Introduction

La pathologie allergique de l’atopique, c’est-à-dire l’asthme, la dermatite atopique et la rhino-conjonctivite allergique est une pathologie qui s’est considérablement développée depuis les années 50, passant pour l’atopie d’une prévalence de moins de 10 % de la population générale à 25 à 30 % à la fin des années 90.

En parallèle, la deuxième partie du vingtième siècle aura vu le développement rapide des outils épidémiologiques validés et des outils de biotechnologie sophistiqués.

Concernant ces derniers, il s’agit pour l’expérimentation animale des techniques de génétique moléculaire permettant l’inactivation des gènes ou des parties de gènes chez la souris et du développement de modèles animaux valides de pathologie immunoallergique. Chez l’homme il s’agit de la réalisation généralisée de prélèvements in situ , notamment dans l’asthme grâce au développement de la fibroscopie souple, et de la mise au point de techniques de mise en évidence au niveau unicellulaire de la production de protéines par les cellules, par hybridation in situ , immunohistochimie, microscopie à fluorescence ou cytométrie de flux [2]. Le développement de ces techniques aura fait réaliser une progression rapide de la compréhension des pathologies allergiques comme on va le voir, mais aussi, chaque question résolue soulevant une question à résoudre, aura dévoilé la complexité immense des mécanismes mis en jeu.

De la réaction IgE-dépendante à la réaction Th2

Le caractère immunologique des expériences du début du vingtième siècle ayant démontré le phénomène de l’allergie et de l’anaphylaxie ont été rattachées plus tard à des phénomènes immunologiques avec la mise en évidence des « réagines » dont Ishizaka au Japon et Johansson en Suède allaient montrer en 1970 qu’il s’agissait d’une classe minoritaire d’anticorps, les IgE [3]. Avec la mise en évidence des relations « explosives » entre IgE et mastocytes, on allait aboutir à la conception moderne de réaction IgE dépendante, dans laquelle cette classe d’anticorps joue un rôle central dans l’hypersensibilité dite de type I par Gell et Coombs. Cette vision centrée sur l’IgE de la réaction allergique a surtout été considérée pour les réactions dites anaphylactiques, non atopiques, relatives à des allergies caractérisées au venin d’insecte ou à certains médicaments, conduisant à l’urticaire, à l’angio-œdème et au choc. La relation entre IgE, allergie et asthme par exemple a toujours été considérée comme moins évidente et évoquée plus tardivement.

C’est que les maladies de l’atopique sont des pathologies chroniques qui s’accommodent mal d’une physiopathologie centrée sur un évènement court, la dégranulation des cellules effectrices. Cette vision de la réaction allergique de type I a pourtant prévalu jusque dans les années 80. A cette période, la progression des connaissances concernant l’inflammation en général a progressivement permis non seulement de mieux approcher la réaction immuno-allergique dans son ensemble, mais de préciser
la place de l’IgE dans la réaction allergique en faisant de celle-ci un cas particulier de la réaction inflammatoire en général.

En effet, c’est dans les années 80 que l’on accepte définitivement que l’asthme soit intrinsèquement une maladie inflammatoire, aidés en cela par la démonstration de l’efficacité durable de la corticothérapie inhalée. Plus fondamentalement c’est durant cette période qu’ont été, identifiées parmi les lymphocytes T CD4+ deux sous-populations se distinguant par leur profil de sécrétion de cytokines, les lymphocytes Th1 et Th2 [4].

Les cytokines sont de petites protéines sécrétées ayant pour rôle d’induire ou d’inhiber l’activation des cellules voisines. L’activation induite par les cytokines comporte une part de spécificité qui fait de cette classe de protéines un moyen élaboré de communication entre les cellules que l’on peut comparer à un langage.

Cette analogie permet de comprendre que plus que la production de chaque cytokine, c’est le profil de l’ensemble des cytokines qui donne du sens à cette communication, comme l’ordre des lettres pour un mot et celui des mots pour une phrase.

