Communication scientifique
Session of 9 octobre 2007

Les cellules des capsules frontières. Une niche de cellules souches neurales dans le système nerveux périphérique

MOTS-CLÉS : cellules de schwann. cellules souches. crête neurale. gaine de myéline. ganglions sensitifs. système nerveux périphérique
Boundary cap cells. A nest of neural stem cells in the peripheral nervous system
KEY-WORDS : ganglia, sensory. myelin sheath. neural crest. peripheral nervous system. schwann cells. stem cells

Piotr Topilko

Résumé

Les cellules de la crête neurale donnent naissance à la quasi-totalité des dérivés neuronaux et gliaux du système nerveux périphérique (SNP). Notre groupe a récemment montré qu’au sein du SNP les crêtes neurales génèrent également un autre type de dérivées, appelées les cellules de capsules-frontières (CF). Ces cellules sont localisées à l’interface entre le SNC et SNP, au niveau des points d’entrée et de sortie des nerfs et jouent un rôle clé dans la formation et le maintien du SNP. L’ablation génétique des CF conduit à un phénotype surprenant : alors que la croissance axonale des motoneurones n’est pas perturbée, leurs corps cellulaires migrent à l’extérieur de la moelle épinière en se translocant le long des axones. Ainsi les CF sont nécessaires au confinement des motoneurones dans le SNC. Les expériences de traçage in vivo des cellules CF ont révélé qu’elles migrent le long des racines dorsales et ventrales des nerfs périphériques et atteignent les ganglions sensoriels. Le long des racines, les cellules dérivées des CF donnent naissance à la totalité des précurseurs de cellules de Schwann. Dans les ganglions, ces cellules se différencient d’une part en cellules gliales satellites et d’autre part en neurones nociceptifs. Ainsi la capsule frontière représente une population de cellules potentiellement pluripotentes qui pourrait constituer un réservoir de cellules souches neurales susceptibles d’intervenir dans le développement ou la réparation du SNP.

Summary

The peripheral nervous system (PNS) is formed by neural crest cells (NCC) that migrate out of the neural tube in early mid-gestation. NCC give rise to most components of the PNS, including sensory neurons, glial satellite cells and Schwann cells. Neural crest cells also give rise to another type of PNS cell population named boundary cap (BC) cells, that form clusters at the surface of the neural tube, at entry and exit points of peripheral nerve roots. Using various genetic tools we were able to trace BC cell progeny during development and to ablate them in vivo. This revealed a previously unsuspected function of BC cells : they are required to maintain the integrity of the spinal cord motor column as, in their absence, motor neurons translocate their cell bodies along their axons into the periphery. In addition, we found that trunk BC-derived cells migrated along peripheral axons and colonized spinal nerve roots and dorsal root ganglia (DRG). All Schwann cell precursors occupying the dorsal roots were derived from BC cells. In the DRG, BC-derived cells were the progenitors of both neurons (mainly nociceptive afferents) and satellite cells. These unexpected observations indicate that BC cells constitute a source of peripheral nervous system (PNS) components that, after the major neural crest ventrolateral migratory stream, feed a secondary wave of migration to the PNS.

INTRODUCTION

L’être humain se développe à partir d’une cellule unique qui se multiplie et forme des cellules souches qui donnent naissance a un organisme complet. Les cellules souches ont des propriétés que leur sont uniques à savoir, la capacité à s’autorenouveler indéfiniment en culture et à générer de nombreuses variétés cellulaires.

Deux types des cellules souches existent chez les vertébrés. Le premier correspond à des cellules souches embryonnaire (ES) totipotentes, qui ont été isolées de la masse cellulaire interne d’un blastocyste et qui donnent naissance à tous les types cellulaires chez l’adulte. Le second correspond aux cellules souches spécifiques d’un organe ou d’un tissu. Ces cellules souches sont multipotentes et participent au développement des tissus et des organes de l’embryon et à la régénération de certains tissus chez l’adulte. Les cellules des crêtes neurales constituent sans doute l’exemple le plus caractéristique des cellules souches multipotentes qui présentent des capacités migratoires remarquables, ainsi qu’un potentiel de diversité phénotypique considé- rable, puisqu’elles vont donner naissance à de nombreux types cellulaires. Les crêtes neurales génèrent également la quasi-totalité des dérivés du système nerveux périphérique (SNP), à savoir une grande diversité de neurones sensoriels et sympathiques, des cellules gliales (cellules satellites et cellules de Schwann) et une souspopulation de fibroblastes de l’endonèvre des nerfs périphériques [1, 2].

