Les infections urinaires fébriles sont une des infections bactériennes invasives les plus fréquentes chez l’enfant : 7 % des filles et 2 % des garçons auront une infection urinaire fébrile avant l’âge de six ans [1]. Un reflux vésico-urétéral est généralement recherché à cette occasion et découvert chez 20 à 40 % des enfants [2]. Le reflux expose au risque de récidives de l’infection et de cicatrices rénales, source d’hypertension artérielle et d’insuffisance rénale chronique [2]. La plupart des auteurs s’accordent à proposer un traitement de ce reflux vésico-urétéral : soit une antibioprophylaxie s’il est de bas grade, soit une chirurgie correctrice s’il est de haut grade [3]. La plupart des sociétés de pédiatrie en particulier française, suisse, suédoise et américaine [4-7] ont donc recommandé la réalisation d’une cystographie après toute première infection urinaire fébrile de l’enfant.

Cependant, la cystographie est normale et donc a posteriori non contributive dans 60 à 80 % des cas. Cet examen est irradiant, particulièrement pour les gonades [8], il comporte un risque d’infection urinaire], il est douloureux et cher [9-11].

Il est donc intéressant de tenter d’identifier des prédicteurs de reflux vésico-urétéral pour éviter des cystographies normales. De tels prédicteurs doivent offrir une sensibilité élevée car ils se proposent de remplacer une stratégie ayant une sensibilité de 100 % pour le dépistage du reflux vésico-urétéral : la cystographie systématique.

Ces prédicteurs doivent aussi être spécifiques pour permettre d’éviter le plus grand nombre possible de cystographies a posteriori normales. La procalcitonine, marqueur précoce et marqueur de sévérité des infections bactériennes, était un bon candidat pour prédire le reflux : nous rapportons ici notre expérience.

PREDICTEURS PROPOSES DE REFLUX VESICO-URETERAL

Prédicteurs cliniques

Plusieurs facteurs de risque cliniques de reflux vésico-urétéral ont été identifiés dans la littérature (tableau 1). Gelfand et coll . ont montré sur une population de 919 filles américaines avec une infection urinaire fébrile que le risque de découverte d’un reflux vésico-urétéral était trois fois plus élevé chez les enfants de moins d’un an que chez les enfants plus âgés [12]. D’autres études plus anciennes et portant sur les deux sexes ont confirmé ces résultats [2]. Mais la sensibilité de l’âge comme prédicteur du reflux vésico-urétéral est faible, inférieure à 50 % dans toutes les études [2, 12]. Le sexe masculin est aussi un facteur de risque de reflux vésico-urétéral. Chand et coll .

ont montré sur une population de 15 504 enfants dans l’Ohio, que le risque de reflux vésico-urétéral était deux fois plus élevé chez les garçons que chez les filles [13]. Là encore, la sensibilité de ce prédicteur est faible, inférieure à 50 % [13]. Le caractère familial du reflux vésico-urétéral est connu depuis longtemps grâce à une cohorte prospective menée dans le Tennessee. Cette étude a retrouvé une prévalence du reflux vésico-urétéral de 34 % dans la fratrie d’enfants avec un reflux vésico-urétéral [14].

La prévalence du reflux vésico-urétéral dans la fratrie d’enfants avec un reflux vésico-urétéral varie en fait de 24 % à 51 % selon les études [15]. Sur une population de cent quarante enfants avec une infection urinaire fébrile au Pays-Bas, Oostenbrink et coll . ont retrouvé une tendance à la limite de la significativité entre le reflux vésico-urétéral et les antécédents familiaux d’uropathie [16]. Si le reflux vésicourétéral semble avoir un caractère génétique, son mode de transmission reste très discuté [15]. Actuellement, le rôle de plusieurs gènes est étudié : le gène du récepteur à l’angiotensine II [17] et le gène de développement PAX2 [18]. Quoiqu’il en soit, la sensibilité des antécédents familiaux est elle aussi inférieure à 50 % [15].

