INTRODUCTION

Le dépistage néonatal de la maladie drépanocytaire et la mise en place précoce chez les enfants malades de mesures préventives à l’égard des complications aiguës potentiellement mortelles ont favorablement modifié l’espérance de vie des patients atteints de drépanocytose au cours de ces vingt dernières années. Ainsi, la mortalité infantile en France métropolitaine est devenue faible, inférieure à 5 % [1]. La médiane d’espérance de vie des hommes et des femmes homozygotes vivant aux États-Unis était de 42 à 48 ans dans une étude faite en 1994 [2]. Dans une étude jamaïcaine parue en 2001, cette médiane était de 53 ans pour les hommes et de 58,5 pour les femmes [3]. Actuellement, l’espérance de vie est probablement supérieure à ces derniers chiffres chez les patients pris en charge dans un pays développé, mais non quantifiable en l’absence d’étude récente de survie. Cette situation est nouvelle.

En d’autres termes, l’histoire naturelle de la maladie drépanocytaire chez l’adulte est en cours de description.

En France métropolitaine, la répartition géographique des malades n’est pas homogène puisque la majorité d’entre eux est installée dans la région parisienne, et en nombre moins important, dans la région lyonnaise et les régions Nord et PACA [4].

Cette situation a pour conséquence une disparité de la qualité de la prise en charge en défaveur des patients vivant dans les zones où la maladie est mal connue du fait du petit nombre de malades pris en charge dans les structures médicales concernées.

Les principales complications aiguës de la drépanocytose (crise vaso-occlusive douloureuse, anémie aiguë, infection grave, accident vaso-occlusif grave) s’observent chez l’enfant comme chez l’adulte ; dans ce travail, nous n’aborderons que les principaux aspects cliniques spécifiques de la drépanocytose à l’âge adulte et qui constituent les problèmes émergents dans cette population de malades, à savoir les complications chroniques, ostéo-articulaires, rénales, cardiorespiratoires, ophtalmologiques, cutanées ainsi que la grossesse et certains aspects thérapeutiques, en particulier la chimiothérapie par l’hydroxyurée. Les problèmes posés par l’atteinte cérébrale chez l’adulte seront évoqués dans le paragraphe consacré à la transfusion sanguine.

Les complications chroniques

Les complications chroniques représentent une spécificité de la drépanocytose à l’âge adulte. Elles ont certaines caractéristiques communes : leur incidence augmente avec l’âge et elles s’installent le plus souvent de façon insidieuse ne se traduisant par des symptômes que tardivement à un stade où le risque de séquelles est important. De ce fait, elles doivent être recherchées de façon systématique pour les prévenir et les traiter précocement.

 

L’atteinte ostéo-articulaire chronique

La complication ostéo-articulaire chronique la plus fréquente chez l’adulte drépanocytaire est l’ostéonécrose aseptique épiphysaire. Aux États-Unis, 20 à 40 % des adultes drépanocytaires homozygotes (tout âge confondu) auraient une ostéoné- crose aseptique [5, 6] ; elle serait plus fréquente encore chez les patients ayant une α-thalassémie associée [6]. Lorsqu’elle atteint les têtes fémorales, elle est à l’origine de conséquences fonctionnelles pouvant être invalidantes. Les autres localisations sont les têtes humérales, les extrémités distales des fémurs et humérus, les épiphyses tibiales proximales, l’astragale [5]. L’ostéonécrose aseptique de la hanche se manifeste habituellement par une douleur inguinale ou fessière, survenant à la marche ou après une station assise prolongée, d’abord intermittente puis progressivement croissante devenant constante et invalidante. L’examen clinique recherche la douleur dans les mouvements de rotation interne de la cuisse. L’imagerie est essentielle pour le diagnostic, surtout aux phases précoces, et oriente le traitement en fonction du stade de gravité.

Le traitement de l’ostéonécrose fémorale est le plus possible conservateur associant des mesures médicales et chirurgicales (tableau 1). La mise en décharge prolongée proposée au stade précoce est souvent difficile à mettre en œuvre chez ces patients jeunes et actifs et son efficacité est incertaine chez l’adulte. Les techniques chirurgicales conservatrices (forage) sont difficiles et non pratiquées par toutes les équipes orthopédiques. La pose d’une prothèse de hanche peut être la source de nombreuses difficultés : anesthésiques (réalisation de transfusions et/ou d’échanges transfusionnels pré-opératoires), complications infectieuses (recherche et éradication de foyers infectieux potentiels notamment vésiculaires ou d’ostéomyélites chroniques avant la chirurgie orthopédique), descellement (qualité de l’os moindre liée à la drépanocytose), durée de vie limitée de la prothèse (habituellement une quinzaine d’années) [7]. En comparaison à la prothèse de hanche, l’arthroplastie de la tête humérale se complique plus souvent de descellement ou d’infections et doit être suivie d’une rééducation prolongée (6 à 12 mois).

Les complications articulaires sont rares. Devant un épanchement articulaire il faut avant tout éliminer le diagnostic d’arthrite septique. Cependant, la cause la plus fréquente est l’apparition d’un épanchement au contact d’un infarctus sous-périosté de voisinage au cours d’une crise vaso-occlusive ; en l’absence de fièvre et de signe inflammatoire local, il n’y a pas d’indication à une ponction articulaire à visée bactériologique d’emblée dans cette situation.

L’atteinte rénale

La néphropathie drépanocytaire est fréquente puisqu’on estime que 40 % des patients âgés de 40 ans ont une protéinurie[8] et qu’au même âge 5 à 18 % sont au stade d’insuffisance rénale [9]. Les mécanismes physiopathologiques sont mal connus, incluant à la fois des altérations glomérulaires et tubulaires. L’atteinte glomérulaire est probablement multifactorielle : effet de l’hyperfiltration, souvent

Tableau 1. — Classification radiologique de l’ostéonécrose de la tête fémorale et traitements proposés chez le patient drépanocytaire.