ORIGINE,

LOCALISATION

ET

DEVENIR

DES

CELLULES

DES

CAPSULES-FRONTIÈRES

Des travaux récents ont révélé que les cellules de crêtes neurales donnent également naissance à un autre type de cellules gliales, les cellules des capsules frontières (CF).

Ces groupes des cellules apparaissent le long du tube neural au niveau des points d’entrée des axones sensoriels (DREZ : « dorsal root entry zone ») et des zones de sortie des axones moteurs (MEP : « motor exit point ») [3]. La DREZ et la MEP sont donc caractérisées par l’apposition unique de cellules CF et d’astrocytes (cellules gliales du SNC).

Certaines données indiquent que les points d’entrée et de sortie des nerfs périphé- riques ne sont pas définis au hasard le long du tube nerveux. L’équipe de P. Charnay (Unité Inserm 784, Paris) a identifié et caractérisé le facteur de transcription Krox20, qui constitue le marqueur des cellules CF chez la souris [4, 5]. Dans le SNP, l’expression de Krox20 est restreinte à deux types cellulaires : les CF et les cellules de

Schwann. Elle apparaît chez l’embryon E10,5 pour l’ensemble des CF au niveau des racines des nerfs crâniens et spinaux. Cette expression persiste inchangée pendant environ cinq jours (E15.5). À ce stade, Krox20 est activé dans des cellules de

Schwann immatures, puis son expression persiste pendant toute la vie de l’animal dans les cellules de Schwann myélinisantes. L’inactivation de Krox20 réalisée par recombinaison homologue chez la souris a révélé son rôle clef dans le contrôle du processus de myélinisation. En revanche, l’absence de Krox20 n’a pas de consé- quence évidente sur les cellules des CF [6]. La position des CF et leur apparition qui précède l’arrivée des axones, suggèrent que ces cellules pourraient déterminer la formation de la MEP et de la DREZ [7]. Cette hypothèse est d’autant plus attrayante que les CF semblent disparaître quelques jours après la naissance, sans apoptose. De manière intéressante et en accord avec cette hypothèse, des expériences de culture de neurones sensoriels utilisant des sections de tube neural dorsal comme substrat montrent que les neurites croissent préférentiellement au niveau des CF, ce qui suggère que les CF pourraient attirer les axones au cours de leur migration [8].

FONCTIONS DES CELLULES DES CAPSULES-FRONTIÈRES

Pour élucider le rôle des cellules CF au cours du développement précoce du système nerveux nous avons réalisé leur ablation génétique chez la souris grâce à l’expression de la sous-unité de la toxine diphtérique (DT-A) dont le gène a été inséré au locus Krox20 . L’expression de la toxine diphtérique entraîne la mort des seules cellules dans lesquelles elle est produite.

Au niveau des motoneurones

L’élimination des cellules CF conduit à un phénotype surprenant. Tout d’abord, bien que la migration spatio-temporelle des axones moteurs et sensoriels ne soit pas

FIG. 1. — Les cellules CF bloquent la migration des corps cellulaires des motoneurones hors du tube neural. (A) en présence des cellules CF les corps cellulaires des motoneurones sont confinés dans la corne ventrale du tube neural, (B) l’ablation génétique des cellules CF conduit à la translocation des corps cellulaires des motoneurones vers la périphérie.

altérée, la migration des axones moteurs hors du tube neural est suivie de près par la translocation de leurs corps cellulaires vers la périphérie (fig. 1) [9]. Ce phénomène n’affecte qu’une partie des motoneurones et son importance varie selon la position antéro-postérieure dans le tube neural. Le mécanisme par lequel les cellules CF empêchent la migration des corps cellulaires des motoneurones reste à élucider [10]. Malgré la distance qui sépare les cellules CF des corps cellulaires des motoneurones, nous privilégions un mécanisme d’inhibition par contact direct. L’utilisation d’un marqueur membranaire des cellules CF qui permet de visualiser leur morphologie, a révélé qu’elles forment dans le tube neural de longs prolongements cytoplasmiques dont la trajectoire coïncide avec les axones moteurs [Topilko et Vallat, données non publiées]. De cette façon les cellules CF pourrait infiltrer le SNC et exercer leur rôle de garde-frontière par contact direct avec le soma des motoneurones (fig. 1).

