Communication scientifique
Session of 10 octobre 2006

Les leucotriènes : des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des maladies cardiovasculaires

MOTS-CLÉS : angioplastie. athérosclérose. lipoxygénase.
Leukotrienes : potential therapeutic targets in cardiovascular diseases
KEY-WORDS : angioplasty. atherosclerosis. lipoxygenase.

Magnus Bäck

Résumé

Les leucotriènes sont des médiateurs de l’inflammation d’origine lipidique, qui ont été reconnues initialement à travers leurs puissants effets bronchoconstricteurs. Des molécules ciblant la voie des leucotriènes ont notamment été introduites dans le traitement de l’asthme. Les leucotriènes exercent également des effets sur le système cardiovasculaire, et des études récentes ont montré un rôle important de ces médiateurs dans les réactions inflammatoires de l’athérosclérose et de la resténose post-angioplastie. Les leucotriènes agissent sur des récepteurs membranaires provoquant une activation leucocytaire ainsi qu’une réponse chimiotactique. Les récepteurs des leucotriènes sont également exprimés dans les cellules vasculaires où ils induisent une vasoconstriction et des réponses dépendant de l’endothélium. La formation locale des leucotriènes et leurs puissants effets sur le système cardiovasculaire impliquent une possibilité de cibler ces médiateurs de l’inflammation non seulement dans l’athérosclérose et ses complications ischémiques, mais aussi dans d’autres pathologies comme les anévrismes de l’aorte et l’hypertension artérielle.

Summary

Leukotrienes are potent inflammatory mediators synthesized locally within the cardiovascular system through the 5-lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism. The leukotrienes, consisting of dihydroxy leukotriene LTB and the cysteinyl leukotrienes 4 LTC , LTD and LTE , act by targeting cell surface receptors expressed on inflammatory 4 4 4 cells and on structural cells of vessel walls. LTB induces leukocyte activation and chemo4 taxis via high- and low-affinity receptor subtypes (BLT and BLT ), respectively. Recently, 1 2 BLT receptors were found on human vascular smooth muscle cells, inducing their migration 1 and proliferation. Cysteinyl leukotrienes are vasoconstrictors and induce endotheliumdependent vascular responses through the CysLT and CysLT receptor subtypes. There is 1 2 also pharmacological evidence for the existence of further CysLT receptor subtypes. Taken together, experimental and genetic studies suggest a major role of leukotrienes in atherosclerosis and in its ischemic complications such as acute coronary syndromes and stroke. Furthermore, the effects on vascular smooth muscle cells suggest a role in the vascular remodeling observed after coronary angioplasty, as well as in aortic aneurysm. Further experimental and clinical studies are needed to determine the potential of therapeutic strategies targeting the leukotriene pathway in cardiovascular disease.

INTRODUCTION

Le métabolisme de l’acide arachidonique, initié à partir des phospholipides membranaires par l’action des phospholipases, génère la formation de médiateurs inflammatoires appelés les eicosanoïdes. Ce nom vient du grec eicosa, pour indiquer qu’ils sont des dérivés d’acides gras à vingt atomes de carbone. La famille des eicosanoïdes comprend entre autre les leucotriènes, les prostaglandines, les thromboxanes [1] ainsi que des médiateurs anti-inflammatoires nommés lipoxines [2].

La première étape des réactions formant les leucotriènes est catalysée par l’enzyme 5-lipoxygénase (5-LO) et sa protéine d’activation dite FLAP (pour Five Lipoxygenase Activating Protein). La première leucotriène formée est la leucotriène A4 (LTA4), une molécule instable qui, par la suite, sera soit hydrolysée par l’enzyme LTA4 hydrolase formant la leucotriène B4 (LTB4), soit conjuguée avec le glutathion donnant les leucotriènes C4, D4 et E4 (Fig 1). Ces dernières contiennent donc toutes une cystéine et sont par conséquent appelées les cystéinyl-leucotriènes [1].

Des acides gras polyinsaturés de forme oméga-3, peuvent aussi servir de substrat dans la biosynthèse des eicosanoïdes, favorisant la formation des leucotriènes de la série 5 (c’est-à-dire LTB5, LTC5 etc.), qui sont moins actives biologiquement et protégeraient ainsi les vaisseaux. On peut en conclure qu’une alimentation riche en oméga-3 pourrait favoriser la formation de ces leucotriènes moins puissantes et par conséquent, diminuer les réactions inflammatoires [3].