Stade Données de l’imagerie Traitement proposé *

Stade I IRM en séquences pondérées T1 : Mise en décharge complète et pro(infra-clinique) Liseré en hyposignal concave vers le longée de plusieurs semaines voire haut dans le secteur polaire supé- plusieurs mois de la hanche atteinte rieur et béquillage complet Stade II Radiographies simples :

Forage parfois associé à un apport cellulaire par de la moelle osseuse • Densification ou déminéralisation hématopoiétique (prélevée le plus localisée de la tête fémorale souvent à la crête iliaque) ou ciment • Géodes ou densification en îlots, ou forme « scléro-géodique » • Image en « coquille d’œuf » souschondrale Stade III Perte de sphéricité de la tête fémo- • Injection de ciment pour rétablir rale sans atteinte articulaire la sphéricité de la tête fémorale (reprise de l’appui et effet antalgique immédiat) • Ou ostéotomie visant à déplacer les points d’appui (mais suites opératoires de plusieurs mois) Stade IV Destruction complète de l’articula- Prothèse totale de hanche tion, signes d’arthrose * D’après Hernigou P.

majeure dès l’enfance et secondaire à l’anémie chronique, hypertrophie glomérulaire, glomérulosclérose segmentaire et focale, lésions de glomérulonéphrite avec dépôts d’immun-complexes, hémosidérose [8,10]. L’atteinte tubulaire, dont la manifestation principale est un défaut de concentration et d’acidification des urines, pourrait être secondaire à une réduction néphronique juxta-médullaire profonde par atteinte de la microvascularisation locale [10].

La néphropathie drépanocytaire évolue le plus souvent à bas bruit et doit être recherchée systématiquement. Elle se manifeste par la présence d’une protéinurie, de troubles ioniques, d’une acidose métabolique. La créatininémie est un mauvais marqueur de la fonction rénale car elle est habituellement basse du fait de l’hyperfiltration, mais aussi de la faible masse musculaire et de la dénutrition fréquente chez ces patients [11].

La pression artérielle (PA) basale est plus basse chez les patients drépanocytaires en comparaison à la population générale noire africaine. Ces valeurs basses sont en partie liées à l’anémie et aux pertes sodées urinaires [9]. Ainsi, l’hypertention artérielle (HTA) est rare chez les patients drépanocytaires et ne survient qu’à des stades avancés d’insuffisance rénale. En revanche, il faut savoir reconnaître une élévation de la pression artérielle par rapport à la PA de base et discuter un traitement [12].

Le traitement de la néphropathie drépanocytaire repose sur des mesures générales :

prévention de tout facteur aggravant (médicaments et produits de contraste, infection, déshydratation…), correction des troubles ioniques, supplémentation vitamino-calcique. Au stade de l’insuffisance rénale terminale la dialyse voire une transplantation rénale sont indiquées [13]. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion seraient efficaces pour diminuer la protéinurie mais on ne connaît pas leur effet à long terme [14]. Une aggravation de l’anémie devenant peu ou pas régénérative chez les patients dont la fonction rénale se dégrade constitue une indication à un traitement par l’érythropoïétine recombinante, qui doit être débutée d’emblée à des doses élevées en une ou deux injections sous-cutanées hebdomadaires [15].

D’autres complications rénales peuvent survenir. Une bactériurie devient plus fréquemment symptomatique chez les patients drépanocytaires. Les infections urinaires à répétition pourraient être des facteurs d’aggravation de la néphropathie [16]. L’hématurie micro ou macroscopique est fréquente, secondaire à des nécroses papillaires, conséquence de phénomènes vaso-occlusifs dans la médulla. Elle doit cependant faire systématiquement évoquer un carcinome médullaire rénal que l’on recherchera par une échographie rénale (contre-indication de l’injection iodée tant que l’hématurie persiste) [9]. Enfin, des cas d’amylose inflammatoire révélée par un syndrome néphrotique ont été décrits [17].

L’atteinte cardiorespiratoire

Les complications cardiorespiratoires chez l’adulte drépanocytaire sont mal connues et rares, dominées par l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

Il y a une adaptation constante de la fonction cardiaque à l’anémie chronique, qui est compensée par une augmentation du débit cardiaque évoluant progressivement vers une dilatation ventriculaire gauche [18]. Cette « myocardiopathie hyperkinétique » évolue rarement vers une insuffisance cardiaque [18] par altération de la fonction systolique du VG (« myocardiopathie hypokinétique ») et/ou anomalie de la relaxation (insuffisance cardiaque diastolique). Ainsi, les anomalies les plus fréquemment trouvées à l’échocardiographie sont, outre l’hypercontractilité du VG, une hypertrophie du septum interventriculaire [19].

La complication cardiovasculaire la plus grave est l’HTAP qui serait à l’origine de la plupart des morts subites chez les patients drépanocytaires [20, 21]. Sa fréquence est estimée entre 20 et 40 % [20]. Elle est un facteur de mauvais pronostic (mortalité de 30 %) d’autant plus s’il existe une dysfonction diastolique associée [22]. Elle est suspectée devant une dyspnée subaiguë sans douleur thoracique et sur les données de l’échocardiographie-doppler lorsque la vitesse de régurgitation d’une insuffisance tricuspidienne est supérieure à 2,5m/sec. Le cathétérisme droit est le seul examen permettant d’affirmer le diagnostic [20,21]. Une élévation du pro-BNP serait un élément supplémentaire en faveur d’une HTAP et d’un mauvais pronostic [21]. Le traitement de l’HTAP chez les patients drépanocytaires n’est pas codifié :

l’utilisation de sildénafil serait efficace [23], les vasodilatateurs artériels pulmonaires tels l’antagoniste du récepteur de l’endothéline (bosentan) [24] pourraient être une alternative, mais des études complémentaires sont nécessaires pour valider cette indication dans la drépanocytose. L’efficacité de l’hydroxyurée est controversée [20, 21].

Les complications ischémiques semblent être des phénomènes rares [18, 25].