C’est ainsi qu’en établissant que les lymphocytes Th1 producteurs d’IL2 et d’IFN-γ étaient antagonistes de lymphocytes Th2 producteurs d’IL-4, d’IL-5, et d’IL-13, on montrait à la fin des années 80 que selon le type de lymphocyte T prédominant au cours de la réaction inflammatoire, les caractéristiques de celle-ci seraient différentes. En effet, l’IFN-γ est la cytokine clé responsable de l’activation des cellules cytotoxiques, que ce soit les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et les cellules NK, tandis que l’IL-4 et l’IL-13 sont les cytokines responsables de la commutation isotypique des lymphocytes B vers la production d’IgE et que l’IL-5 est indispensable à l’activation des éosinophiles. De ces propriétés des cytokines, on pouvait raisonnablement déduire que les réactions inflammatoires où prédominent cytotoxicité et phagocytose seraient gouvernées par des lymphocytes Th1 tandis que les réactions allergiques seraient orchestrées par les lymphocytes Th2.

Ces deux hypothèses ont été largement confirmées dans les années suivantes, d’abord chez l’animal [5, 6] puis chez l’homme [7]. Chez l’animal, le développement simultané des outils de génétique moléculaire chez la souris et de modèles d’asthme convenables chez cet animal a été décisif : en effet, le développement de l’inactivation des gènes par recombinaison homologue a permis de considérer le rôle de chaque cytokine en en inactivant sa fonction. Le développement de souris chez lesquelles on induit une production d’IgE spécifiques par exemple de l’ovalbumine a permis d’obtenir des animaux qui à la suite d’un aérosol d’ovalbumine développent une éosinophilie pulmonaire accompagnée d’une augmentation des résistances des voies aériennes en réponse à la métacholine. L’augmentation dans le sang des IgE spécifiques de l’ovalbumine complète le modèle, dont une différence essentielle avec l’asthme reste toutefois qu’il s’agit d’une réaction limitée dans le temps sans évolution vers une maladie chronique. C’est ainsi que l’on a clairement montré que l’IL-4 (5) et l’IL-13 [8] étaient nécessaires à la production d’IgE, et que l’IL-5 devait être
produite pour obtenir une éosinophilopoièse et une migration dans les tissus des éosinophiles [6]. Chez l’homme, la généralisation des prélèvements in situ dans la dermatite et la rhinite mais aussi dans l’asthme grâce au développement de la fibroscopie flexible, associée au développement des anticorps monoclonaux permettant de marquer les cytokines et aussi des techniques d’immunologie moléculaire permettant de marquer les ARN messagers, a ensuite permis de valider la prédominance de l’activation Th2 chez ces malades. Il en fut ainsi dans l’asthme allergique [7] puis dans l’asthme non allergique [9], d’abord sur des cellules recueillies par lavage broncho-alvéolaire (LBA) puis sur des biopsies, d’abord en montrant l’augmentation de l’expression des gènes de l’IL-4 et de l’IL-5 par hybridation in situ puis en démontrant la présence en excès des protéines correspondantes dans les tissus. Il en fut ainsi également dans la rhinite allergique [10] et dans la dermatite atopique [11] : a la fin des années 90, on avait fini de montrer que ces malades, comparés à des sujets sains, sont porteurs d’une inflammation chronique dans laquelle on retrouve un excès des cytokines Th2 : le paradigme Th2 dans l’allergie devenait alors un dogme dans l’allergie.