Les leucotriènes exercent leurs actions par l’intermédiaire de quatre sous-classes de récepteurs à sept domaines transmembranaires (Fig 1). Les récepteurs BLT1 et BLT2 représentent respectivement les récepteurs de haute et basse affinité du LTB4, tandis que les cystéinyl-leucotriènes activent les sous-classes CysLT1 et CysLT2 [4]. Il existe toutefois des preuves pharmacologiques pour d’autres sous-classes de récepteurs CysLT [5].

Les récepteurs des leucotriènes sont exprimés sur des cellules inflammatoires comme par exemple les macrophages, les neutrophiles et les lymphocytes T.

L’ensemble de ces cellules est activé par les leucotriènes qui entraînent une réponse
chimiotactique [1]. Les leucotrienes sont également des vasoconstricteurs [5] et induisent des réponses dépendant de l’endothélium [4, 6,7].

Les leucotriènes et l’athérosclérose

Plusieurs études génétiques ont récemment pu démontrer une corrélation entre les enzymes de la voie 5-LO et l’athérosclérose. Par exemple, certains polymorphismes dans le promoteur du gène 5-LO sont liés à une augmentation de l’épaisseur intima/media [3]. Ces polymorphismes génèrent un risque d’athérosclérose comparable à celui induit par le diabète et plus important que celui induit par le tabagisme [3].

Puisqu’il y a une composante inflammatoire dans l’athérosclérose, une production locale des leucotriènes par la lésion d’athérome pourrait être anticipée. En effet, nous avons trouvé que les concentrations de leucotriènes sécrétées par les artères athérosclérotiques étaient plus élevées que celles sécrétées par les vaisseaux sains [8].

Etant donné l’activité chimiotactique des leucotriènes, il est possible que cette production locale puisse agir en augmentant l’activité leucocytaire dans les lésions d’athérome. Ces actions pro-inflammatoires des leucotriènes peuvent de surcroît être associées à une réponse thrombotique secondaire à une stimulation de la synthèse de thromboxane dans la paroi vasculaire [6].

Les syndromes coronariens aigus et les accidents vasculaires cérébraux.

Les manifestations ischémiques de l’athérosclérose, comme les syndromes coronariens aigus et les accidents vasculaires cérébraux (AVC), sont essentiellement dus aux plaques dites instables ou vulnérables. Dans la mesure où l’inflammation intervient dans la vulnérabilité de la plaque, l’activité de la voie 5-LO a été corrélée aux signes cliniques d’instabilité. Dans des lésions d’athérome carotidien notamment, l’expression de l’enzyme 5-LO, ainsi que la sécrétion de LTB4, sont plus élevées chez des patients avec des symptômes récents d’ischémie cérébrale [9].

De même, parmi des patients hospitalisés pour des douleurs thoraciques, les taux urinaires de leucotriènes sont plus élevés chez les patients avec un syndrome coronarien aigu en comparaison avec des patients avec des douleurs non-ischémiques [10]. Ceci implique donc également un rôle important des leucotriènes dans l’instabilité de la plaque coronaire. De plus, une reperfusion précoce chez des patients présentant une élévation du segment ST est associée à une diminution rapide des concentrations urinaires des leucotriènes [10].

L’ensemble de ces études implique donc que les leucotriènes participent non seulement à la formation d’une plaque d’athérome mais aussi à son instabilité. Cette dernière notion a été confortée par certaines études génétiques, identifiant un haplotype du FLAP (Fig 1) associé à un risque élevé de syndrome coronarien aigu et d’AVC [11].

FIG. 1. — Le métabolisme de l’acide arachidonique par la 5-lipoxygénase (5-LO) et sa protéine d’activation (FLAP). Les enzymes sont représentées en ovale et les récepteurs en rectangle.