L’angor est exceptionnel et l’électrocardiogramme, le plus souvent normal, montre parfois des ondes QRS amples traduisant l’hypertrophie ventriculaire gauche, une onde Q profonde dans les dérivations latérales liée à l’hypertrophie du septum interventriculaire [26], ainsi que des modifications aspécifiques du segment ST [27].

Quant à la myocardiopathie par surcharge en fer secondaire à l’hémolyse chronique et aux transfusions itératives, elle est rare et souvent asymptomatique chez les patients drépanocytaires en comparaison aux patients ayant une β-thalassémie majeure [28].

L’atteinte oculaire

L’atteinte oculaire de la drépanocytose concerne essentiellement la rétine. Elle reste longtemps non symptomatique et peut se révéler par une complication laissant des séquelles irréversibles (hémorragie intra vitréenne ou décollement de la rétine) ; elle doit donc être recherchée de façon systématique. L’atteinte rétinienne, qui débute en périphérie, est en rapport avec les phénomènes vaso-occlusifs, entraînant l’apparition de zones non perfusées. Puis les stigmates de la rétinopathie proliférative apparaissent, sous la forme de néo-vaisseaux, fragiles, qui se développent à la limite des zones normales et non perfusées. Les mécanismes exacts de cette vasculopathie sont mal connus. Il a été montré que certains facteurs de croissance vasculaires, comme le VEGF, étaient associés au développement de la vasculopathie [29]. Chez l’homme, la rétinopathie est plus fréquente quand la concentration de l’hémoglobine sanguine est plus élevée et que celle de l’hémoglobine F est plus basse [30].

Une étude réalisée en Jamaïque en 2005 a retrouvé qu’à un âge compris entre 24 et 26 ans, une rétinopathie avait été constatée chez 14 % des patients drépanocytaires homozygotes et 43 % des patients hétérozygotes composites SC [31]. Deux autres constatations étaient faites : une régression spontanée était retrouvée pour 32 % des yeux atteints, une perte de la vue survenait pour moins de 1 % des yeux atteints, alors que d’autres travaux plus anciens ont fait état d’un risque de 10 % [32]. L’examen de la rétine, qui doit être au moins annuel, doit souvent être complété par une angiographie rétinienne, qui permet de préciser les territoires de l’ischémie et d’obtenir un cliché de référence pour apprécier l’évolutivité. Parmi les différentes classifications de l’atteinte rétinienne, la classification de Goldberg est la plus utilisée (tableau 2).

 

Tableau 2. — Classification de Goldberg des atteintes de la rétine liées à la drépanocytose Classification de Goldberg des atteintes de la rétine liées à la drépanocytose stade 1 occlusions artériolaires périphériques stade 2 anastomoses artérioveinulaires stade 3 néovascularisation pré rétinienne périphérique stade 4 hémorragies intravitréennes stade 5 décollement de rétine Le traitement repose sur le laser argon qui permet d’éviter ou de faire régresser la néovascularisation rétinienne par le traitement des zones ischémiques [33].

Les ulcères cutanés

Ils touchent entre 5 % (en France) et 20 % des patients selon les séries publiées. Leurs conséquences fonctionnelles sont souvent sous-évaluées, pouvant être majeures [34]. Ils sont plus fréquents chez l’homme, en zone tropicale, si l’anémie est plus profonde, l’hémolyse plus intense [35]. La présence d’une α-thalassémie associée ou d’un taux élevé d’hémoglobine fœtale sont protecteurs[36]. La plupart du temps localisés dans la région malléolaire, ils sont souvent bilatéraux. Il faut distinguer deux tableaux très différents : les ulcères de petite taille, qui cicatrisent en quelques semaines ou mois mais peuvent récidiver, et les ulcères géants, qui ne cicatrisent pas ou transitoirement, dont le retentissement fonctionnel et social est important.

Ceux-ci entraînent des douleurs chroniques intenses, parfois une ankylose de la cheville, et peuvent être une porte d’entrée infectieuse ou la source d’un syndrome dépressif. Il a été proposé de les nommer « ulcères malins de la drépanocytose » [34].

Récemment, un sous-phénotype de la drépanocytose comprenant les complications associées à l’hémolyse a été décrit [35]. Il comporte : les ulcères, le priapisme, l’HTAP.

Le traitement des ulcères est souvent décevant [37]. Il repose dans tous les cas sur les soins locaux : débridement (il est utile de bien décaper le fond de l’ulcère, qui est particulièrement fibrineux), utilisation de pansements hydrocolloïdes, tulles. Une greffe de peau peut être proposée dans les ulcères de grande taille, mais elle est suivie d’un risque élevé de récidive. Les autres traitements utilisés sont souvent décevants.

La mise en place d’un programme transfusionnel peut être efficace, au moins transitoirement. Le repos, avec surélévation des jambes est bénéfique. La prévention des ulcères ou de leur récidive est fondamentale (protection contre les traumatismes, hygiène, contention).

 

La grossesse

La grossesse chez la femme drépanocytaire s’accompagne d’un risque accru de complications pour le fœtus et la mère [38,39]. Une prise en charge spécialisée et coordonnée est indispensable pendant toute la durée de la grossesse. La survenue de tout événement clinique, même s’il apparaîtrait banal en dehors du contexte (association drépanocytose et grossesse) peut être le signe précurseur de complications plus graves et doit faire discuter la transfusion, qui a des indications larges chez la femme enceinte drépanocytaire.

Les complications fœtales en rapport avec les perturbations de la circulation placentaire, peuvent consister en : fausse couche spontanée (risque évalué dans une étude prospective jamaïcaine à 36 %, contre 10 % dans une population témoin) [38], retard de croissance intra-utérin, mort fœtale in utero, petit poids de naissance, prématurité[40]. Une étude récente a montré que les facteurs péjoratifs à l‘origine de la fréquence élevée d’un faible poids à la naissance surviennent tardivement dans la grossesse [40].

L’existence d’un syndrome drépanocytaire chez le fœtus ne paraît pas avoir d’influence sur le risque de complications à la naissance ou dans le péri-partum chez la mère [41].