Cette action d’inhibition pourrait être portée par les molécules Sema6A ou/et Sema6D appartenant à la famille des Sémaphorines. Les Sémaphorines sont des molécules de guidage axonal, qui exercent un effet attractif ou répulsif sur les cônes de croissance, en fonction du contexte cellulaire. Deux grandes familles de récepteurs, les Plexines et les Neuropilines sont impliquées dans la transduction des signaux en provenance des Sémaphorines. Il existe un code complexe où chaque Sémaphorine interagit avec son récepteur spécifique [11]. Récemment, le groupe de E. Stoeckli a montré que, chez le poulet, les Sema6A et D sont exprimées dans les cellules CF. L’inactivation de chacun de ces gènes par la technique d’interférence d’ARN (RNAi) conduit à la migration massive des corps cellulaires des motoneurones hors du tube neural [Mauti, résultats non publiés]. La situation est plus complexe chez la souris car les homologues de ces deux molécules sont présentes à la fois dans les cellules CF et dans les motoneurones et de plus leur récepteur n’a pas encore été identifié.

Au niveau des racines des nerfs et des ganglions rachidiens postérieurs

Nous avons montré qu’en plus de l’élimination des motoneurones l’ablation géné- tique des cellules CF conduit à une réduction de la taille des racines dorsales et des ganglions rachidiens (DRG : « dorsal root ganglia »). Les DRG renferment les corps cellulaires des neurones sensoriels (pseudo-unipolaires) qui reçoivent directement les stimuli externes [12]. Les corps cellulaires des neurones sensoriels sont entourés par des cellules gliales satellites, tandis que leurs prolongements cytoplasmiques (dendrite et axone) sont recouverts par des cellules de Schwann. Le rôle principal des cellules satellites est de fournir les facteurs trophiques requis pour la survie des neurones sensoriels. L’ensemble des neurones sensoriels peut être classé en trois familles, nociceptifs, proprioceptifs et mécanoceptifs en fonction des cibles qu’ils innervent, de leur morphologie, du type de neuromédiateur qu’ils utilisent ou encore du type de récepteur aux neurotrophines qu’ils expriment [13]. Chez la souris, les neurones proprioceptifs et mécanoceptifs sont de grand diamètre, sont générés à partir de la première vague des crêtes neurales, expriment respectivement les récepteurs aux neurotrophines TrkB et TrkC et représentent environ 30 % de l’ensemble des neurones. Les neurones nociceptifs, de faible diamètre, naissent plus tard, expriment le récepteur TrkA et représentent environ 70 % des neurones sensoriels.

Comment l’élimination des cellules CF localisées à la frontière entre le SNP et le SNC peut-elle affecter le développement du DRG ?

Afin d’élucider le mécanisme par lequel les cellules CF pourraient participer au développement du DRG, nous avons suivi leur devenir au moyen d’un système de traçage moléculaire. Pour cela nous avons utilisé une insertion du gène de la recombinase Cre (http : //en.wikipedia.org/wiki/Cre-Lox-Recombination) au locus Krox20 combinée avec un transgène lacZ (codant pour la β-galactosidase) qui est activé de façon permanente après recombinaison par la Cre. Cette approche a permis de montrer que les cellules CF migrent le long des racines dorsales et ventrales des nerfs périphériques et atteignent les DRG. Le long des racines, les cellules CF donnent naissance à la totalité des précurseurs de cellules de Schwann qui entourent les axones (fig.2).

La migration et probablement la différenciation des cellules CF sont corrélées avec l’extinction de Krox20 . L’utilisation de marqueurs neuronaux et gliaux a révélé que les cellules CF génèrent une sous-population de neurones sensoriels et des cellules satellites [14]. Ces cellules sont distribuées de manière homogène au sein du DRG.

