Published 23 October 2012

CommuniquéAmylose, Biopsie, Neuropathies amyloïdes familiales, PolyneuropathiesFamilial amyloidotic polyneuropathiesAmyloid neuropathies familial, Amylose, Biopsy, PolyneuropathiesBenoît FUNALOT, Frédéric FAUGERAS, Laurent MAGY

La polyneuropathie amyloïde familiale liée à une mutation de la transthyrétine (TTR)
(TTRFAP) est une neuropathie de transmission autosomale dominante, d’évolution fatale
en moyenne dix ans après l’apparition des premiers symptômes. Cette affection est présente
dans le monde entier, avec une plus grande fréquence pour la forme la plus habituelle
Val30met au Portugal, en Suède et au Japon. De nombreuses variantes phénotypiques ont
été décrites. TTRFAP doit être évoquée chez des malades souffrant d’une neuropathie
axonale, d’évolution progressive et sans cause précisément déterminée, surtout si sont
associées des perturbations liées à une atteinte du système nerveux autonome. D’autres cas
dans la famille, sont souvent reconnus chez des malades dont les signes ont débuté autour de
la trentaine, tandis que les formes de révélation tardive sont souvent sporadiques et il n’est
donc pas rare que ces cas soient longtemps considérés comme souffrant d’une polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique. Une biopsie de nerf est souvent réalisée
pour confirmer la présence de dépôts extracellulaires au sein du tissu interstitiel de l’espace
endoneural. De tels dépôts peuvent aussi être trouvés dans le muscle, les glandes salivaires,
la graisse abdominale confirmant qu’il s’agit d’une maladie polyviscérale. Il convient de
souligner que des résultats négatifs de ces examens pathologiques ne peuvent faire éliminer
avec certitude le diagnostic d’amylose. Dans tous les cas la recherche d’une mutation du gène
TTR devra être pratiquée.

Transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTRFAP) is an autosomal dominant
neuropathy that is fatal within about 10 years after symptom onset. TTRFAP is observed
worldwide, albeit with a higher frequency of the most common variant, Val30met, in
Portugal, Sweden and Japan. Various phenotypic differences are observed. TTRFAP should
be considered in patients with a progressive axonal polyneuropathy of unknown origin,
especially when associated with autonomic nervous system dysfunction. A positive family
history is found in most cases when onset begins around 30 years of age, while late-onset
FAP is often sporadic and may be confused with chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy. Nerve biopsy is often used to confirm the presence of extracellular amyloid
deposits in interstitial tissue of the endoneurial space, although amyloid can also be found in
muscle, salivary gland and abdominal fat. It is important to stress that biopsy negativity
does not rule out amyloidosis. Genetic testing for TTR gene mutations should be performed
in case of progressive length-dependent axonal polyneuropathy predominantly involving
small nerve fibers.

INTRODUCTION
Les neuropathies périphériques sont une manifestation fréquente et sévère de
plusieurs types d’amylose systémique. Les causes les plus fréquentes des neuropathies amyloïdes sont induites par des dépôts d’une immunoglobuline pathologique
à chaine légère (AL). Parmi ces patients, environ 20 % présentent une polyneuropathie qui est donc sporadique dans ce contexte et plus encore souffrent de syndromes
du canal carpien. Les neuropathies périphériques ne sont jamais des complications
des amyloses secondaires à des processus infectieux chroniques ou inflammatoires.
Nous n’envisagerons ici que les neuropathies amyloïdes familiales dont la très
grande majorité est en rapport avec des dépôts intra-nerveux de transthyrétine
mutée. En fait, il existe deux types d’amylose à TTR, l’amylose à TTR héréditaire
(ATTR) rapportée à une mutation de la transthyrétine (préalbumine), et une forme
d’amylose à transthyrétine non mutée dénommée amylose systémique sénile (SSA),
car elle est identifiée chez des patients de plus de cinquante ans ; la SSA ne se
complique pas de polyneuropathie. Exceptionnellement une mutation de la Béta-2
microglobuline a été décrite comme responsable d’une polyneuropathie de transmission dominante [1]. Il faut néanmoins souligner que l’amylose AL est à systé-
matiquement rechercher chez des patients présentant une neuropathie induite par
des dépôts d’amylose car l’histoire familiale est souvent insuffisante pour affirmer le
diagnostic définitif de neuropathie héréditaire. Le diagnostic de neuropathie amyloïde héréditaire doit être le plus précoce possible du fait du risque de transmission
autosomique dominante et d’autre part de la possibilité de proposer des modalités
thérapeutiques efficaces et complexes, désormais disponibles dans le cadre d’activités de Centres de Référence spécialisés et reconnus.