Les femmes avec une drépanocytose homozygote sont exposées au risque de développer certaines complications : fréquence plus élevée des CVO et des syndromes thoraciques aigus, pyélonéphrite, prééclampsie, menace d’accouchement prématuré, placenta praevia, rupture des membranes, césarienne, maladie thromboembolique, infection du post-partum [42-44]. Cependant, dans une étude américaine, la mortalité apparaît semblable à celle des femmes drépanocytaires non enceintes [39].

La surveillance de la grossesse doit être rigoureuse. D’éventuelles répercutions organiques de la drépanocytose doivent être recherchées, si possible avant la grossesse (atteinte rénale, oculaire, cardiaque…). Les complications doivent être reconnues et traitées précocement (notamment les infections urinaires, les CVO débutantes, la déshydratation par vomissements…). La surveillance de la croissance et de la vitalité fœtales doit être rapprochée.

Les médicaments tératotoxiques : anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, hydroxyurée, chélateurs du fer sont contre-indiqués.

Les indications de la transfusion prophylactique systématique demeurent discutées.

Certains ont pu la recommander [45], alors que d’autres pensent que la transfusion doit être réservée aux patientes présentant une crise vaso-occlusive ou un syndrome thoracique aigu, une prééclampsie, une anémie profonde, ou ayant un antécédent de complication obstétricale (mort fœtale in utéro, retard de croissance…) [46].

Il paraît important de souligner que la morbidité et la mortalité observées dans la situation à risque que constitue la grossesse chez la femme drépanocytaire ont diminué ces dernières années par rapport à ce que l’on observait il y a vingt à trente ans. Cette évolution favorable s’explique par une amélioration de la prise en charge de la femme enceinte par les obstétriciens et par une amélioration de l’état de santé des femmes en âge de procréer, suivies et traitées depuis la petite enfance. Ces femmes ont un développement staturo-pondéral et un état nutritionnel satisfaisant et une diminution des atteintes organiques chroniques source de complications pendant la grossesse et l’accouchement [47].

La chimiothérapie par l’hydroxyurée (HU)

L’hydroxyurée (HU) est proposée depuis une quinzaine d’années dans la drépanocytose en raison de son efficacité clinique résultant de ses effets biologiques sur le contenu du globule rouge drépanocytaire et différents systèmes biologiques impliqués dans la physiopathologie de la maladie.

Les mécanismes d’actions de l’HU sont incomplètement connus. Le mécanisme principal repose sur l’augmentation de l’hémoglobine F qui s’intercale entre les molécules d’hémoglobine S et ainsi réduit leur polymérisation dans les globules rouges drépanocytaires. En effet, l’HU augmente le nombre de globules rouges contenant de l’hémoglobine F, la concentration d’HbF dans les hématies drépanocytaires, et la quantité d’hémoglobine F circulante[48]. L’action de l’HU est aussi en rapport avec la diminution de la leucocytose, la réduction de l’hyperadhésivité des globules rouges à l’endothélium, l’amélioration de la déformabilité des globules rouges, l’amélioration de la biodisponibilité du NO [49].

L’appréciation de l’efficacité clinique de l’HU a été faite initialement par une étude en double aveugle, randomisée contre placebo réalisée chez 299 adultes drépanocytaires [50]. Il a été retrouvé dans le groupe traité une baisse du nombre de CVO de 50 %, une diminution de l’incidence des STA, une diminution des besoins transfusionnels, avec une bonne tolérance. Une diminution de la mortalité de 40 % chez les patients traités par l’HU a également été mise en évidence dans une autre étude[48]. Les facteurs préthérapeutiques de bonne réponse à l’HU sont : un pourcentage élevé d’hémoglobine F et un taux élevé de réticulocytes et de leucocytes, et une bonne tolérance hématologique permettant l’utilisation d’une posologie élevée.

L’augmentation de l’hémoglobine F provoquée par l’HU entraîne une diminution de l’intensité de l’hémolyse (comme en témoigne une baisse des LDH) et une augmentation de la concentration en hémoglobine pouvant atteindre, et parfois dépasser, 1,5g/dL [50], ainsi qu’une augmentation du volume globulaire moyen.

La tolérance de l’HU est généralement bonne. Cependant, ce traitement pose cinq types de problèmes : les risques mutagène et carcinogène, les questions en rapport avec la fertilité et la tératogénicité, la myélotoxicité, et les autres effets secondaires qui sont surtout dermatologiques. Avec le recul d’une quinzaine d’années pendant lesquelles l’utilisation de l’HU a été large, le risque carcinogène n’apparaît pas se traduire dans les faits : moins de dix cas de maladies malignes survenues sous un traitement par HU ont été rapportés sans que la responsabilité de ce traitement puisse être prouvée [51]. Par ailleurs, si une étude a retrouvé une augmentation du taux des mutations VDJ (anomalie qui n’est pas directement associée au risque leucémogène) chez les enfants ayant reçu un traitement prolongé par HU, ce n’était pas le cas lorsque le traitement avait été débuté à l’âge adulte [52]. Le risque mutagène de l’HU paraît donc faible actuellement, mais il faut cependant rester vigilant : on ne peut pas prédire ce risque chez les patients qui auront reçu trois voire quatre décennies de prise cumulée, surtout si le traitement a été débuté tôt dans l’enfance.

Chez les hommes, un risque existe, l’HU pouvant provoquer une oligo ou une azoospermie [53]. Même si celle-ci est le plus souvent réversible, un recueil et une congélation de sperme sont effectués avant la prise d’HU. Chez la femme, il est recommandé d’associer une méthode contraceptive au traitement par HU qui n’a aucune conséquence sur la fertilité féminine. Il est aussi recommandé en cas de grossesse programmée, d’arrêter l’HU trois à six mois avant la conception. Cependant, jusqu’à maintenant, aucun enfant né d’une mère traitée par HU pendant la conception ou le début de la grossesse n’a présenté une anomalie congénitale pouvant être rapportée à ce médicament ; ainsi la survenue d’une grossesse chez une femme traitée par HU n’est pas une indication à une interruption thérapeutique de la grossesse. La prise d’HU contre-indique l’allaitement.