Échographie rénale

Les résultats de l’échographie rénale ont été étudiés pour la prédiction du reflux vésico-urétéral (tableau 1). Dans une étude rétrospective portant sur cent quatre vingt-treize enfants en Caroline du Nord, Muensterer et coll . ont montré que le risque de reflux vésico-urétéral était trois fois plus élevé si l’échographie rénale retrouvait une dilatation du bassinet [19]. Dans la même étude, ce risque augmentait à quatre en cas d’anomalie de la taille rénale (augmentée ou diminuée) à l’échographie. La relation entre le reflux vésico-urétéral et la dilatation pyélocalicielle a été analysée dans deux autres études. Une étude canadienne rétrospective [20], portant sur cent soixante-deux patients, retrouvait une association significative entre la dilatation pyélocalicielle ou urétérale et le reflux vésico-urétéral. Hoberman et coll .

n’ont par contre pas mis en évidence une telle association sur une cohorte prospec-

TABLEAU 1. — Relation entre le reflux vésico-urétéral (RVU) et ses prédicteurs potentiels cliniques ou échographiques RVU

Prédicteur

RVU absent

OR [IC 95%) p présent n % n %

Age [12] < 1 an 103 16 89 34 2,7 [1,9-3,8] < 0,01 ≥I 1 an 551 84 176 66 Sexe [13]

Garçon 608 16 3558 30 2,3 [2,1-2,5] < 0,01 Fille 3163 84 8175 70 Antécédents familiaux [16]

Oui 24 23 14 38 2,0 [0,8-4,8] 0,09 Non 79 77 23 62 Echographie rénale Dilatation du bassinet [19]

Oui 76 24 35 51 3,3 [1,8-5,8] < 0,01 Non 241 76 34 49 Dilatation pyélocalicielle et/ou urétérale [20]

Oui 30 24 14 40 2,2 [0,9-5,1] 0,05 Non 97 76 21 60 Dilatation pyélocalicielle et/ou urétérale [21]

Oui 18 10 12 10 1,1 [0,5-2,4] 0,9 Non 167 90 105 90 Toute anomalie à l’échographie rénale [22]

Oui 43 48 24 49 1,1 [0,5-2,2] 0,9 Non 47 52 25 51 tive de trois cent-deux enfants américains [21]. Dans cette série, 10 % des enfants sans reflux avaient des uretères ou des cavités pyéliques dilatées, et 60 % des enfants avec un reflux de haut grade avaient une échographie normale.

Une combinaison des paramètres échographiques a aussi été proposée. Muensterer et coll. ont montré que le risque de reflux vésico-urétéral de haut grade était vingt-deux fois plus élevée si l’échographie retrouvait une dilatation du bassinet ou une taille rénale anormale [19]. Cependant, sur une population de cent trente-neuf enfants dans l’état de New York, Foresman et coll . n’ont pas mis en évidence de relation entre la présence d’une anomalie à l’échographie rénale dans son ensemble et le reflux vésico-urétéral [22]. Les résultats sur l’échographie rénale sont donc contradictoires et la sensibilité des paramètres échographiques, quels qu’ils soient, est inférieure à 60 %.

Par contre, les antécédents de dilatation urétérale ou pyélique montrés par les échographies ante-natales posent un problème différent. Plus de 80 % de ces dilata

TABLEAU 2. — Sensibilités et spécificités de la règle de décision d’Oostenbrink et coll. [16] pour la prédiction du reflux vésico-urétéral.

Reflux vésico-urétéral (tout grade) Reflux vésico-urétéral (grade I 3) Score Oostenbrink et Saint-VincentOostenbrink et Saint-Vincentcoll. [16] de-Paul [24] coll. [16] de-Paul [24] Score I 0 100 100 100 100 Sensibilité 17 3 15 2 Spécificité Score I 5 92 89 100 93 Sensibilité 38 13 38 13 Spécificité tions auront disparu à la naissance et aucune infection urinaire ne sera observée.

Une cystographie rétrograde n’est utile que chez les patients non infectés qui conservent une dilatation importante à l’échographie [23]. Pour la plupart des auteurs, une cystographie rétrograde est nécessaire chez tous les enfants avec infection urinaire et ayant eu une dilatation ante-natale à l’échographie.