ÉPIDÉMIOLOGIE
Andrade a décrit en 1952 au Portugal le premier cas de neuropathie héréditaire
familiale amyloïde (NHFA) [2]. Cette forme, qui s’est avérée ultérieurement liée à la
mutation Val30Met de la TTR (substitution en position 30 de l’acide aminé valine
par la méthionine), a été par la suite décrite dans d’autres pays en Suède et au
Japon ; il est désormais convenu d’appeler « zone endémique » ces pays et le
Portugal. Des haplotypes portugais ont été identifiés au Japon et en Espagne alors
que les migrations de population ont permis l’essaimage de la mutation également
en France, au Brésil et dans bien d’autres pays. Si la mutation TTR Val30Met est de
loin la plus fréquente, plus de cent autres mutations ponctuelles (faux-sens) ont
désormais été reconnues causales des NHFA. Le taux de pénétrance de la mutation
Val30Met est variable selon les régions. En France, il existe une grande hétérogénéité
génétique des mutations du gène TTR, la mutation Val30Met étant la plus fré-
quente, suivie par la mutation Tyr77-TTR (11.8 %) et la mutation Phe77-TTR
(6.2 %) [3]. La mutation Thr60Ala est très fréquente aux USA, probablement
importée d’Irlande du Nord, alors que la mutation Leu58His provient d’Allemagne.
La mutation la plus souvent observée aux USA est la mutation Val122Ile, portée par
3 à 4 % des Afro-américains, et responsable de l’apparition tardive d’une cardiomyopathie grave alors que l’atteinte neuropathique est au second plan ; cette
mutation a probablement comme origine l’Afrique de l’Ouest [4].
Il est donc habituel de distinguer les zones endémiques (Portugal, Japon, Suède,
Brésil) des zones non-endémiques car ces NHFA sont désormais reconnues comme
pouvant exister dans des régions nombreuses et variées du monde. Il est certain que
leur fréquence dans les régions non-endémiques est très sous-estimée. Il apparaît
désormais assez clairement que les phénotypes en particulier cliniques, sont diffé-
rents entre les zones endémiques et les zones non-endémiques [5, 6]. La plupart des
malades présentent une mutation hétérozygote faux-sens (responsable du remplacement d’un acide aminé par un autre), qui est presque toujours le résultat de la
variation d’un seul nucléotide. L’apparition de la maladie est donc directement liée
à cette modification avec très probablement des modulations induites par des
facteurs environnementaux et génétiques, ce qui explique la variation des phénotypes. De plus, il semble bien que l’anomalie génique n’entraîne la formation d’amylose qu’à partir de la vie adulte [7]. La pénétration de ces mutations autosomiques
dominantes varie beaucoup en fonction des différentes mutations. Quelques-unes
seulement sont trouvées dans plusieurs membres d’une même famille, dans des
régions endémiques, alors que d’autres sont détectées uniquement chez des individus ou des familles isolés.
Par ailleurs, plus de vingt et un précurseurs protéiques à l’origine de dépôts
amyloïdes ont été rapportés [8] ; la classification actuelle des amyloses est établie en
fonction du précurseur, le plus fréquent étant la transthyrétine non mutée [9].