La myélotoxicité est dose-dépendante. Elle ne représente pas dans la pratique un problème difficile, à la condition qu’une surveillance régulière de la numération sanguine permette d’adapter la posologie. Quand une pancytopénie survient, elle est habituellement transitoire et réversible à l’arrêt du traitement, mais elle peut exceptionnellement être prolongée de plusieurs semaines [49]. Le traitement par HU n’est pas associé à une augmentation du risque infectieux. Les effets secondaires cutanés sont : un risque d’hyperpigmentation des ongles et de la peau, surtout des paumes et des plantes, et un risque faible d’alopécie mineure. La survenue d’ulcères cutanés est possible, dont l’imputabilité à l’HU n’est pas toujours facile, puisque la drépanocytose est elle même pourvoyeuse d’ulcères [54]. Cette survenue impose l’arrêt ou la diminution de posologie de l’HU, dont la reprise après cicatrisation des ulcères est possible, à une dose plus faible.

L’HU est indiqué dans les formes sévères de la drépanocytose homozygote ou hétérozygote composite Sβ0-thalassémie à retentissement fonctionnel important, en tenant compte des incertitudes concernant la toxicité de ce traitement à long terme, en accord avec un patient préalablement bien informé. Les indications reconnues sont : plus de trois hospitalisations pour CVO dans l’année sans facteur causal (hypoxie nocturne, néphropathie, calcul vésiculaire…), la répétition des STA (plus d’un épisode dans l’année écoulée). L’existence d’une anémie profonde représente également une indication à l’HU, après avoir éliminé une cause curable d’aggravation de l’anémie. L’intérêt de l’HU dans d’autres situations n’a pas été démontré :

certaines complications aiguës, comme le priapisme, la prévention ou l’amélioration des complications organiques chroniques. La dose maximale quotidienne est comprise entre 20 et 35 mg/kg [55].

L’observance est un problème majeur. Elle sera d’autant mieux respectée que le traitement aura été clairement expliqué et qu’en particulier les questions liées à la fertilité auront été bien comprises par les malades.

La transfusion sanguine

Il existe deux modalités de réalisation de la transfusion sanguine dans la drépanocytose : la transfusion sanguine simple et l’échange transfusionnel qui vise à remplacer les hématies drépanocytaires par des hématies contenant de l’hémoglobine A.

Les indications de la transfusion sanguine simple, unique ou répétée sont essentiellement les aggravations mal tolérées de l’anémie, les situations cliniques graves (septicémie, insuffisance respiratoire aiguë, décompensation cardiaque, …), et les situations d’anémie chronique résistant au traitement par l’érythropoïétine (formes anémiques de la drépanocytose, anémie de l’insuffisance rénale, …).

Les principales indications des échanges transfusionnels itératifs sont : les crises douloureuses itératives (en cas d’échec ou de contre-indications à l’hydroxyurée), les syndromes thoraciques aigus sévères, la grossesse, les ulcères drépanocytaires, la vasculopathie cérébrale, l’hypertension artérielle pulmonaire, l’existence d’autres atteintes viscérales (cœur, …).

Parmi ces indications, certaines sont devenues très fréquentes ces dernières années.

En particulier, depuis que la vasculopathie cérébrale est dépistée chez l’enfant par un examen simple (le doppler transcrânien) [56], et qu’une étude a montré la grande efficacité des échanges transfusionnels pour empêcher que cette vasculopathie ne devienne symptomatique [57], les pédiatres mettent en route un programme transfusionnel, ce qui concerne 15 à 20 % des enfants suivis. Chez l’adulte, la prévalence et l’histoire naturelle de la vasculopathie cérébrale sont inconnues. La prudence impose le plus souvent de poursuivre les programmes transfusionnels débutés dans l’enfance.

La forte augmentation récente du nombre d’adultes transfusés devient un problème important pour différentes raisons :

— les voies d’abord peuvent poser des problèmes difficiles chez les patients drépanocytaires. Les voies veineuses périphériques sont utilisées préférentiellement.

Les port-à-cath, les cathéters ou les fistules artério-veineuses sont des modes de recours qui dépendent du réseau veineux du patient et des indications de la transfusion sanguine ;

— malgré l’existence des traitements chélateurs, la surcharge en fer reste une préoccupation ;

— la concordance des phénotypes de groupes sanguins est mauvaise entre les patients drépanocytaires le plus souvent d’origine africaine, et les donneurs caucasiens. De ce fait, l’apparition d’une alloimmunisation à l’origine d’accidents transfusionnels, et rendant difficile la poursuite du programme, est de plus en plus fréquente.

CONCLUSION

En France, le nombre de patients drépanocytaires augmente régulièrement. A l’âge adulte, la maladie est caractérisée par la survenue de complications chroniques qui nécessitent des soins de plus en plus importants au fil du temps dans la mesure où la plupart d’entre elles ne guérissent pas mais sont au mieux stabilisées par un traitement au long cours : ulcères chroniques invalidants, insuffisances rénale, cardiaque et respiratoire, complications rétiniennes, handicaps neurologiques, ostéonécroses de hanche, … Ces complications constituent autant de problèmes émergents dans la drépanocytose à l’âge adulte. Leur prévalence et leur nature ne sont pas encore bien connues compte-tenu de la moyenne d’âge de 30 ans des patients drépanocytaires et de l’augmentation régulière de leur espérance de vie. Le dépistage précoce des complications chroniques et la mise en place de mesures thérapeutiques adaptées ont pour objectif de réduire la morbidité et la mortalité de la maladie drépanocytaire.

BIBLIOGRAPHIE [1] Thomas C., Lemerle S., Bernaudin F., Feingold J., Guilloud-Bataille M., Reinert P. — Drépanocytose : étude de la mortalité pédiatrique en Ile-de-France de 1985 à 1992. Arch.

Pédiatr ., 1996, 3 , 445-451.