De la réaction Th2 pure à la réaction Th2 + Th1

Dès le début des années 2000, on comprend que le dogme Th2 est insuffisant. Un certain nombre de travaux utilisant des techniques sensibles pour mettre en évidence la production de cytokines au niveau unicellulaire telles que la cytométrie en flux retrouvent une production d’IFN-γ, notamment dans par les cellules recueillies par LBA [12]. Dans les modèles animaux, on montre qu’il est possible de dissocier l’hyperréactivité bronchique, en réponse à un allergène ou à un agent pharmacologique, et l’éosinophilie bronchique [13]. C’est dans la dermatite atopique que la remise en cause du « tout Th2 » est la plus claire [14]. En effet, la peau étant un organe plus accessible que la bronche, on peut réaliser plusieurs biopsies successives non seulement chez l’animal mais aussi chez les patients. C’est ainsi que l’on montre que les lésions récentes de dermatite atopique sont le siège d’une infiltration par les éosinophiles et de cellules Th2, mais qu’à un stade plus tardif l’infiltration par les éosinophiles est moindre et les cellules Th1 sont présentes. Dans l’asthme, nous avons montré en 2000 que si le dogme Th2 était parfaitement adapté pour définir l’atopie, il y avait dans l’asthme une production d’IFN-γ caractéristique de l’asthme, et fortement liée à la population CD8+ [15]. La population CD8+IFN-γ+ était liée à l’hyperréactivité bronchique et à la sévérité de l’asthme, Elle était aussi corrélée à l’éosinophilie sanguine. Plus récemment, des résultats similaires ont été retrouvés par d’autres laboratoires, montrant une production d’IFN-γ non seulement par les lymphocytes T CD8+ mais aussi par les lymphocytes CD4+ [16]. Nous avons voulu confirmer in situ ces résultats obtenus dans le sang en tirant parti de l’expectoration induite, une méthode non invasive de recueil de cellules bronchiques [17]. Ce travail a permis de montrer que non seulement il existait effectivement dans l’expectoration de l’asthmatique des lymphocytes T producteurs d’IFN-γ, mais que ceux-ci étaient en excès chez les asthmatiques mal contrôlés par rapport aux asthmatiques contrô-
lés [18]. Ces résultats ont été récemment confirmés avec la mise en évidence de lymphocytes Th2 et Th1, CD4+ et CD8+ dans l’expectoration induite des sujets asthmatiques [19]. Cette relation entre la production d’IFN-γ et l’asthme a été retrouvée au niveau de l’épidémiologie dans une étude pédiatrique australienne qui montre clairement que les taux sériques d’IFN-γ sont directement liés à l’hyperréactivité bronchique [20]. Récemment, nous avons étudié la production de cytokines par les lymphocytes T sanguins de sujets allergiques au cyprès pendant et en dehors de la saison pollinique [21]. Avant la saison pollinique, il existe une augmentation des lymphocytes T producteurs d’IL-13 chez les sujets allergiques par rapport aux sujets contrôles, et un déficit de lymphocytes T producteurs d’IFN-γ. Cependant, lorsque les lymphocytes T des sujets allergiques sont stimulés ex-vivo par de l’extrait pollinique, on observe une augmentation des lymphocytes IFN-γ+. Pendant la saison pollinique, que ce soit après stimulation non spécifique ou spécifique, on observe une diminution des lymphocytes T producteurs d’IL-13 et une augmentation des lymphocytes producteurs d’IFN-γ. Ces résultats confirment donc que le paradigme Th2 dans l’allergie est pertinent dès lors que l’on compare les sujets malades aux sujets sains en dehors de la stimulation par l’allergène, ce qui relève à priori de l’atopie, alors que la variation de l’inflammation chez les malades, lorsqu’ils deviennent symptomatiques, s’accompagne d’une activation Th1.

De l’hypothèse de l’hygiène à l’hypothèse du déficit de tolérance naturelle

Les études épidémiologiques conduites à partir des années 90, notamment au moment de l’éclatement du bloc soviétique, ont montré que l’atopie était plus fréquemment retrouvée là où le mode de vie était le plus « occidentalisé » [22]. A ces études, ont succédé de nombreuses autres recherchant ce qui dans ce mode de vie était responsable de la flambée de la prévalence de l’atopie depuis les années 50. Ces études ont été concordantes pour évoquer la responsabilité d’une moins grande exposition aux micro-organismes viraux ou bactériens dans les premières années de vie. Cette hypothèse, baptisée « hypothèse de l’hygiène » ou hypothèse hygiéniste » admet comme substratum immunologique le fait que la diminution de l’exposition aux micro-organismes lors des premiers mois de vie pourrait en diminuant une stimulation Th1 bénéfique laisser libre cours à une activation Th2 délétère en favorisant les sensibilisations allergéniques [23].

L’existence d’une activation Th1 chez l’allergique symptomatique par rapport à l’allergique contrôlé, qu’il s’agisse d’asthme ou de rhinite vient pourtant contredire l’hypothèse de l’hygiène dans le déclenchement de l’expression de la maladie. En revanche, cette variation est en accord avec les données que l’on connaît concernant les facteurs favorisant les exacerbations d’asthmes, au premier rang desquels on retrouve les infections, à priori plutôt stimulatrices d’une activation Th1.