L’apolipoprotéine A1 (gène APOA1) est mutée dans certaines formes d’amylose
systémique. L’atteinte rénale est la plus constante. Seule la mutation Gly26Arg est
connue comme susceptible d’entrainer une neuropathie périphérique et a été décrite
par Van Allen et al. dans une famille de l’Iowa [10].
La neuropathie amyloïde liée à une mutation du gène de la gelsoline (GSN) débute
habituellement par une atteinte des nerfs crâniens. Les familles les plus touchées se
trouvent dans le sud-ouest de la Finlande, aux États-Unis et au Japon.
CLINIQUE
Dans les zones endémiques, il n’est pas rare que la neuropathie débute avant la
trentaine, alors que dans les zones non-endémiques, le début est souvent plus tardif,
au-delà de 50 ans ; le diagnostic est souvent tardif, d’autant qu’il s’agit plus de
formes sporadiques. La reconnaissance de cette cause n’est très souvent effective que
plusieurs années après les symptômes inauguraux [11].
Il existe de nombreuses variations phénotypiques, mais la plupart des malades ayant
une mutation TTR, développe comme première manifestation une polyneuropathie
sensitivo-motrice qui débute par une atteinte caractéristique d’une dysfonction des
fibres de petit diamètre au niveau des membres inférieurs avec des troubles initiaux
de la sensibilité thermique et des dysesthésies plus ou moins douloureuses. Ces
troubles sensitifs progressent des pieds jusqu’au-dessus des genoux et concernent
aussi dans un deuxième temps les membres supérieurs [12]. Les troubles moteurs,
qui sont aussi symétriques, comme les troubles sensitifs, n’apparaissent que très
tardivement. Il existe une atteinte relativement précoce du système nerveux autonome très caractéristique de cette polyneuropathie, se manifestant par des troubles
de la motilité gastro-intestinale ainsi que des troubles vésico-rétentionnels, une
impuissance sexuelle, une hypotension orthostatique [13]. Les variabilités phénotypiques cliniques sont nombreuses : mononeuropathie multiple prédominant parfois
aux membres supérieurs, neuropathie sensitive ataxiante, syndrome du canal carpien précoce qui pendant longtemps peut être la manifestation unique de l’amylose,
raucité de la voix du fait d’une atteinte d’un nerf laryngé récurrent, pupilles irré-
gulières, opacités vitréennes. Par ailleurs, la substance amyloïde peut se déposer dans
tous les tissus de l’organisme et entrainer des manifestations relativement fréquentes
comme une cardiomyopathie amyloïde mais aussi des troubles plus atypiques avec
deslocalisationsleptoméningées,descrisesd’épilepsie,unehydrocéphalie,desinfarctus médullaires et parfois même des hémorragies cérébrales.
En l’absence de traitement, l’évolution est constamment mortelle au bout d’une
dizaine d’années après une période durant laquelle le handicap moteur est
majeur ; plusieurs causes de décès sont possibles : infection grave secondaire à
des maux perforants plantaires, ostéomyélite, état carentiel, alors que la cardiomyopathie est le plus souvent responsable de l’évolution fatale par insuffisance cardiaque associée aux troubles du système nerveux autonome, mais aussi des troubles 