Combinaison de prédicteurs

Parmi les prédicteurs cliniques, biologiques et échographiques du reflux vésicourétéral actuellement proposés, aucun n’offre une sensibilité suffisamment élevée pour la prédiction du reflux vésico-urétéral. Dans l’étude néerlandaise d’Oostenbrik, les auteurs ont combiné les prédicteurs cliniques (âge, sexe, antécédents familiaux d’uropathie) et paracliniques (CRP, dilatation pyélocalicielle ou urétérale à l’échographie rénale) sous la forme d’un score de risque de reflux vésico-urétéral, obtenu à partir de l’équations d’une régression logistique [16]. Une règle de décision a été construite en fixant deux seuils différents de score individuel de risque de reflux vésico-urétéral. Le premier seuil (0) a été choisi par les auteurs pour prédire l’absence de reflux vésico-urétéral de tout grade. Le deuxième seuil (5) a été choisi pour prédire l’absence de reflux vésico-urétéral de haut-grade (I 3). Des résultats prometteurs ont été obtenus lors de la construction et de la validation interne de cette règle de décision [16]. En effet, au premier seuil, la sensibilité de la règle était de 100 % pour la prédiction d’un reflux vésico-urétéral de tout grade et sa spécificité était de 17 % (tableau 2). Au deuxième seuil, la sensibilité de la règle était de 100 % pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade et sa spécificité était de 38 %.

Cependant, les règles de décision clinique doivent être validées sur des populations différentes de la population de construction avant leur utilisation. Nous avons donc étudié la reproductibilité de cette règle sur une cohorte de cent quarante-trois
enfants hospitalisés pour une première infection urinaire fébrile à l’hôpital SaintVincent-de-Paul [24]. Sur ces patients et en fonction du seuil choisi, la règle manquait de reproductibilité (tableau 2) soit par défaut de sensibilité (93 %) pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade, soit par défaut de spécificité (3 %) pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. L’intérêt clinique de ce score était donc modeste en raison soit du faible nombre de cystographies inutiles évitées, soit du risque de méconnaître un reflux vésico-urétéral (y compris de haut grade).

PROCALCITONINE : UN MARQUEUR DE SÉVÉRITÉ DANS L’INFECTION URINAIRE

Devant l’absence de prédicteur fiable et l’échec de leur combinaison en score, l’identification de nouveaux prédicteurs était nécessaire. La procalcitonine, marqueur précoce d’infection bactérienne [25-27], était un bon candidat.

En effet, la procalcitonine est un marqueur sensible et spécifique de cicatrices rénales. Ceci a été montré pour les cicatrices précoces par trois études suisse, israélienne et italienne [28-30]. Une procalcitonine élevée (I 0,5 ng/ml) permettait de prédire une atteinte rénale haute (confirmée à la scintigraphie rénale précoce) avec une sensibilité variant de 68 % à 94 % [28-30]. Ceci a aussi été montré pour les cicatrices rénales tardives dans une étude espagnole : une procalcitonine élevée (I 1 ng/ml) avait une sensibilité de 92 % [31].

Par ailleurs, il est anciennement connu que les cicatrices rénales sont elles-mêmes corrélées à la présence d’un reflux vésico-urétéral [32]. Hoberman et coll . ont encore récemment montré dans une étude prospective concernant trois cent-neuf enfants américains avec une infection urinaire fébrile [21].

L’étude de la relation entre le reflux vésico-urétéral et la procalcitonine nous a donc semblé pertinente.

PROCALCITONINE, PREDICTEUR DU REFLUX VESICO-URETERAL

Étude initiale (Saint Vincent de Paul)

Pour mettre en évidence une association entre le reflux vésico-urétéral et la procalcitonine (figure 1), nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective monocentrique qui a inclus tous les enfants, âgés de un mois à quatre ans, sans uropathie connue et n’ayant pas reçu d’antibiotique au moment du diagnostic d’infection urinaire fébrile, hospitalisés de 2000 à 2003 dans le service de Pédiatrie générale de l’hôpital Saint-Vincent-de-Paul pour une première infection urinaire fébrile [33].

Celle-ci était définie par une fièvre I 38° C, une bactériurie I 105 CFU/ml et

FIG. 1. — Étude française initiale [33] Distribution des valeurs de la procalcitonine (PCT) selon les grades de reflux vésico-urétéral (RVU).

* valeur médiane pour chaque groupe un syndrome inflammatoire biologique (CRP I 15 mg/l et/ou hyperleucocytose I 15 000/mm3).

