d’enseignement supérieur et de recherche, publics ou privés, y compris les centres hospitaliers universitaires …, et dont au moins un établissement public à caractère scientifique, culturel et professionnel, peuvent décider de regrouper tout ou partie de leurs activités et de leurs moyens, …, dans un pôle de recherche et d’enseignement supérieur afin de conduire ensemble des projets d’intérêt commun. Les pôles …
sont créés par convention entre les établissements et organismes fondateurs.
D’autres partenaires, en particulier des entreprises et des collectivités territoriales ou des associations, peuvent y être associés ».
Il persiste cependant un débat sur la capacité des CHU à être membres fondateurs de pôles de recherche et d’enseignement supérieur. En effet, très peu de CHU ont été approchés jusqu’à présent et la délivrance des diplômes de l’enseignement supérieur est du ressort de la seule université. La première étape passe par la volonté de rapprocher les équipes de recherche et donc d’améliorer la cohérence et l’efficience du site H et U.
Pour cela, sept actions ont été lancées :
— la création d’une fédération/pôle/département de la recherche clinique au sein de chaque CHU, permettant le regroupement des structures ainsi que la lisibilité, la cohérence et l’efficience des moyens supports dédiés à la recherche (circulaire du 26 mai 2005).
— la création de comités de la recherche biomédicale et en santé associant les Universités et leurs UFR, les EPST (Établissements Publics Scientifiques et Technologiques) et les CHU dans une volonté de pilotage stratégique coordonné (décret du 07 novembre 2006).
— la révision des conventions constitutives des CHU à caractère plus straté- gique ;
— la définition de centres thématiques de recherche et de soins (CTRS) et de réseaux thématiques de recherche et de soins (RTRS) en vue de conduire des projets d’excellence scientifique dans le domaine de la recherche biomédicale (article 5 de la loi de programme pour la recherche du 18 avril 2006 / article L 344-2 et L 344-3 du Code de la Recherche). Cinq CTRS et neuf RTRS ont été reconnus pour la période 2006-2007.
— la création de sept délégations interrégionales à la recherche (DIRRC) fédérant l’action des délégations à la recherche clinique de chaque CHU (circulaire du 26 mai 2005).
— la définition de centres de gestion des essais des produits de santé (CEGEPS) regroupés dans un centre national de gestion (CeNGEPS) (article 23 de la loi de finances rectificative du 30 décembre 2005).
— la mise en place de l’ Agence d’Évaluation de la Recherche et de l’Enseignement Supérieur (AERES).
La contractualisation est en cours de formalisation , comme en témoignent une série d’évènements de survenue récente.
— la signature de contrats de projet État-Région associant les partenaires H et U.
— l’élaboration des nouveaux contrats quadriennaux de développement des Universités (et de leurs UFR de Médecine) susceptibles de compter une annexe au volet recherche : contrat relatif aux équipes de recherche hospitalo-universitaires, formalisant le partenariat dans la gestion, l’organisation et le fonctionnement de leurs enquêtes HU de Recherche.
— l’élaboration avec les agences Régionales de l’Hospitalisation des contrats pluri-annuels d’objectifs et de moyens et de leur volet relatif à l’enseignement, la recherche et l’innovation, articulé avec le volet Recherche en Santé du contrat quadriennal de l’Université partenaire.
Le nouveau dispositif inclut les équipes labellisées et structurées, mixtes pour la plupart :
— des unités de recherche, généralement mixtes, composées d’une ou plusieurs équipes de recherche labellisées par un ou plusieurs organismes de recherche (99 % des 336 unités INSERM sont mixtes dont 94 % avec un établissement d’enseignement supérieur) ;
— des instituts fédératifs de recherche (IFR) regroupant plusieurs unités de recherche généralement sur le même site hospitalo-universitaire : 130 IFR sont labellisés dont 66 dans le domaine de la recherche biomédicale et en santé publique avec le CHU pour partenaire ;
— des sites hospitalo-universitaires comportant chacun un ou plusieurs instituts fédératifs de recherche ;
— des centres de recherche INSERM au nombre d’une vingtaine intégrant les unités de recherche INSERM.
Le financement de la recherche . Il repose sur les MERRI (Mission Enseignement, Recherche, Recours et Innovation) et doit répondre aux grands principes suivants :
— inciter au développement d’une recherche de qualité — être équitable et reposer sur l’activité et la production — favoriser la valorisation et la diffusion de l’innovation — éviter le saupoudrage — accompagner l’organisation de pôles de recherche dans les régions de façon pérenne.