Mais plus généralement, l’hypothèse de l’hygiène au sens d’une augmentation de l’activation Th2 consécutive à un manque d’activation Th1 en raison d’une moindre exposition aux microorganismes dans la petite enfance est prise en défaut par le fait
qu’en parallèle aux maladies allergiques Th2, les 50 dernières années ont vu augmenter les maladies Th1 telles que le diabète de type 1, la sclérodermie ou la maladie de Crohn [24]. Cette observation a amené à formuler l’hypothèse selon laquelle le mode de vie occidental induirait un déficit des mécanismes de tolérance qui se mettent en place dans les premiers mois de la vie. Ces mécanismes sont évidents si l’on considère l’importance de la colonisation cutanée et digestive à la naissance, et l’absence généralisée de pathologie que cette colonisation induit. Ils sont orchestrés par de petites populations lymphocytaires T appelées lymphocytes T régulateurs, qui sont encore mal connues [25]. Certaines, appelées parfois Th3 ou lymphocytes T intra-épithéliaux sont retrouvées dans l’intestin. D’autres sont circulantes ou pré- sentes dans les tissus, appelées parfois TR1. Ces populations sont probablement intriquées avec un phénotype variable selon les tissus ou les stimuli rencontrés. La population de lymphocytes T régulateurs la plus étudiée actuellement est la population CD4+CD25+high, facile à identifier par cytométrie de flux précisément en raison de l’expression de ces antigènes de surface. Quelle que soit la sous-population à laquelle ils appartiennent, les lymphocytes T régulateurs produisent des cytokines immunosuppressives, essentiellement l’IL-10 et parfois le TGF-beta. Ainsi la conception actuelle qui prévaut pour expliquer l’augmentation des maladies allergiques et de certaines maladies auto-immunes dans certaines populations est un déficit chez ces populations de l’activation des T régulateurs dans les premiers mois de la vie. On peut ainsi proposer le concept de déficit de tolérance naturelle.

Dans l’allergie, un déficit de l’activation des lymphocytes T régulateurs a été mis en évidence dans la rhinite aux graminées, au bouleau et aux acariens [26, 27]. Dans ces deux publications, il est montré que la déplétion en lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ augmente la prolifération et la production de cytokines de lymphocytes T stimulés par un allergène, que le patient soit allergique ou non. Chez les patients allergiques, et ce d’autant plus que l’on est dans la saison pollinique, il existe un déficit d’activation des lymphocytes T CD4+CD25+, illustré par la persistance de la prolifération et de la production d’IL-5 en réponse à une stimulation spécifique malgré la présence de lymphocytes T CD4+CD25+. De façon passionnante, le rétablissement d’une activation normale des Treg pourrait être le substratum du mécanisme d’action de l’immunothérapie spécifique.

En effet, les premières études portant sur les lymphocytes T chez les sujets désensibilisés datent des années 80, au cours desquelles la présence de lymphocytes T suppresseurs de la prolifération induite par l’allergène avait été mise en évidence dans le sang de sujets désensibilisés à l’ambrosia [28]. Dans les années 9O, alors que le dogme Th2 se généralisait, on montrait qu’au cours de ce traitement, on induisait une réorientation des lymphocytes Th2 vers un phénotype Th1 [29]. Enfin récemment, il a été montré qu’au cours de l’immunothérapie spécifique il existait une induction de lymphocytes T CD4+CD25+ producteurs d’IL-10 [30, 31]. Au cours de la désensibilisation au venin d’hyménoptères, nous avons montré qu’il existait effectivement une augmentation de la proportion de lymphocytes T producteurs d’IFN-γ et une diminution de celle des lymphocytes T producteurs d’IL-13. De plus,

FIGURE 1. — Variation de la représentation respective des trois types d’activation T de l’état normal à l’atopie, de l’atopie à l’allergie et de l’allergie aux exacerbations. Treg = T régulateurs.