[2] Platt OS., Brambilla DJ., Rosse WF., Milner PF., Castro O., Steinberg MH. et al . —

Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death.

N. Engl. J. Med. , 1994, 330 , 1639-1644.

[3] Wierenga KJ., Hambleton IR., Lewis NA. — Survival estimates for patients with homozygous sickle-cell disease in Jamaica : a clinic-based population study. Lancet, 2001, 357 , 680-683.

[4] Bardakdjian J., Wajcman H. — Épidémiologie de la drépanocytose. Rev. Prat. , 2004 54 , 1531-1533.

[5] Milner PF., Kraus AP., Sebes JI., Sleeper LA., Dukes KA., Embury SH. et al . — Sickle cell disease as a cause of osteonecrosis of the femoral head.

N. Engl. J. Med. , 1991, 325 , 1476-1481.

[6] Powars DR., Chan LS., Hiti A., Ramicone E., Johnson C. — Outcome of sickle cell anemia:

a 4-decade observational study of 1056 patients. Medicine , 2005, 84 , 363-376.

[7] Hernigou P., Poignard A., Nogier A. — Hip prosthesis in sickle cell anemia : a delicate affair.

Rev. Prat. , 2004, 54 , 1570.

[8] Guasch A., Navarrete J., Nass K., Zayas CF. — Glomerular involvement in adults with sickle cell hemoglobinopathies : Prevalence and clinical correlates of progressive renal failure. J.

Am. Soc. Nephrol. , 2006, 17 , 2228-2235.

[9] Saborio P., Scheinman JI. — Sickle cell nephropathy.

J. Am. Soc. Nephrol. , 1999, 10 , 187-192.

[10] Ataga KI., Orringer EP. — Renal abnormalities in sickle cell disease.

Am. J. Hematol. , 2000, 63 , 205-211.

[11] Aparicio SA., Mojiminiyi S., Kay JD., Shepstone BJ., De Ceulaer K., Serjeant GR. — Measurement of glomerular filtration rate in homozygous sickle cell disease : a comparison of 51Cr-EDTA clearance, creatinine clearance, serum creatinine and beta 2 microglobulin. J. Cli.

Pathol. , 1990, 43 , 370-372.

[12] Gordeuk VR, Sachdev V, Taylor JG, Gladwin MT, Kato G, Castro OL. — Relative systemic hypertension in patients with sickle cell disease is associated with risk of pulmonary hypertension and renal insufficiency. Am. J. Hemato.l , 2007, 83 , 15-18.

[13] Ribot S. — Kidney transplant in sickle cell nephropathy.

Int. J. Artif. Organs , 1999, 22 , 61-63.

[14] Foucan L., Bourhis V., Bangou J., Mérault L., Etienne-Julan M., Salmi RL. — A randomized trial of captopril for microalbuminuria in normotensive adults with sickle cell anemia. Am. J. Med. , 1998, 104 , 339-342.

[15] Steinberg MH. — Erythropoietin for anemia of renal failure in sickle cell disease.

N. Engl. J.

 

Med. , 1991, 324 , 1369-1370.

[16] Cumming V., Ali S., Forrester T., Roye-Green K., Reid M. — Asymptomatic bacteriuria in sickle cell disease : a cross-sectional study. BMC Infect. Dis. , 2006, 6 , 46.

[17] Simek B., Bayazit AK., Ergin M., Soran M., Dursun H., Kilinc Y. — Renal amyloidosis in a child with sickle cell anemia. Pediatr. Nephrol. , 2006, 21 , 877-879.

[18] Gerry JL., Bulkley BH., Hutchins GM. — Clinicopathologic analysis of cardiac dysfunction in 52 patients with sickle cell anemia. Am. J. Cardiol. , 1978, 42 , 211-216.

[19] Covitz W., Espeland M., Gallagher D., Hellenbrand W., Leff S., Talner N. — The heart in sickle cell anemia. The Cooperative Study of Sickle Cell Disease (CSSCD). Chest , 1995, 108 , 1214-1219.

[20] Gladwin MT., Sachdev V., Jison ML., Shizukuda Y., Plehn JF., Minter K. et al . —

Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease.

N. Engl. J.

Med. , 2004, 350 , 886-895.

[21] Ataga KI., Moore CG., Jones S., Olajide O., Strayhorn D., Hinderliter A. et al . —

Pulmonary hypertension in patients with sickle cell disease: a longitudinal study.

Br. J. Haematol. , 2006, 134 , 109-115.

[22] Sachdev V., Machado RF., Shizukuda Y., Rao YN., Sidenko S., Ernst I. et al . — Diastolic dysfunction is an independent risk factor for death in patients with sickle cell disease.

J. Am.

Coll. Cardiol. , 2007, 49 , 472-479.

[23] Machado RF., Martyr S., Kato GJ., Barst RJ., Anthi A., Robinson MR. et al . — Sildenafil therapy in patients with sickle cell disease and pulmonary hypertension.

Br. J. Haematol. , 2005, 130 , 445-453.

[24] Benedict N., Seybert A., Mathier MA. — Evidence-based pahrmacologic management of pulmonary arterial hypertension. Clin. Ther. , 2007, 29 , 2134-2153.

[25] Martin CR., Johnson CS., Cobb C., Tatter D., Haywood LJ. — Myocardial infarction in sickle cell disease. J. Natl Med. Assoc. , 1996, 88 , 428-432.

[26] Lippman SM., Niemann JT., Thigpen T., Ginzton LE., Laks MM. — Abnormal septal Q waves in sickle cell disease. Prevalence and causative factors. Chest , 1985, 88 , 543-548.

[27] Holloman KL., Johnson CS., Haywood J. — Electrocardiogram analysis in adult patients with sickle cell disease. J. Natl Med. Assoc. , 1987, 79 , 809-814.

[28] Wood JC., Tyska JM., Carson S., Nelson MD., Coates TD. — Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood , 2004, 103 , 1934-1936.

[29] Cao J., Mathews MK., Mcleod DS., Merges C., Hjelmeland LM., Lutty GA. — Angiogenic factors in human proliferative sickle cell retinopathy. Br. J. Ophthalmol. , 1999, 83 , 838- 846.