Resténose post-angioplastie coronaire

L’angioplastie transluminale percutanée est devenue le traitement de choix des syndromes coronariens aigus. Cependant, la principale limite de cette technique est la survenue d’une resténose au site de l’angioplastie. Bien que l’utilisation des stents, et plus récemment des stents actifs, ait diminué l’incidence des resténoses, cette
complication de l’angioplastie coronaire représente encore aujourd’hui un problème important [12]. La resténose est due à une réaction inflammatoire avec migration des cellules musculaires lisses (CML) vasculaires de la media vers l’intima, associée à une prolifération cellulaire. Ceci entraîne une hyperplasie intimale, et représente le mécanisme le plus important de resténose après pose d’un stent [12].

Il a récemment été montré que le LTB4 est aussi un facteur chimiotactique pour les CML (Fig 2) [7]. La stimulation des CML coronaires humaines par de faibles concentrations de LTB4 entraîne leur migration. Cette réponse est inhibée par un antagoniste sélectif du récepteur BLT1 (U75302) ainsi que par un antagoniste non-sélectif des deux récepteurs BLT1 et BLT2 (ONO 4057), comme indiqué dans la Fig 2 [7]. De plus, l’expression du récepteur BLT1 sur les CML est augmentée suite à l’angioplastie ainsi que par des facteurs pro-inflammatoires, comme le lipopolysaccharide (LPS) et l’interleukine 1β (IL-1β) [7].

Finalement dans ce contexte, il est intéressant de noter que la formation locale des leucotriènes est augmentée après l’angioplastie coronaire chez l’homme [2]. Ceci pourrait augmenter le recrutement des cellules inflammatoires au site de l’angioplastie de même que la migration des CML, et par conséquent l’hyperplasie intimale. Chez le rat, un traitement par un antagoniste du récepteur BLT pendant les 14 jours suivant une dilatation de l’artère carotide, prévient la formation de l’hyperplasie intimale observée dans le groupe non-traité [7]. L’ensemble de ces résultats implique qu’un traitement local ou systémique par un antagoniste des récepteurs BLT pourrait être une stratégie thérapeutique dans la prévention de la resténose après l’angioplastie coronaire.

Anévrismes de l’aorte

Des études sur les souris invalidées pour la 5-LO ont montré une protection contre la formation des anévrismes abdominaux induits par l’hyperlipidémie [13]. Ceci implique donc qu’un défaut de la production des leucotriènes pourrait prévenir la génération des anévrismes de l’aorte. De plus, le récepteur BLT1 a été détecté dans l’aorte chez le cobaye [6]. Cependant, le rôle des leucotriènes dans la pathogenèse des anévrismes chez l’homme reste à montrer. L’hypothèse d’un rôle des leucotriè- nes dans la pathologie des anévrismes est corroborée par la présence de neutrophiles dans le thrombus mural [14]. Ces cellules sont une source importante de LTB4. De plus, les effets induits par LTB4 sur les CML [7], ainsi que ses interactions avec des protéases [13] suggèrent qu’un traitement anti-leucotriène serait efficace dans la prévention de la progression anévrismale.

Hypertension artérielle systémique et pulmonaire

Les cystéinyl-leucotriènes sont de puissants vasoconstricteurs actifs à des concentrations nanomolaires chez l’homme [1, 4, 5]. L’injection des leucotriènes in vivo

FIG. 2. — La migration des cellules musculaires lisses coronaires humaines en présence de leucotriène B (* P <0.05 vs. contrôle indiqué par la ligne horizontale), et l’inhibition par des antagonistes du 4 récepteur BLT, U75302 et ONO 4057 († P <0.05 vs. LTB 100 nM). Reproduit de : Bäck et al. , 4 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2005, 102, 17501-17506.

provoque une augmentation de la résistance vasculaire périphérique et une élévation initiale de la pression sanguine [1]. Ceci est normalement suivi d’une diminution du débit cardiaque [1]. Il existe également une interaction positive des leucotriènes avec le système rénine-angiotensine [15], ce qui implique que les leucotriènes peuvent influencer la régulation hémodynamique de plusieurs façons.

Dans la petite circulation, les leucotriènes induisent une vasoconstriction qui est plus importante pour les veines que pour les artères pulmonaires in vitro . Par contre, dans l’artère pulmonaire, le LTC4 active également des récepteurs endothéliaux entraînant une formation de prostacycline [5]. En effet, ce n’est qu’après l’ablation de l’endothélium que des contractions de l’artère pulmonaire humaine par le LTC4
sont démasquées in vitro . Alors que LTC4 peut donc s’avérer peu actif dans la circulation pulmonaire en physiologie, un effet vasoconstricteur peut se révéler lors d’une dysfonction endothéliale, comme dans l’hypertension pulmonaire (HTAP).