du rythme cardiaque avec en particulier des blocs auriculo-ventriculaires ou une
fibrillation auriculaire [14].
ÉLECTROPHYSIOLOGIE
L’examen électroneuromyographique (ENMG) est utile au diagnostic et éventuellement au pronostic.
Au stade initial des formes sensitives, l’étude de la conduction nerveuse motrice est
habituellement normale de même que les amplitudes motrices distales. Il peut
exister déjà des signes infra-cliniques d’un syndrome du canal carpien. Les potentiels sensitifs distaux notamment aux membres inférieurs peuvent être normaux ou
simplement discrètement altérés du fait de l’atteinte préférentielle des fibres de petit
diamètre. Puis ces potentiels, à mesure que la neuropathie s’aggrave, s’altèrent
rapidement pour finalement disparaître au stade ultime. L’électromyographie de
détection confirmera la perte axonale motrice dans les muscles distaux.
DIAGNOSTIC
La biologie moléculaire permettra de dépister la TTR mutée et la mutation responsable du tableau clinique ; il existe en effet des mutations non pathogènes
qui correspondent à des polymorphismes génétiques trouvés dans la population
générale.
La confirmation de dépôts d’amylose est parfois nécessaire surtout quand une greffe
hépatique est envisagée. Il semble que ce prélèvement nerveux soit la technique la
plus sensible pour affirmer l’ATTR ; Cappellari et coll. dans une série rétrospective
de dix-sept malades atteints d’une neuropathie ATTR, ont montré que la biopsie
nerveuse réalisée quinze fois, objectivait les dépôts d’amylose treize fois, alors que la
biopsie de graisse abdominale n’était positive qu’une fois sur six [15]. Une étude a
montré que la biopsie des glandes salivaires était positive dans 91 % des cas,
sensibilité qui ne semble pas correspondre à l’expérience d’autres équipes [16].
La biopsie d’un nerf sensitif d’un membre inférieur, en particulier le nerf sural,
est le plus souvent réalisée ; ce d’autant que la diminution de la sensibilité due
à la polyneuropathie sensitive permettra de mieux supporter la perte sensitive
induite directement par la biopsie nerveuse. Compte-tenu du caractère multifocal
des dépôts d’amylose, la non-constatation de dépôts, même sur des coupes sériées,
ne permettra pas d’éliminer définitivement le diagnostic. Lorsqu’ils sont présents,
ils sont situés au niveau de l’endonèvre et possèdent les caractéristiques tinctoriales de l’amylose à savoir une positivité par le rouge Congo (Figure 1) (avec
une biréfringence en lumière polarisée), et par la thioflavine. À l’examen en microscopie électronique, ces dépôts amyloïdes sont extra-cellulaires et composés de
fibrilles non branchées de 7 à 10 nm d’épaisseur, disposées dans tous les plans de 

Fig. 1. — Congélation. Section transversale, nerf. Rouge Congo. Présence d’un dépôt d’amylose
(flèche) sous le périnèvre.

Fig. 2. — Microscopie électronique. Section transversale. Disparition totale des fibres myélinisées et
des axones amyéliniques. Présence de volumineux dépôts d’amylose (A), au sein du collagène
(C) de l’endonèvre. NSC : noyaux des cellules de Schwann.

Fig. 3. — Immunocytochimie en microscopie électronique. Section transversale. Marquage spéci-
fique par les grains d’or de dépôts d’amylose (A) dans l’endonèvre. C : collagène.
l’espace (Figure 2). Quel que soit le type de l’amylose (héréditaire, chaînes légères,
etc.), les caractéristiques morphologiques en microscopie optique et électronique de
l’amylose sont identiques. Ces dépôts sont souvent en contact intime avec les
membranes basales des cellules endothéliales, des cellules de Schwann et du collagène, cette proximité, responsable d’une possible érosion de ces structures du nerf
périphérique, permet d’expliquer au moins en partie, la destruction tissulaire [17].
Les lésions des fibres myéliniques et amyéliniques sont très sévères avec une prévalence de l’atteinte concernant les petites fibres myéliniques et les fibres amyéliniques.
La raréfaction qui confine rapidement à une destruction totale de toutes les fibres
amyéliniques est très caractéristique de ce type de neuropathie. Que ce soit en microscopie optique ou électronique (Figure 3), le marquage spécifique des dépôts amyloï-
des endoneuraux avec l’anticorps anti-TTR permet de confirmer la nature génétique
de la neuropathie et s’il s’agit d’une forme sporadique, d’être sûr qu’il ne s’agit pas de
dépôts de chaines légères. Une technologie nouvelle par microdissection laser peut
réaliser directement une étude protéonomique des dépôts d’amylose [18].
Dans les formes de survenue tardive (au-delà de cinquante ans), il est possible que
soit découverte fortuitement une dysglobulinémie monoclonale de type IgM, IgG
ou IgA qui peut très bien être une coïncidence à cet âge, raison pour laquelle il est
impératif de rechercher systématiquement une mutation de la transthyrétine par les
techniques immunocytochimiques qui viennent d’être mentionnées et également
par la biologie moléculaire.