Les DRG étant constitués de nombreux neurones, il était important de caractériser les neurones dérivant des CF. Des expériences de double marquage avec des anticorps dirigé contre la β-galactosidase et les différent types de récepteurs Trk ont montré que la grande majorité des cellules CF donne naissance à des neurones nociceptifs [14]. L’absence de neurones de grand diamètre est probablement liée au fait qu’au stade où les premières cellules CF pénètrent dans les DRG la différenciation des neurones proprioceptifs et mécanoceptifs est presque terminée, tandis que

FIG. 2. —

Les cellules CF génèrent des neurones et de la glie dans le SNP . (A) Les groupes des cellules

CF apparaissent vers E10,5 le long du tube neural au niveau des points d’entrée des axones sensoriels et des zones de sortie des axones moteurs (B) les cellules CF migrent et donnent naissance a l’ensemble des cellules de Schwann des racines des nerfs et a une sous population des cellules satellites et des neurones sensoriels (C) une partie des cellules gliales originaires des cellules CF des racines ventrales migre le long des nerfs périphériques. Leur devenir dans le SNP adulte reste indéterminé. Les cellules gliales et les neurones sensoriels qui dérivent des crêtes neurales et constituent le composant majeur du SNP ne sont pas représentés. TN : tube neural, Drg : ganglion sensoriel.

celle des neurones nociceptifs est en cours. Afin de savoir si les cellules CF sont capables de générer d’autres types de neurones, nous projetons de transplanter les cellules CF dans des DRG d’embryons plus jeunes, où la différenciation des neurones proprioceptifs et mécanoceptifs est encore en cours. Cette observation est compatible avec l’hypothèse selon laquelle la différenciation des cellules CF en neurones aurait lieu dans le DRG et non pendant leur migration le long des racines des nerfs.

Au cours des dernières années, des avancées importantes ont été réalisées dans la compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent la différenciation et la maturation des neurones nociceptifs. Il apparaît que les neurones nociceptifs adultes présentent une grande complexité et peuvent être classés en deux grands groupes en fonction de l’expression de marqueurs spécifiques et de leur type de projection dans la moelle épinière [15, 16]. Les neurones nociceptifs de classe I continuent à exprimer le récepteur TrkA et projettent dans la couche externe (lamina 1) de la corne ventrale. Ceux de classe II sont caractérisés par la fixation de l’isolectine B4 ou l’expression du RET et projettent dans la couche directement sous-jacente (lamina 2). L’utilisation de ces deux marqueurs en combinaison avec l’activité β-galactosidase a révélé que les cellules CF donnent naissance à des neurones nociceptifs de ces deux catégories. Enfin, il a été récemment montré que les cellules CF cultivées in vitro génèrent également des dérivés neuronaux et gliaux similaires à ceux décrits in vivo [Halliez et al, résultats non publiés, 17]. Ainsi la capsule frontière représente une population de cellules potentiellement pluripotentes qui pourrait constituer un réservoir de cellules souches neurales susceptibles d’intervenir dans le développement ou la réparation du SNP.

CELLULES DES CAPSULES-FRONTIÈRES ET SYSTÈME NERVEUX PÉRIPHÉRIQUE ADULTE

Il est important de savoir si cette population pluripotente persiste dans le SNP adulte. Le fait que le pool de cellules CF diminue pour disparaître environ une semaine après la naissance, suggère qu’il s’agit d’une population transitoire dont le rôle serait de participer au développement du SNP. Cependant, ce scénario n’exclut pas la possibilité qu’après la migration dans le DRG, une partie des cellules CF préserve leur caractère pluripotent. Nous avons récemment découvert qu’en plus de leur implication dans le développement des racines, des nerfs et des DRG les cellules CF participent au développement des nerfs périphériques. L’utilisation du système de traçage génétique nous a permis de révéler qu’une partie des cellules CF de la racine ventrale migre le long des nerfs périphériques, parfois jusqu’aux terminaisons nerveuses. Le devenir de ces cellules dans le SNP adulte reste à élucider, mais il est possible qu’elles préservent leur caractère pluripotent. Cette hypothèse est renforcée par les récentes études qui révèlent la présence des cellules souches pluripotentes dans les nerfs sciatiques de rat après la naissance [18]. Ces cellules ont été isolées par tri cellulaire grâce à l’expression spécifique du récepteur aux neurotrophines de faible affinité (p75) et de la protéine de structure de myéline P0. Les cellules CF expriment également ces deux marqueurs et pourraient donc correspondre à des cellules souches neurales qui ont été identifiées lors de cette étude. Malheureusement, l’utilisation de Krox20 comme marqueur pour suivre les dérivés des CF dans le SNP adulte n’est pas possible car autour de E15.5 son expression apparaît et s’établit de façon permanente dans les cellules de Schwann immatures et dans les cellules de Schwann myélinisantes.