[30] Hayes RJ., Condon PI., Serjeant GR. — Haematological factors associated with proliferative retinopathy in homozygous sickle cell disease. Br. J. Ophthalmol. , 1981, 65 , 29-35.

[31] Downes SM., Hambleton IR., Chuand EL., Lois N., Serjeant GR., Bird AC. — Incidence and natural history of proliferative sickle cell retinopathy : observations from a cohort study.

Ophthalmology , 2005, 112 , 1869-1875.

[32] Condon PI., Serjeant GR. — Behaviour of untreated proliferative sickle retinopathy.

Br. J.

 

Ophthalmol. , 1980, 64 , 404-411.

[33] Pelossse B. — Manifestations ophtalmologiques au cours de la drépanocytose. In: Girot R, Bégué P, Galactéros F, editors. La drépanocytose, Paris : John Libbey ; 2003, p. 205-210.

[34] Halabi-Tawil M., Lionnet F., Girot R., Bachmeyer C., Lévy PP., Aractingi S. — Sickle cell leg ulcers : a frequently disabling complication and a marker of severity. Br. J. Dermatol. , 2008, 158 , 339-344.

[35] Kato GJ., Mcgowan V., Machado RF., Little JA., Taylor J. 6th, Morris CR. et al . —

Lactate dehydrogenase as a biomarker of hemolysis-associated nitric oxide resistance, priapism, leg ulceration, pulmonary hypertension, and death in patients with sickle cell disease. Blood , 2006, 107 , 2279.

[36] Koshy M., Entsuah R., Koranda A. et al . — Leg ulcers in patients with sickle cell disease.

 

Blood , 1989, 74 , 1403.

[37] Mery L., Aractingi S. — Les ulcères au cours de la drépanocytose. In: Girot R, Bégué P, Galactéros F, editors. La drépanocytose, Paris : John Libbey ; 2003, p. 211-219.

[38] Serjeant GR., Loy LL., Crowther M., Hambleton IR., Thame M. — Outcome of pregnancy in homozygous sickle cell disease. Obstet. Gynecol ., 2004, 103 , 1278-1285.

[39] Smith JA., Espeland M., Bellevue R., Bonds D., Brown AK., Koshy M. — Pregnancy in sickle cell disease : experience of the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Obstet. Gynecol. , 1996, 87 , 199-204.

[40] Thame M., Lewis J., Trotman H., Hambleton I., Serjeant G. — The mechanism of low birth weight in infants of mothers with homozygous sickle cell disease. Pediatrics , 2007, 120 , 686-693.

[41] Brown AK., Sleeper LA., Pegelow CH., Miller ST., Gill FM., Waglawiw MA. — The influence of infant and maternal sickle cell disease on birth outcome and neonatal course. Arch.

Pediatr. Adolesc. Med. , 1994, 148 , 1156.

[42] Charache S., Scott J., Niebyl J., Bibds D. — Management of sickle cell disease in pregnant patients. Obstet. Gynecol. , 1980, 55 , 407-410.

[43] Sun PM., Wilburn W., Raynor BD., Jamieson D. — Sickle cell disease in pregnanacy : twenty years of experience at Grady Memorial Hospital, Atlanta, Georgia. Am J Obstet Gynecol , 2001, 184 , 1127-1130.

[44] ACOG Committee on Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 78 — Hemoglobinopathies in pregnancy. Obstet. Gynecol. , 2007, 109 , 229-238.

[45] Howard RJ., Tuck SM., Pearson TC. — Pregnancy in sickle cell disease in the UK : Results of a multicentre survey of the effect of prophylactic blood transfusion on maternal and fetal outcome. Br. J. Obstet. Gynaecol. , 1995, 102 , 947.

[46] Koshy M. — Sickle cell disease and pregnancy.

Blood Rev. , 1995, 9 , 157.

[47] Berkane N., Nizard J., Dreux B., Uzan S., Girot R. — Drépanocytose et grossesse :

complications et prise en charge. Path. Biol. , 1999, 47 , 46-54.

[48] Steinberg MH., Barton F., Castro O., Pegelow CH., Ballas SK., Kutlar A. et al . — Effect of hydroxyurea on mortality and morbidity in adult sickle cell anemia : risks and benefits up to 9 years of treatment. JAMA , 2003, 289 , 1645-1651.

[49] Halsey C., Roberts IA. — The role of hydroxyurea in sickle cell disease.

Br J Haematol , 2003, 120 , 177-186.

[50] Charache S., Terrin ML., Moore RD., Dover GJ., Barton FB., Eckert SV. et al . — Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crisis in sickle cell anemia.

N. Engl. J. Med. , 1995, 332 , 1317-1322.

[51] Ferster A., Sariban E., Meuleman N. — Malignancies in sickle cell disease patients treated with hydroxyurea. Br. J. Haematol. , 2003, 123 , 368.

[52] Hanft VH., Fruchtman SR., Pickens CV., Rosse WF., Howard TA., Ware RE. — Acquired DNA mutations associated with in vivo hydroxyurea exposure. Blood , 2000, 95 , 3589-3593.

[53] Berthaut I., Guignedoux G., Kirsch-Noir F. et al . — Influence of sickle cell disease and treatment with hydroxyurea on sperm parameters and fertility of human males.

Haematologica , 2008, 93 , 988-93.

[54] Chaine B., Neonato MG., Girot R., Aractingi S. — Cutaneous adverse reactions to hydroxyurea in patients with sickle cell disease. Arch. Dermatol. , 2001, 137 , 467-470.

[55] Platt OS. — Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia.

N. Engl. J. Med. , 2008, 358 , 1362-1369.

[56] Adams RJ., Mckie VC., Carl EM., Nichols FT., Perry R., Brock K. et al . — Long-term stroke risk in children with sickle cell disease screened with transcranial Doppler.

Ann. Neurol. , 1997, 42 , 699-704.