CONCLUSION

En résumé, il existe de nombreux arguments pour que les leucotriènes soient des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des pathologies cardiovasculaires. Il y a production locale des leucotriènes [8] qui est augmentée chez des patients présentant des syndromes coronariens aigus ou des AVC [9, 10]. Des résultats expérimentaux et des études génétiques ont également impliqué la voie 5-LO dans des réactions pathophysiologiques [3, 5-7, 11]. De plus, des résultats encourageants ont été obtenus par l’antagonisme des actions des leukotriènes dans certains modè- les animaux [7]. Enfin, des molécules inhibant la formation des leucotriènes et des antagonistes du récepteur CysLT1 sont déjà utilisés dans le traitement de l’asthme chez l’homme [16]. Ces données ouvrent désormais la voie aux essais cliniques des anti-leucotrienes en pathologies cardiovasculaires.

Récemment, l’effet d’un inhibiteur du FLAP (Fig 1) sur des biomarqueurs associés aux syndromes coronariens aigus a été évalué dans un essai prospectif, randomisé et comparé contre placebo [17]. A cause de plusieurs facteurs contraignants (traitement à court terme, effets très limités sur les marqueurs étudiés ainsi que sur la formation des leucotriènes), les résultats de cette dernière étude [17] sont difficilement interprétables. D’autres essais cliniques, ainsi que des études mécaniques supplémentaires sont aujourd’hui indispensables afin d’aboutir à des stratégies thérapeutiques ciblant les leucotriènes dans le traitement des maladies cardiovasculaires.

REMERCIEMENTS

Dr Magnus Bäck a reçu la Bourse de la francophonie pour l’année 2005-2006 de l’Académie nationale de médecine.

BIBLIOGRAPHIE [1] BA¨CK M. — Studies of receptors and modulatory mechanisms in functional responses to cysteinyl-leukotrienes in smooth muscle. Acta Physiol. Scand . Suppl., 2002, 648 , 1-55.

[2] BREZINSKI D.A., NESTO R.W., SERHAN C.N. — Angioplasty triggers intracoronary leukotrienes and lipoxin A4. Impact of aspirin therapy. Circulation, 1992, 86, 56-63.

[3] DWYER J.H., ALLAYEE H., DWYER K.M., FAN J., WU H., MAR R. et al. — Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype, dietary arachidonic acid, and atherosclerosis.

N. Engl. J.

Med., 2004, 350 , 29-37.

[4] BA¨CK M. — Functional characteristics of cysteinyl-leukotriene receptor subtypes.

Life Sci., 2002, 71 , 611-622.

[5] BA¨CK M., NOREL X., WALCH L., GASCARD J.P., DE MONTPREVILLE V., DAHLÉN S.E. et al.

Prostacyclin modulation of contractions of the human pulmonary artery by cysteinylleukotrienes. Eur. J. Pharmacol., 2000, 401 , 389-395.

[6] BA¨CK M., QUI H., HAEGGSTRÖM J.Z., SAKATA K. — Leukotriene B is an indirectly acting 4 vasoconstrictor in guinea pig aorta via an inducible type of BLT receptor. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 287 , H419-H424.

[7] BA¨CK M., BU D.X., BRA¨NSTRÖM R., SHEIKINE Y., YAN Z.Q., HANSSON G.K. — Leukotriene B4 signaling through NF-κB-dependent BLT receptors on vascular smooth muscle cells in athe1 rosclerosis and intimal hyperplasia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2005, 102 , 17501-17506.

[8] BA¨CK M., LECLERCQ A., NOREL X., MEILHAC O., MICHEL J.B. — Increased inflammatory circuits within the leukotriene pathway in atherosclerosis. Arch. Mal. Cœur Vaiss . , 2006, 99 , 342.

[9] CIPOLLONE F., MEZZETTI A., FAZIA M.L., CUCCURULLO C., IEZZI A., UCCHINO S. et al.