Cent trente-six patients (soixante-trois garçons) ont été inclus, 25 % avaient un reflux vésico-urétéral. La médiane de la procalcitonine des patients avec un reflux vésico-urétéral était plus élevée que celle des patients sans reflux vésico-urétéral (figure 1) : 1,2 vs 0,6 ng/ml ( p = 0,02). Une procalcitonine élevée (I 0,5 ng/ml) était significativement associée au reflux vésico-urétéral (odds ratio = 4,6 ; intervalle de confiance à 95 % = [1,6-16,2] ; p = 0,002). Cette association était plus forte ( p = 0,02) pour le reflux vésico-urétéral de haut grade que pour le reflux vésico-urétéral de bas grade. Après ajustement par régression logistique pour tous les facteurs de confusion potentiels (jeune âge [12], sexe masculin [13], antécédents familiaux d’uropathie [15], dilatation pyélocalicielle et urétérale à l’échographie rénale [21]), la relation entre la procalcitonine et le reflux vésico-urétéral était stable (odds ratio ajusté = 4,9 ; intervalle de confiance à 95 % = [1,7-14,0] ; p = 0,003). Une procalcitonine élevée (I 0,5 ng/ml) avait respectivement une sensibilité de 85 % (intervalle de confiance à 95 % = [70-94]) et de 92 % (intervalle de confiance à 95 % = [65-99]) pour le reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade, avec une spécificité de 44 %
intervalle de confiance à 95 % = [35-54]).Un nouveau prédicteur, fort et indépendant du reflux vésico-urétéral était donc identifié : un taux sérique élevé de procalcitonine (I 0,5 ng/ml) à l’admission. Un taux sérique élevé de procalcitonine prédit le reflux vésico-urétéral avec une sensibilité importante : > 80 % pour les reflux de tout grade et > 90 % pour les reflux de haut grade. L’utilisation de la procalcitonine pourrait permettre d’éviter la réalisation de 44 % de cystographies a posteriori non contributives car normales. Il était donc indispensable de valider cette proposition par une étude indépendante. En effet, la performance d’une règle de décision clinique est toujours sur-estimée sur la population de construction et doit être vérifiée sur une population différente.

Étude européenne

Nous avons mené une analyse secondaire d’étude de cohortes prospectives hospitalières. Les participants potentiels ont été contactés s’ils avaient rapporté une série d’enfants avec une infection urinaire et une mesure de la procalcitonine. Les investigateurs de chaque centre devaient sélectionner une ou des périodes continues durant lesquelles tous les enfants avec une première infection urinaire fébrile avaient eu un dosage de la procalcitonine à leur admission (tableau 3). Cette étude a concerné deux équipes françaises et six équipes, respectivement, belge, espagnole, israélienne, italienne, polonaise et suisse [34].

Tous les patients âgés de un mois à quatre ans avec une première infection urinaire fébrile ont été inclus. L’infection urinaire fébrile était définie par une température rectale I 38° C et une infection urinaire telle que définie dans chaque centre. Les patients porteurs d’une uropathie déjà connue au moment du diagnostic, les patients ayant reçu des antibiotiques dans les quarante-huit heures précédant le diagnostic d’infection urinaire fébrile et les patients inclus dans l’étude monocentrique précédente ont été exclus.

Trois cent quatre vingt dix-huit enfants ont été inclus dans huit centres de sept pays, et 25 % avaient un reflux vésico-urétéral (tableau 3 et figure 2). La médiane de la procalcitonine des patients avec un reflux était plus élevée que celle des patients sans reflux : 1,6 vs 0,7 ng/ mL (p = 10-4). Une procalcitnonie élevée (I 0,5 ng/mL) était significativement associée au vésico-urétéral (OR = 2,3 ; intervalle de confiance à 95 %-IC 95 % [1,3-3,9] ; p. = 10-3). Après ajustement par régression logistique pour toutes les co-variables d’intérêt, la relation entre le reflux et la procalcitonine restait stable (ORa = 2,5 ; IC 95 % [1,4-4,4] ; p. = 10-3). La force de cette association augmentait avec le grade du reflux (p = 10-5). La sensibilité de la procalcitonine était de 75 % (IC 95 % [66-83]) pour le reflux de tout grade, et de 100 % (IC 95 % [81-100]) pour le reflux de haut grade, avec une spécificité de 43 % (IC 95 % [37-48]) dans les deux cas.