cette réorientation de l’activation des lymphocytes T est accompagnée d’une augmentation de la représentation des lymphocytes T CD4+CD25+ [32]. Ces cellules sont bien des cellules T régulatrices puisqu’elles diminuent la prolifération des lymphocytes T en présence d’extrait allergénique de venin de guêpe. Une augmentation de la production d’IL-10 par les lymphocytes T est également observée, non corrélée aux quantités de cellules CD4+CD25+, ce qui montre que cette population n’est pas la seule en cause. De façon intéressante, ce travail démontre que selon la gravité initiale de la réaction allergique, la cinétique de variation des différents paramètres est différente, l’induction des CD4+CD25+ et de l’IL-10 étant plus précoce et pour cette dernière plus importante chez les patients dont la réaction initiale a été la moins grave.

Ces relations étroites entre les lymphocytes Treg, la production d’IL-10 et l’immunothérapie spécifique des allergènes illustrent bien la pertinence de ces mécanismes dans la réaction allergique en général.

Conclusion : Un nouveau concept en trois dimensions

Ainsi, un déficit d’activation des lymphocytes T régulateurs serait à l’origine des maladies allergiques, et serait augmenté chez les malades exposés aux allergènes. On est tenté de penser qu’il y pourrait y avoir une progression de ce déficit en T régulateurs qui serait minimal chez le sujet atopique, laissant une activation Th2 de développer spontanément. Ce déficit serait plus important chez le malade, avec une augmentation non seulement de l’activation TH2 mais aussi d’une activation Th1.

Ce déficit pourrait varier encore chez le sujet malade en étant maximum au moment des exacerbations, lorsque l’activation Th1 est la plus importante. C’est notre hypothèse de travail actuellement, qui suppose un suivi au long cours des phénomè- nes inflammatoires chez les sujets allergiques (Fig 1).

Il est certain en tous cas que l’on ne pourra plus désormais considérer l’organisation de la réaction inflammatoire par les lymphocytes T uniquement sur deux axes Th1 ou Th2, mais qu’il faudra systématiquement raisonner en prenant en compte la part des lymphocytes Treg, et considérer les variations de l’activation lymphocytaire T selon les trois axes à la fois [33].

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DISCUSSION

M. Pierre GODEAU

Vous avez bien démontré le rôle du profil TH2 dans la genèse de l’atopie et inversement l’intervention du profil TH1 dans les exacerbations de la maladie asthmatique. Qu’en est-il dans les asthmes survenant dans le contexte d’une angine allergique, d’une maladie systé- mique type C… et Strauss ou autre ? Y a-t-il, dans une analyse plus précise, un élément discriminant ?

La maladie de Churg et Strauss serait spécialement intéressante à étudier en tant que telle, en raison de la richesse en éosinophiles qui fait penser à une production d’IL-5 plus importante.

M. Christian NEZELOF

Sait-on si les sujets agammaglobulinémiques développent une maladie asthmatique et avec quelle fréquence ? A l’inverse, les sujets atteints d’une hyperIgE syndrome (syndrome de Job) sont plus atteints par cette maladie.

Les sujets agammaglobulinémiques peuvent parfois développer des manifestations bronchospastiques associées à une hyperréactivité bronchique de type asthmatique. Mais on trouve aussi des dilatations des bronches et un infiltrat à neutrophiles et non à éosinophiles. Les syndromes de Job ont essentiellement des manifestations cutanées.

M. Jacques EUZEBY

On a, jusqu’à maintenant considéré, parmi les états d’allergie, que la réaction d’hypersensibilité de type 1, immédiate et à médiation humorale. L’hypersensibilité de type IV, retardée et à médiation cellulaire a-t-elle toujours droit à l’appellation d’allergie ?

Oui. Je crois que les deux réactions sont assez proches dans leur immunopathologie. C’est la cinétique des lésions qui est différente, comme si dans l’allergie de type IV, tout ce qui revient à la phase précoce de l’allergie de type I était gommé au bénéfice d’une immunopathologie proche de la phase tardive de l’allergie de type I. C’est assez clair dans certaines pathologies telles que l’asthme professionnel au nickel par exemple.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 7, 1451-1460, séance du 18 octobre 2005