Le financement actuel
Il comprend un socle fixe, calculé en pourcentage du budget MCO (Médecine, Chirurgie, Obstétrique, hors médicaments et prothèses) par catégorie d’établissements (trois catégories pour les CHU) ; une part variable, basée sur les déclarations de charges au titre des missions précisées dans l’arrêté MIGAC ;
une part non reconductible : les PHRC (Programmes hospitaliers de Recherche Clinique), les STIC (Soutien aux Thérapeutiques Innovantes et Coûteuses), les contrats d’interface.
Les missions présentes dans les MERRI sont variables • Structures de recherche : Centre d’épidémiologie clinique, Centre d’Investigation Clinique, Centre d’Innovation technologique, Centre de Ressources biologiques en vue de la conservation de tissus, tumeurs et produits humains à des fins de recherche.
• Centre de ressources et de compétences : maladies rares, mucosviscidose, SLA, mort subite du nourrisson, troubles d’apprentissage du langage, maladies professionnelles, CISIH, hémophilie, autisme, implants cochléaires.
• Télé-enseignement et télé- formation • Personnels de recherche en cancérologie • Activités réalisées à des fins d’expérimentation : actes hors nomenclature, laboratoires d’oncogénétique, de neurogénétique, de génétique moléculaire, de cytogénétique, médicaments sous ATU, organes artificiels, implants cochléaires.
Les orientations du dispositif de financement
Elles prévoient un socle de financement récurrent, reconduit de manière pluri annuelle (quatre ans), susceptible de réévaluation à échéance, augmenté d’un taux de base d’évolution, forfaitaire et incompressible. Ce socle aurait pour vocation à couvrir les charges minimales nécessaires pour assurer les missions de recherche, d’enseignement de référence et d’innovation.
Elles prévoient aussi une part modulable selon la « logique de résultats ».
Celle-ci est évaluée par la combinaison d’indicateurs simples. Les établissements seront classés en fonction de leur niveau d’activité. Les indicateurs sont spécifiques pour les missions de recherche et celles d’enseignement. Seraient ainsi pris en compte le nombre des publications sur plusieurs années (SIGAPS), le nombre d’unités de recherche sur le site ayant passé convention avec l’Université et/ou un EPST ; le nombre d’essais cliniques pour lequel l’établissement est promoteur. L’indicateur pour l’enseignement est le nombre d’étudiants hospitaliers.
Enfin, il est une part variable, sur des objectifs ciblés, suite à appel à projet ou des activités contractualisées (CIC, Centre de Référence, PHRC, STIC…) Ainsi, un certain nombre d’outils nouveaux se sont mis ou vont se mettre en place pour organiser et valoriser la recherche clinique en France. Ce dispositif normatif conforte la mission de recherche des CHU et incite au rapprochement entre équipes, tant sur chaque site que dans une même région ou dans des régions différentes.
Commentaires
Le résumé des nouvelles dispositions appelle plusieurs commentaires assortis de recommandations.
L’époque où le chef d’un service de CHU, partant d’observations cliniques, pouvait organiser au sein de son service un programme de recherche focalisé sur un problème, mettre en place les outils de la recherche et, sans délais, progresser est bien révolue. Si cette époque avait permis à certains la conduite d’une recherche productive, il faut aussi admettre que les contraintes nouvelles de la recherche (la nécessité de collaborations extérieures de plus en plus spécifiques,…) a rendu le système obsolète. L’absence d’incitation forte (par le biais du budget alloué) a également contribué à la désaffection de nombreux médecins hospitalo- universitaires pour une recherche effective.
Aujourd’hui, tout programme de recherche commence par la bonne compré- hension de l’organisation de la recherche en milieu hospitalier, ce qui compte tenu de la richesse (ou de la complexité) du système est une première difficulté, puis par la compréhension des contraintes législatives, du mécanisme du financement de la recherche, l’intégration du service dans une organisation (CIC ou autre), la rédaction souvent complexe du projet et sa soumission aux organismes compétents (DRC et Comités de Protection des Personnes). La démarche doit en outre s’intégrer dans les orientations quadriennales de l’Université. Les liens du Service ou du Pôle avec des structures de recherche labellisées prennent ainsi toute leur importance.