Association between 5-lipoxygenase expression and plaque instability in humans.

Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol., 2005 , 25, 1665-1670.

[10] CARRY M., KORLEY V., WILLERSON J.T., WEIGELT L., FORD-HUTCHINSON A.W., TAGARI P. — Increased urinary leukotriene excretion in patients with cardiac ischemia. In vivo evidence for 5-lipoxygenase activation. Circulation, 1992, 85, 230-236.

[11] HELGADOTTIR A., MANOLESCU A., THORLEIFSSON G., GRETARSDOTTIR S., JONSDOTTIR H., THORSTEINSDOTTIR U. et al. — The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke.

Nat. Genet., 2004, 36 , 233-239.

[12] HOFFMANN R., MINTZ G.S. — Coronary in-stent restenosis — predictors, treatment and prevention. Eur. Heart. J., 2000, 21 , 1739-1749.

[13] ZHAO L., MOOS M.P., GRABNER R., PEDRONO F., FAN J., KAISER B. et al. — The 5-lipoxygenase pathway promotes pathogenesis of hyperlipidemia-dependent aortic aneurysm. Nat. Med.

2004, 10 , 966-973.

[14] FONTAINE V., TOUAT Z., MTAIRAG E.M., VRANCKX R., LOUEDEC L., HOUARD X. et al. — Role of leukocyte elastase in preventing cellular re-colonization of the mural thrombus.

Am. J.

Pathol., 2004, 164 , 2077-2087.

[15] STANKE-LABESQUE F., DEVILLIER P., BEDOUCH P., CRACOWSKI J.L., CHAVANON O., BESSARD G. — Angiotensin II-induced contractions in human internal mammary artery : effects of cyclooxygenase and lipoxygenase inhibition. Cardiovasc. Res., 2000, 47 , 376-383.

[16] DAHLÉN S.E., BA¨CK M. — Leukotriene receptors : functional aspects and future targets.

Clin.

Exp. Allergy. Rev., 2001, 1, 137-141.

[17] HAKONARSON H., THORVALDSSON S., HELGADOTTIR A., GUDBJARTSSON D., ZINK F., ANDRESDOTTIR M. et al. — Effects of a 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor on biomarkers associated with risk of myocardial infarction : a randomized trial.

JAMA, 2005, 293 , 2245-2256.

DISCUSSION

M. André VACHERON

Votre travail démontre le rôle des leucotriènes dans les processus inflammatoires de l’athérosclérose. Avez-vous étudié le rôle du tabac dans leur production ?

Nous avons récemment étudié les concentrations de leucotriènes dans le fluide créviculaire gingival, prélevé au moment d’un examen dentaire. Ensuite, un doppler de l’artère carotide a été effectué en recherchant de l’athérosclérose chez ces sujets. Les résultats ont montré des taux de leucotriènes plus élevés chez les sujets chez qui nous avons retrouvé une plaque d’athérome sur le doppler. De plus, les taux de leucotriènes dans le fluide créviculaire gingival étaient indépendants du statut dentaire. Par contre, il n’y avait pas suffisamment de fumeurs parmi ces sujets pour nous permettre d’analyser l’effet du tabagisme sur les taux de leucotriènes. D’autres études, dans d’autres contextes que l’athérosclérose, ont montré que les fumeurs ont des taux des leucotriènes élevés comparés avec des non-fumeurs dans l’air exhalé et condensé, dans le sputum et dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire. Néanmoins, le mécanisme d’un éventuel effet du tabac sur la production des leucotriènes reste aujourd’hui inconnu. En effet, nous travaillons actuellement pour essayer de clarifier un lien potentiel du tabagisme et des leucotriènes dans l’athérosclérose.

M. Pierre GODEAU

On a décrit de façon exceptionnelle des cas d’angéite de Churg après usage d’antileucotriè- nes. Ces faits sont mal expliqués. On a pu incriminer aussi bien un sevrage trop rapide en corticoïdes qu’un effet rebond après arrêt des antileucotriènes. Avez-vous une explication à nous proposer ?