Une procalcitonine élevée n’a pas une sensibilité de 100 % pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade, ni pour celle du reflux vésico-urétéral de haut

TABLEAU 3. — Étude de validation européenne [34] Répartition des patients n = 398

RVU tous grades (%) RVU grade I3 (%)

Centre

Inclusion

Afula (Isr) 56 1999-2000 25 11 Badalona (Esp) 40 1998-2001 38 29 Clamart (Fra) 23 2001-2002 30 4 Geneva (Sui) 77 1998-2002 29 13 Paris (Fra) 40 2003-2004 24 5 Rzeszow (Pol) 49 1997-98 and 2001-04 22 8 Udine (It) 80 2000-2002 19 11 Yvoir (Bel) 33 1999-2003 21 12 Extrêmes 19-38 % 4-29 % FIG. 2. — Étude de validation européenne [34] Distribution des valeurs de la procalcitonine (PCT) selon les grades de reflux vésico-urétéral (RVU).

grade. Hors, la procalcitonine cherche à remplacer une stratégie avec une sensibilité de 100 % : la pratique systématique d’une cystographie.

Devant ce défaut de sensibilité, la première possibilité est d’accepter de ne pas faire le diagnostic de reflux vésico-urétéral chez quelques patients après une première infection urinaire fébrile. Les conséquences néfastes d’une telle stratégie doivent être pondérées par deux éléments. D’une part, les attitudes thérapeutiques de prise en charge du reflux vésico-urétéral [3] sont actuellement très débattues, que ce soit l’utilité d’une antibioprophylaxie secondaire ou celle de la chirurgie [35]. Ces attitudes thérapeutiques sont d’autant plus discutées qu’une récente étude suédoise a montré récemment que le reflux vésico-urétéral, y compris de haut grade, pourrait régresser spontanément chez certains patients [36]. D’autre part, il peut toujours être temps, pour certains [37], de proposer aux patients un dépistage du reflux vésico-urétéral par une cystographie en cas de deuxième infection urinaire fébrile.

La deuxième possibilité est de fixer comme contrainte a priori une sensibilité de 100 % pour la construction d’une stratégie sélective de pratique de la cystographie.

Une procalcitonine élevée n’atteint pas seule cet objectif. Mais sa sensibilité pourrait être améliorée par sa combinaison à d’autres prédicteurs de reflux vésico-urétéral (l’âge [12], le sexe [13], l’échographie rénale [21]) comme cela a déjà été fait dans d’autres stratégies de réduction d’imageries inutiles en pédiatrie [38, 39].

CONCLUSION

Dans le but de réduire le nombre de cystographies inutiles après une première infection urinaire fébrile chez l’enfant, il est nécessaire d’identifier des stratégies sélectives de pratique de la cystographie. Ces stratégies doivent offrir une haute sensibilité puisqu’elles se proposent d’en remplacer une autre avec une sensibilité de 100 % pour le diagnostic du reflux vésico-urétéral : la pratique systématique d’une cystographie. Aucun des prédicteurs ‘‘classiques’’ cliniques ou échographiques utilisé seul ou de façon combinée ne permet de prédire le reflux vésico-urétéral avec une sensibilité élevée et/ou une bonne spécificité.

La procalcitonine est un bon prédicteur du reflux vésico-urétéral. Ce résultat issu d’une étude monocentrique rétrospective doit est validé par une étude multicentrique européenne. Cependant sa sensibilité n’est pas de 100 % et on risque, au seuil de 0,5 ng/ml de « rater » quelques reflux. Mais les attitudes thérapeutiques de prise en charge du reflux vésico-urétéral sont actuellement très débattues, que ce soit l’utilité d’une antibioprophylaxie secondaire ou celle de la chirurgie [34, 35], ce qui amène beaucoup d’auteurs à prôner une surveillance simple. Surtout, toutes les études ont montré que les taux bas de procalcitonine sont un marqueur de l’intégrité rénale car on ne retrouve pas de cicatrices à la scintigraphie. Il est donc possible d’attendre une deuxième infection dans ces cas pour proposer une cystographie rétrograde. Ainsi on peut utiliser la procalcitonine pour définir des stratégies sélectives de pratique de la cystographie après une première infection urinaire fébrile chez l’enfant, soit seule, soit en combinaison dans une règle de décision clinique.