Puisqu’il est aujourd’hui clairement affiché que le médecin pratiquant dans une structure HU reconnaît la nécessité d’une activité personnelle de recherche clinique, la formation du médecin à la recherche , quel que soit son statut à venir, Praticien Hospitalier ou Praticien bi appartenant (CCA, PHU, MCU PH, PU PH), doit être initiée, et ce très précocement.
La formation doit être entreprise tôt et des passerelles doivent être facilitées pour qu’à tout stade de son cursus, l’étudiant puis le médecin puisse tirer profit de la recherche dans une structure institutionnelle La bonne qualité de la recherche clinique dépend en effet bien souvent de la connaissance qu’a le chercheur de la recherche fondamentale et de la recherche sur les innovations technologiques (imagerie, informatique, médicaments, organes artificiels, génie biologique, robotique, nanotechnologies ….).
Pour cette raison, la possibilité d’une immersion, sur la base du volontariat, des jeunes étudiants en médecine dans une structure de recherche labellisée devrait être encouragée et facilitée. Cette immersion pourrait être pour certains d’une durée suffisante pour permettre une formation réelle à la recherche scientifique.
Ceci faciliterait le développement de compétences multidisciplinaires associant médecine et activité de recherche de qualité. A titre d’exemple, on peut se féliciter de la création de l’Ecole de l’INSERM destinée à familiariser les étudiants en médecine dès le début de leur curriculum avec la recherche médicale.
La deuxième année de Master devrait impérativement se dérouler à temps plein, dans une structure reconnue voire labellisée, au cours de la période de l’Internat. Le thème de recherche lors de la préparation de ce Master doit être cohérent avec le type d’activité clinique à venir. Le programme de recherche lors de cette « année recherche » doit être un programme personnel, conçu avec le candidat lui même, à l’initiative et sous le contrôle des chercheurs de l’unité d’accueil française ou étrangère. Cette démarche stimule le sens critique et l’aptitude à organiser un projet de recherche. Tout devrait être fait enfin pour qu’à la suite de ce Master de recherche, une Thèse de Doctorat d’Université portant sur les sciences médicales soit conduite et ce dans un intervalle de temps défini, avant la prise de fonctions comme celles de médecin hospitalier assistant, impliquant des responsabilités cliniques directes.
L’accueil de médecins titulaires dans des structures de recherche institutionnelle ou des centres de recherche privés, où émergent les grandes innovations, devrait être encouragé et facilité. Il conviendrait dans cet objectif d’aménager les passerelles existant actuellement, de simplifier les procédures et d’assurer au candidat à ce type de mobilité l’équivalence des rémunérations, la garantie du retour dans la structure clinique d’origine.
Affirmer la nécessité pour les recrutements de Praticiens Hospitaliers en milieu hospitalo-universitaire, et à fortiori de Professeurs des Universités, d’une activité réelle de recherche.
La nécessité de prendre en compte la compétence clinique à une promotion ne doit pas exclure l’évaluation des capacités du candidat à programmer et mener à bien des travaux de recherche. Le sens critique et la curiosité intellectuelle vont en effet souvent de pair avec la compétence clinique. L’idée qu’un Praticien Hospitalier puisse être cantonné dans des activités purement cliniques, qu’il n’ait aucune responsabilité d’enseignement ou de recherche, alors qu’il évolue dans une structure HU, n’est au quotidien d’un service pas viable, et à terme délétère pour la qualité des services cliniques rendus, la qualité de l’enseignement et celle de la recherche clinique du service. Ces remarques soulignent l’importance des responsables impliqués dans le recrutement des Praticiens Hospitaliers, des Maîtres de Conférence et des Professeurs. L’Académie Nationale de Médecine a déjà formulé des recommandations à ce sujet.
Puisque toute activité de recherche doit désormais être intégrée dans les orientations quadriennales du site, il conviendrait de pouvoir associer plus étroitement l’activité de recherche biomédicale aux activités cliniques. Cette dernière devrait bénéficier du détachement de chercheurs statutaires (INSERM, CNRS), dans des structures hospitalières, sur des CDD de 3 à 5 ans, dans des thématiques bien précisées. Ceci aurait un grand impact sur la faisabilité rapide des transferts du laboratoire au domaine clinique et de la mise en œuvre des innovations. Cet accueil de chercheurs fondamentalistes dans des structures cliniques, devrait intervenir facilement, rapidement, sur des bases claires et transparentes.