La survenue d’une vascularite par un traitement potentiellement anti-inflammatoire paraît contradictoire, et a évoqué l’hypothèse que celle-ci pourrait être liée à un sevrage ou une diminution des doses des corticoïdes. Une explication alternative est qu’il existe plusieurs récepteurs de leucotriènes, et que l’inhibition du récepteur CysLT pourrait 1 démasquer un effet pro-inflammatoire induit par le récepteur CysLT . En effet, nous 2 avons démontré plusieurs effets vasculaires des leucotriènes qui ne sont pas inhibés par les antagonistes du récepteur CysLT . Il est probable que les récepteurs CysLT et 1 1 CysLT , au moins en partie, exercent des actions différentes dans le système cardiovas2 culaire. Par exemple, alors que des facteurs vasoconstricteurs sont libéré par l’activation du récepteur CysLT , la stimulation du récepteur CysLT entraîne plutôt une libération 1 2 du NO. Cette dernière notion pourrait aussi offrir un mécanisme potentiel aux céphalées décrites par presque 20 % des patients sous traitement par montelukast.

M. Francis-Bernard MICHEL

Après le prix Nobel de Samuelsson, l’étude de la cascade de l’acide arachidonique et des inhibiteurs dans différents niveaux a fait naître de grands espoirs. Pourquoi ce retard dans les applications au système cardio-vasculaire ? Ne craignez-vous pas, malgré la démonstration du rôle des leucotriènes dans l’athérosclérose, d’aboutir à une voie thérapeutique décevante ?

Bien que plus de vingt ans aient passé depuis le prix Nobel des Stockholmois du Karolinska, Bengt Samuelsson et Sune Bergström, et de sir John Vane pour leur découverte des leucotriènes, le rôle de ces médiateurs inflammatoires dans les maladies cardiovasculaires a, jusqu’ici effectivement en grande partie, été négligé. L’identification des leucotriènes comme les constituants de la bioactivité bronchoconstrictrice nommée « Slow Reacting Substance of Anaphylaxis » (SRS-A), a initialement orienté ce sujet de recherche vers les maladies respiratoires. La notion d’inflammation dans l’athérosclérose,
qui a émergé pendant la dernière décennie, a ensuite ouvert un intérêt aux médiateurs pro-inflammatoires dans les maladies cardiovasculaires. Cependant, ce dernier domaine de recherche a plutôt été focalisé sur les médiateurs peptidique (cytokines, chimiokines) et non sur ces médiateurs lipidique générés à partir des phospholipides membranaires. Ce n’est que très récemment que cette dernière notion a été évoquée. Les effets des antileucotriènes se sont peut être avérés moins efficaces dans le traitement de l’asthme que ceux que l’on pouvait s’attendre compte tenu de leurs puissants effets bronchoconstrictricteur in vitro . Il y a effectivement un risque que la même chose se reproduise avec un anti-leucotriène pour les maladies cardiovasculaires. Cependant, nous avons aujourd’hui plus d’outils et de modèles pour évaluer les effets des leucotriènes dans la maladie. Par exemple, quand les antagonistes du récepteur CysLT ont été introduits dans le traite1 ment de l’asthme en 1998, la séquence de ce récepteur n’était même pas connue. Nous connaissons aujourd’hui les séquences et la distribution des différentes sous-classes de ces récepteurs, ce qui facilitera le procés d’identifier les cibles les plus appropriées. De plus, plusieurs études mécaniques indiquent les récepteurs du LTB comme des cibles 4 thérapeutiques potentielles dans l’athérosclérose, ce qui représentera une autre mode d’action que les anti-leucotriènes utilisés dans le traitement de l’asthme.

M. Jean-Luc de GENNES

Y a-t-il des inhibiteurs de synthèse des leucotriènes ?

Il existe plusieurs principe différentes d’inhiber la synthèse des leucotriènes. Un inhibiteur de l’enzyme 5-lipoxygenase, Zileuton, a par exemple auparavant été utilisé cliniquement dans le traitement de l’asthme aux Etats-Unis. Autrement, la protéine d’activation de la 5-LO (FLAP) ainsi que la LTA hydrolase peuvent aussi être ciblées pour empêcher 4 la production des leucotriènes. Dans ce contexte il est intéressant de noter qu’une étude récente, évaluant des biomarqueurs associés aux syndrômes coronariens aigus, a relevé un très faible effet d’un inhibiteur de la FLAP sur la production du LTB après 4 stimulation des leucocytes ex-vivo . De plus, les taux des cystényl-leucotriènes dans l’urine de ces patients étaient élevés d’une façon significative comparés au placebo. Les résultats de cette étude sont donc difficilement interprétables et suggèrent la difficulté d’inhiber la synthèse des leucotriènes in vivo . On a d’ailleurs appris, par un communiqué de presse le 5 octobre 2006, que cette dernière étude est désormais arrêtée.