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DISCUSSION

M. Géraud LASFARGUES

Le taux de procalcitonine à 0,5 est-il sélectif et fidèle à une infection urinaire grave et permet-il de penser à un reflux vésico-urétéral grave justifiant sa recherche par une cystographie rétrograde ?

Le taux de 0,5 ng/ml a été choisi à la suite de plusieurs études pédiatriques et adultes.

C’est une limite commode, puisqu’une infection bactérienne généralisée est improbable pour des taux inférieurs. Pour la recherche de reflux, c’est une limite permettant d’éviter 40 % de cystographie inutiles. Mais on peut éventuellement prendre un chiffre supérieur pour décider ou non de pratiquer une cystographie, avec un risque de « manquer » quelques reflux, généralement de bas grade.

M. Jean François DUHAMEL

Les dosages de procalcitonine réalisés actuellement dans les grands hôpitaux pédiatriques peuvent-ils être aussi réalisés dans des laboratoires moins spécialisés avec, une bonne fidélité ? Avez-vous également des résultats chez des nouveau-nés de moins d’un mois ou chez les prématurés présentant une pyélonéphrite ?

Le dosage en immunoluminescence est de bonne qualité et la protéine est stable : tout est donc totalement reproductible. Chez le nouveau-né, la procalcitonine est également un bon marqueur d’infection bactérienne sévère, la montée étant un peu moins importante chez le prématuré.

M. Pierre GODEAU

La procalcitonine s’élève précocement en cas d’infection bactérienne systémique, mais baisse également rapidement en cas de traitement efficace. Il y a t-il un temps optimum pour en faire le dosage pour ne pas arriver trop tard pour une interprétation correcte ?

L’avantage de la procalcitonine est sa montée précoce, trois à six heures après le stimulus bactérien initial, contre vingt-quatre heures pour la CRP. Un dosage séquentiel peut aider à porter le diagnostic d’une infection sévère débutante si on observe une montée en trois ou six heures. Il faut donc la doser dès l’arrivée du malade.

M. Gérard MILHAUD

L’élévation de la procalcitonine résulte-t-elle d’une inhibition de la scission de la procalcitonine en calcitonine au niveau du rein, compte tenu du fait que la calcitonine est élaborée dans la thyroïde sous forme de préprocalcitonine élevée successivement en procalcitonine puis en calcitonine ?

La procalcitonine se transforme en calcitonine uniquement dans les cellules C de la thyroïde et dans quelques cellules pulmonaires ou pancréatiques. Au cours des infections bactériennes, la procalcitonine élevée s’accompagne de taux très bas de calcitonine nature, à l’inverse de certains cancers thyroïdiens où la calcitonine et ses précurseurs sont tous élevés.

M. Gabriel RICHET

Le dosage de la procalcitonine peut-il servir de guide pour la prolongation ou non d’une antibiothérapie destinée à prévenir si possible la destruction du rein ?

Oui. L’absence de baisse rapide de procalcitonine est un excellent marqueur de l’inefficacité du traitement antibiotique et de la souffrance du rein infecté.

M. Claude BOHUON ( Académie nationale de pharmacie )

Quelle est la relation entre les infections urinaires et la virulence des E. Coli ?

Il y a probablement une relation, pour les taux de procalcitonine, elevés avec les E. Coli sécréteurs de toxine. On sait que dans les infections digestives à E. Coli sécréteurs de Vero-toxine, à l’origine des syndromes hémolytiques et urémiques, la procalcitonine est élevée. Quant à la virulence en elle-même des E. Coli, elle conduit à une pyélonéphrite et pas à une infection basse. La procalcitonine est un bon marqueur de pyélonéphrite.

M. Raymond ARDAILLOU

La concentration du CGRP (« calcitonin gene related peptide ») augmente-t-elle parallè- lement à celle de la procalcitonine ?

Quelques dosages de CGRP au cours d’infections graves ont été réalisés : les taux ne sont que légèrement augmentés.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 8, 1731-1744, séance du 20 novembre 2007