[57] Adams RJ., Mckie VC., Brambilla D., Carl E., Gallagher D., Nichols FT. et al . — Stroke prevention trial in sickle cell anemia.

Control. Clin. Trials , 1998, 19 , 110-129.

 

DISCUSSION

M. Charles LAVERDANT

En dépit du fait que l’anesthésie générale favorise la falciformation veino-occlusive, certains auteurs africains préconisent une splénectomie préventive pour éviter les redoutables crises de séquestration splénique. Que faut-il penser de ce point de vue ?

La splénectomie préventive d’un premier épisode de séquestration splénique aiguë n’est pas un geste recommandé. En revanche, la splénectomie préventive d’une rechute après deux ou trois épisodes de séquestration splénique aiguë est recommandée.

M. Jean-Daniel SRAER

Les programmes de transfusions régulières ne pourraient-ils pas être remplacés par de l’EPO ?

Les programmes de transfusions régulières ont pour objectif de remplacer les hématies contenant de l’hémoglobine drépanocytaire S par des hématies contenant de l’hémoglobine normale A afin de réduire l’hyperviscosité sanguine. Dans cette indication, l’érytropoïetine ne convient pas. En revanche, chez les patients avec, de façon chronique, un taux d’hémoglobine bas (entre 5 et 6 g/dl), l’érythropoïetine peut être proposée pour obtenir un gain d’1 à 2g/dl.

M. Jean DUBOUSSET

Y a-t-il eu des essais de traitement par échanges transfusionnels dans les atteintes de la tête fémorale au début de celle-ci chez l’enfant ?

Chez l’enfant comme chez l’adulte les programmes de transfusions régulières ne font pas partie des propositions thérapeutiques faites pour ralentir l’évolution d’une nécrose de la tête fémorale.

M. Jean-Louis CHAUSSAIN

Qu’en est-il du problème des voyages aériens chez les hétérozygotes, en particulier du point de vue professionnel ?

Les voyages en avion avec une cabine pressurisée ne sont pas contre-indiqués chez les hétérozygotes AS. En revanche, les voyages en avion sans cabine pressurisée ne sont pas recommandés chez les sujets hétérozygotes AS.

M. Pierre BÉGUÉ

Que sait-on des antécédents de syndrome thoracique aigu et des lésions anatomiques chez les malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire chronique ?

Le syndrome thoracique aigu a des causes multiples : infections virales, bactériennes parasitaires, embolies graisseuses secondaires à des infarctus osseux, hypoventilation alvéolaire, embolie pulmonaire cruorique, œdème pulmonaire … Les liens entre l’hypertension artérielle pulmonaire avec des antécédents de syndrome thoracique aigus quel qu’en soit le mécanisme n’apparaissent pas à l’évidence. Certains patients développent une hypertension artérielle pulmonaire chronique sans avoir eu d’antécédents pulmonaires aigus.

M. Jacques BATTIN

Constate-t-on, dans les fratries de drépanocytaires homozygotes, une variabilité phénotypique, comme c’est le cas dans la plupart des maladies génétiques ? L’épidémiologie a montré la fréquence des hétérozygotes AS en Afrique par suite d’un avantage sélectif ou phénomène d’hétérozis connu depuis quarante ans. En a-t-on la raison ? Le plasmodium a-t-il des difficultés à se développer dans les hématies des hémoglobinopathies comme dans le déficit en G6PD ?

On observe une variabilité de l’expression phénotypique de la maladie drépanocytaire dans les fratries d’enfants atteints de cette affection génétique. Une tentative d’explication de cette variabilité est la suivante. Les patients drépanocytaires ont tous une mutation à l’état homozygote portant sur le gène bêtaglobine. Au-delà de cette mutation, on considère actuellement que la physiopathologie de chaque complication est multigé- nique et différente des autres. Ainsi en est-il de la sensibilité aux infections, de la prédisposition à faire des accidents vasculaires cérébraux, etc. En d’autres termes, si des enfants d’une même fratrie ont reçu le même patrimoine génétique de facteurs de prédisposition ou de résistance à un événement pathologique précis, ils développeront ou ne développeront pas cette complication. Plusieurs mécanismes biologiques expliquent que les enfants hétérozygotes AS bénéficient d’une protection relative à l’égard des formes graves mortelles de neuropaludisme : mauvaise croissance du parasite dans les hématies drépanocytaires, diminution de l’adhérence de l’hématie drépanocytaire aux endétholiums vasculaires par rapport à l’enfant non drépanoytaire.

M. André VACHERON

L’hypertension artérielle pulmonaire est vraisemblablement d’origine microvasculaire. Son traitement fait-il appel au Bosentan ? Il est intéressant de connaître l’intérêt du sildénafil, administrable par voie orale, dans cette pathologie.

Des essais de traitement des patients drépanocytaires atteints d’hypertension artérielle pulmonaire par le Bosentan sont en cours. Il sera effectivement intéressant de tester l’effet du Sildénafil dans cette complication.

M. Jean-Yves LE GALL

En théorie, le traitement le plus élégant de la drépanocytose serait de déréprimer le gène γ et de substituer l’Hb fœtale à l’hémoglobine S. Qu’en est-il de ces essais ?

L’hydroxyurée a montré un effet favorable dans la maladie drépanocytaire dans de nombreux essais depuis 1985. L’augmentation de l’hémoglobine fœtale (α2γ2) est géné- ralement considérée comme l’un des facteurs biologiques responsables des effets favorables de ce médicament dans la drépanocytose. Le mécanisme d’augmentation de l’hémoglobine fœtale chez le patients drépanocytaires traités par l’hydroxyurée ne correspond pas à une dépression du gène γ-globine dans les érythroblastes, mais à une sélection des hématies drépanocytaires contenant de l’hémoglobine fœtale. Actuellement, il n’existe pas de médicament facilement administrable capable de déréprimer le gène γ-globine. S’il existait, un tel médicament serait effectivement le traitement le plus élégant et le plus efficace à proposer aux malades atteints de drépanocytose.

 

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 7, 1395-1411, séance du 28 octobre 2008