CONCLUSION
Au total, le diagnostic de NHFA par mutation de la transthyrétine peut être facile
s’il s’agit d’un cas appartenant à une famille reconnue comme atteinte de ce type de
polyneuropathie. Par contre, dans le cas d’une forme sporadique, il convient d’y
penser systématiquement devant toute neuropathie axonale d’évolution chronique,
quel que soit l’âge du sujet, surtout s’il s’agit d’une neuropathie axonale progressive
d’origine indéterminée, chez un malade âgé. Dans ce type de contexte, pour affirmer
le diagnostic, dans un premier temps, la recherche d’une mutation de la transthyré-
tine par un examen de biologie moléculaire, est suffisante. Néanmoins, il existe des
formes trompeuses, se manifestant parfois comme des neuropathies pouvant être
démyélinisantes et ayant conduit à un diagnostic initial de polyradiculonévrite
inflammatoire démyélinisante chronique. Certains éléments atypiques et en particulier la non réponse aux traitements validés pour les neuropathies dysimmunes, doit
impérativement conduire à penser à ce diagnostic qui dans bien de ces cas, ne sera
d’ailleurs confirmé que par l’examen d’une biopsie nerveuse [19].
BIBLIOGRAPHIE
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DISCUSSION
M. Bernard LECHEVALIER
Nous avons suivi sur trois générations une famille de cultivateurs originaire de la plaine de
Caen, atteinte d’une amylose dont la symptomatologie inaugurale était digestive ; le
premier patient âgé de trente ans avait été hospitalisé pour des diarrhées profuses. Vingthuit ans plus tard quand je l’ai examiné chez lui, le diagnostic de neuropathie amyloïde était
évident. Il se plaignait d’une hypotension orthostatique majeure, de cécité, d’une macroglossie et d’impuissance depuis plusieurs dizaines d’années. La neuropahie périphérique des
membres inférieurs touchait surtout la sensibilité. D’abondantes diarrhées persistaient.
Grâce à la collaboration de Jean-Claude Turpin, la caractérisation de l’amylose fut faite
dans le laboratoire du Pr. M. D Benson qui concluait (J. Med. Genet., 1993, 120-2) à une
variante (alanine 71) de la transthyrétine. Le malade mourut d’insuffisance cardiaque.
Depuis lors, des descendants furent touchés selon une transmission autosomique dominante
avec le même tableau clinique et la même évolution. Existe-t-il une corrélation entre le
tableau clinique (ici trompeur au début) et l’anomalie génétique en cause ?
Il est sûr que le début des troubles de ce patient est atypique. On peut se douter que ses
troubles diarrhéiques ont été explorés de façon approfondie sur le plan digestif et que ce
premier bilan fut négatif. On ne sait pas semble-t-il, si à cette époque, ce malade avait déjà
des signes objectifs attestant d’une atteinte du système nerveux périphérique comme par
exemple une abolition des réflexes osteo-tendineux. En effet, rétrospectivement, il est
certain que cette diarrhée attestait déjà d’une atteinte sévère du système nerveux autonome comme cela est habituel dans les neuropathies périphériques amyloides génétiques.
Néanmoins, le fait que ce trouble digestif soit inaugural n’est pas pas habituel.