Il convient de reconnaître et valoriser l’existence de nouveaux métiers dans la recherche clinique aux missions multiples : — aider le médecin investigateur à recruter les patients et réaliser la recherche (Techniciens d’Essais Cliniques, TEC) ; — assurer la saisie informatique des données (Gestionnaire de données ou data-manager) ; — contrôler la qualité et l’authenticité des données rassemblées lors des essais (Assistants de Recherche Clinique, ARC) ; — gérer les budgets des recherches cliniques dans le cadre de conventions hospitalières. Ces personnels « intermédiaires » entre les investigateurs, les promoteurs et les patients de l’essai sont aujourd’hui indispensables pour le déroulement des recherches cliniques. Ils sont recrutés par les DRC ou les DIRRC et doivent être mutualisés entre plusieurs investigateurs et plusieurs protocoles.
Dans le même ordre d’idée, il convient de recruter des biostatisticiens et des méthodologistes de la recherche clinique car aucun essai clinique ne peut être réalisé aujourd’hui sans que la méthodologie soit conforme aux standards internationaux et sans que les analyses statistiques soient prévues dès la conception du projet. Rédiger l’hypothèse de la recherche, choisir le critère principal d’évaluation, calculer le nombre de patients à inclure dans l’essai en fonction d’un ensemble de paramètres à considérer sont autant de critères de qualité d’une recherche. L’analyse des résultats de la recherche nécessite l’utilisation de tests statistiques appropriés.
Tout ceci montre que l’investigateur clinicien doit travailler très en amont du projet en collaboration avec des méthodologistes et des biostatisticiens.
Il est prématuré de porter un jugement sur l’efficacité des nouvelles procédures de financement de la recherche en milieu hospitalier. On peut toutefois imaginer que la part variable de ces financements en fonction de résultats de l’activité de recherche (niveau de publications, brevets…) conduira à de fortes disparités d’un CHU à l’autre, et que cela aura une influence sur l’avenir même de ces structures. Si ce mode de financement reconnaît formellement la spécificité du CHU, elle expose celui-ci, en cas de déficit d’activité de recherche, à un risque de correction sévère par le biais du financement. La masse critique de la structure prend donc dans l’évolution des structures une place considérable. Un point doit être salué : le financement de techniques innovantes, non encore validées, ou prises en compte dans le financement T2A, est enfin possible. Ceci devrait permettre aux CHU de combler leur retard certain sur nos voisins européens, dans de nombreux domaines.
Le financement des activités de recherche clinique par des fonds privés doit être encouragé. Des mesures incitatives (une fiscalité attrayante) devraient permettre d’accroître considérablement la part de ce financement dont le grand intérêt est la souplesse et la fluidité d’utilisation des fonds. Ces fonds sont souvent la seule possibilité offerte pour le recrutement temporaire d’un acteur important de la recherche ou l’acquisition rapide d’équipements. Le maintien de la possibilité d’une gestion par les institutions privées elles mêmes de ces fonds est à cet égard souhaitable. A cette liberté serait naturellement associé un contrôle à posteriori strict de l’utilisation de ces fonds. Il faut noter que l’Académie Nationale de Médecine utilise une partie importante de ses revenus au financement de la recherche sous la forme de prix destinés aux chercheurs et de bourses pour les étudiants de 3e cycle ou les étudiants post doctoraux.
Lorsque les bourses sont attribuées sous forme de salaires dans le cadre de contrats à durée déterminée, il serait souhaitable que l’État prenne à sa charge les cotisations patronales, d’autant plus qu’il est l’employeur de fait lorsque l’étudiant travaille dans une structure publique.
Au total, une période nouvelle s’ouvre pour la recherche clinique, avec une définition stricte, une organisation cohérente et des financements adaptés. Un suivi précis de l’évolution de la recherche clinique devrait permettre de confirmer la pertinence de ces changements, d’apporter le cas échéant des correctifs. Cette évolution devrait redonner au CHU leur véritable dimension.
Personnalités auditionnées
Le groupe de travail a procédé à l’audition des personnalités suivantes : le Professeur Hittinger, le Professeur Ménard, le professeur Zannad, le Professeur Charpentier.
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Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 4, 795-803, séance du 1er juillet 2008