M. Patrice QUENEAU

Vous avez évoqué l’espoir de perspectives thérapeutiques. Où en est-on, concernant ces espérances ? Notamment doit-on considérer, que dans ce sens, il faudrait envisager des traitements précoces, au début de la maladie athéroscléreuse ?

Il existe donc déjà des médicaments ciblant les leucotriènes, soit sur le marché, soit en cours d’évaluation dans des essais cliniques. Il est pourtant difficile d’évaluer leurs effets sur une maladie comme l’athérosclérose, qui évolue pendant plusieurs décennies. Il nous reste donc à extrapoler les résultats des études experimentales, effectuées par nous même et d’autres, suggérant des effets bénéfices des traitements anti-leucotriènes. Dans ces dernières études, il s’agit cependant surtout d’une prévention ou d’une inhibition du développement de l’athérosclérose chez des animaux. Ces conditions, en effet, ne peuvent être reproduites chez l’homme que par un traitement très précoce. En effet, il n’est
pas envisageable de commencer un traitement contre l’athérosclérose à l’âge de vingtcinq ans. Le grand défi pour nous est donc de pouvoir trouver des preuves de concept mécaniques d’un effet soit stabilisant ou bien même renversant sur une athérosclérose déjà établie. A mon avis, ce ne sera que avec ce type de résultats que nous aboutirons à des stratégies thérapeutiques ciblant les leucotriènes dans le traitement des maladies cardiovasculaires.

M. Raymond ARDAILLOU

Où est la prévalence dans les populations européennes du polymorphisme génétique de la 5 LO associée à l’athérosclérose ? Cette prévalence est-elle différente en Afrique et en Asie ?

Des familles à risque porteuses du variant génétique ont-elles été identifiées en France ?

L’étude initiale associant des polymorphismes dans le promoteur du gene de la 5-LO avec un épaississement de l’artère carotide, a décrit que ces génoypes étaient retrouvés chez 6 % d’une population de 470 personnes venant de la région de Los Angeles. À ma connaissance, ces polymorphismes n’ont pas été recherchés ni dans des études françaises et ni dans d’autres pays d’Europe. Des polymorphismes génétiques ont également été décrits pour d’autres composantes de la voie 5-LO, et associés avec un risque élevé d’AVC et/ou d’infarctus du myocarde (IDM). Parmi ceux-ci, des haplotypes différents de la protéine d’activation de la 5-LO (FLAP) sont les plus étudiés. Ces derniers haplotypes ont initialement été décrits dans une population islandaise, et puis reproduits aux Royaume-Uni, en Allemagne ainsi qu’au Japon et en Chine. Par contre, une étude américaine n’a pas retrouvé des associations significatives des ces haplotypes avec des AVC, ni avec des IDM, ce qui suggère des différences régionales. Cependant, comme les haplotypes retrouvés varient selon les études, et comme il parait que le risque associé au genotype est plus prononcé chez l’homme que chez la femme, les études ne sont pas tout-à-fait comparables. Finalement, les méthodes utilisées pour mesurer la production des leucotriènes dans ces études sont discutables, et la fonctionnalité de ces polymorphismes en terme de synthèse de leucotriènes reste donc à établir. Cette dernière notion souligne également la nécessité d’une méthode standardisée pour les mesures de leucotriènes chez des patients dans le contexte de l’athérosclérose.


* INSERM unité 698, CHU Xavier-Bichat, 16 rue Henri Huchard, 75018 Paris. Tirés à part : Dr Magnus BA ıCK, même adresse (ou Department of Cardiology, Karolinska University Hospital, SE-171 77 Stockholm, Suède). Article reçu le 19 juin 2006, accepté le 2 octobre 2006.

Bull. Acad. Natle Méd., 2006, 190, no 7, 1511-1521, séance du 10 octobre 2006