M. Jean-Marc LÉGER
Dans les biopsies nerveuses, il peut être nécessaire de demander au neuropathologiste un
ré-examen du bloc de coupe. Quelle est l’utilité réelle de la biopsie des glandes salivaires
accessoires ? La littérature est contradictoire sur ce sujet.
Les dépots d’amylose sont multifocaux ; il peut donc arriver, effectivement que des
coupes examinées microscopiquement ne les concernent pas. Multiplier les blocs est donc
une sécurité sur le plan diagnostic : bloc en paraffine, en congélation, blocs inclus dans
l’épon pour examens en microscopie optique et électronique, biopsies d’autres organes
comme un muscle lors d’une biopsie neuro-musculaire. Si malgré tout, ces examens
microscopiques ne révèlent pas d’amylose bien qu’il y ait une forte suspicion clinique, il
est, en effet, indispensable de discuter avec l’anatomo-pathologiste la nécessité de débiter
les blocs sus-mentionnés pour détecter ces dépots amyloides multi-focaux.
La biopsie des glandes salivaires accessoires est utilisée en routine au Portugal, avec une
sensibilité estimée à 91 %, mais elle serait positive chez 18 % de porteurs sains. (Do
Amaral B, Coelho T, Sousa A, Guimaraes A. — Usefulness of labial salivary gland
biopsy in familial amyloid polyneuropathy Portuguese type. Amyloid., 2009, 16, 232-
238). Cette grande sensibilité ne semble pas néanmoins correspondre à l’expérience
d’autres équipes, mais cette possible discordance pourrait être en rapport avec des
différences techniques ou la plus fréquente utilisation de recoupes des blocs biopsiques
par les pathologistes portugais.
M. Pierre RONDOT
L’amyloïde n’est pas toujours décelée par certaines colorations. Il y aurait peut-être
plusieurs variétés d’amylose ?
Les techniques de coloration spécifique de l’amylose ne sont pas toujours faciles à
réaliser ; dans notre laboratoire, nous les pratiquons systématiquement contre un
contrôle positif et un contrôle négatif. D’un point de vue strictement pathologique, les
amyloses sont identiques entre elles, en ce qui concerne aussi bien leurs aspects en
microscopie optique qu’électronique. Par contre, elles sont très différentes sur le plan de
leur constitution biochimique : chaînes légères d’immunoglobuline, protéines comme la
transthyrétine et ses très nombreuses mutations possibles, apoliporoteine-A1, gelsoline,
B2-microglobulin, etc. Des anticorps spécifiques permettent de les caractériser par
l’immunocytochimie qui peut être réalisée en microscopie optique et en microscopie
électronique.
M. Pierre GODEAU
Est-il possible, en l’absence de test génétique de différencier l’amylose génétique d’une
amylose AL chez un patient ayant une gammapathie monoclonale ?
Lorsque l’on constate l’association neuropathie périphérique-gammapathie monoclonale, il est très important d’un point de vue thérapeutique et éventuellement génétique, de
s’efforcer d’expliquer par quel mécanisme intervient la gammapathie pour déterminer la
neuropathie. L’immunocytochimie en microscopie optique et parfois, en microscopie
électronique doit permettre de préciser la constitution de l’amylose : dépôts d’une chaîne 

légère ou de transthyrétine mutée. Dans ce cadre, surtout s’il semble s’agir d’une forme
sporadique survenant chez un sujet de plus de soixante ans, une amylose génétique doit
être de toute façon et systématiquement éliminée par la biologie moléculaire. À ces âges,
la présence d’une gammapathie monoclonale peut-être une coïncidence et n’avoir aucune
responsabilité dans le déterminisme de la neuropathie. À tout âge, méconnaître le
diagnostic d’amylose génétique peut avoir de graves conséquences en ce qui concerne la
transmission héréditaire de cette maladie dont le pronostic vital est très mauvais.
M. François-Bernard MICHEL
Pour les non spécialistes, pouvez-vous préciser d’une part le mode de transmission de la tare
héréditaire et d’autre part la spécificité du tableau clinique, par rapport aux amyloïdoses
secondaires, alors que l’affection causale n’est pas encore apparue ?
La transmission des amyloses génétiques est autosomale dominante avec une pénétrance
très variable selon les gènes, les familles et dans une même famille. Il est supposé que des
facteurs environnementaux expliquent ces variations. Les amyloses secondaires ne déterminent pas de neuropathie périphérique.
M. André-Laurent PARODI
Vous nous avez montré des lésions de dépôts d’amyloïde dans les nerfs périphériques, le tissu
musculaire squelettique, le myocarde. Des dépôts sont-ils observés, également, dans les
organes cibles habituels de l’amylose systémique comme le foie ou les reins ?
Oui, l’amylose, quel que soit son mécanisme d’origine (génétique ou chaînes légères
d’immunoglobuline) semble pouvoir se déposer dans tous les tissus de l’organisme. Dans
un certain nombre de viscères, ces dépôts peuvent rester asymptomatiques sur le plan
clinique ou aussi il peut être difficile d’en détecter la présence. Je me souviens ainsi de
l’autopsie d’un malade portugais, présentant des troubles urinaires attribués à une
atteinte du système nerveux autonome ce qui est habituel alors que de plus avait été
constatée une infiltration amyloïde massive de la paroi de sa vessie qui en réduisait
significativement le volume. Par contre, les amyloses génétiques ne semblent pas se
déposer dans le parenchyme du système nerveux central alors que des dépôts leptoméningés ont été rapportés.