Afin d’identifier de nouveaux marqueurs des cellules CF, nous avons effectué la comparaison de leur transcriptome à celui des cellules de crêtes neurales (dont les CF sont issues) et des précurseurs des cellules de Schwann (en partie dérivées des cellules CF). Ce travail d’analyse d’expression de gènes à grande échelle a été réalisé au moyen d’hybridations sur puces à ADN et a permis d’identifier de nouveaux marqueurs moléculaires des cellules CF, qui ont été ensuite validés par hybridation in situ [Coulpier et al. , en préparation]. De façon surprenante, l’expression de certains d’entre eux est restreinte à des cellules CF des racines soit dorsales, soit ventrales, ce qui suggère que selon leur position dorso-ventrale, les CF pourraient avoir des caractéristiques et éventuellement un potentiel de différenciation distinct.

L’étude détaillée du profil d’expression de ces gènes, suivie de leur analyse fonctionnelle devrait nous permettre de répondre à ces questions. La disponibilité de ces nouveaux marqueurs devrait permettre d’identifier, puis de caractériser les cellules CF chez l’embryon humain. Ceci paraît important car si les cellules CF constituent effectivement des cellules souches neurales qui persistent dans le SNP adulte, elles pourraient présenter à terme un intérêt thérapeutique. Par ailleurs, nos connaissances de la zone de transition SNC/SNP et des racines des nerfs sont encore très limitées. Or de nombreuses pathologies gliales ou neuronales semblent trouver leur
origine dans cette région et pourraient avoir un lien avec les cellules CF. C’est le cas de la maladie de Werdnig-Hoffman, ou amyotrophie spinale infantile de type I. Les enfants atteints de cette pathologie ne vivent pas en général plus de deux ans et présentent des difficultés respiratoires sévères. L’analyse anatomopathologique des moelles épinières de ces patients a révélé la présence anormale de corps cellulaires de motoneurones à l’extérieur du tube neural, un phénotype similaire à celui qui a été observé après ablation des cellules des CF chez la souris ou le poulet. Enfin, dans de nombreux cas de neuropathies périphériques, les premiers symptômes apparaissent très fréquemment au niveau des racines des nerfs (polyradiculonévrites) avant de se propager à l’ensemble du SNP.

CONCLUSION

Les découvertes réalisées dans le cadre de ce travail nous incitent d’une part, à revoir le scénario des étapes précoces du développement du SNP et d’autre part soulèvent un grand nombre des questions.

Avant la réalisation de cette étude, nos connaissances de la frontière qui sépare le tronc cérébral du SNP restaient très limitées. La localisation particulière des cellules CF ainsi que leur apparition avant la sortie des axones moteurs suggéraient leur rôle dans le contrôle du guidage axonal. À notre surprise, l’élimination des cellules CF n’a aucun effet sur la migration des axones sensoriels et moteurs, mais conduit à la translocation des corps cellulaires des motoneurones vers la périphérie. Le mécanisme qui contrôle la migration des axones sensoriels et moteurs vers leurs points d’entrée et de sortie reste donc à élucider, mais il pourrait faire intervenir les mêmes signaux que ceux qui sont nécessaires à l’agrégation des cellules CF au niveau de la DREZ et du MEP.

L’utilisation du marqueur membranaire des cellules CF nous a permis de montrer qu’elles forment dans le tube neural embryonnaire de longs prolongements cytoplasmiques qui sont associés aux trajets des axones moteurs. Cette observation surprenante suggère, que la frontière entre le SNP et le SNC n’est pas clairement délimitée. La MEP apparaît donc comme le carrefour où se croisent les axones moteurs et les prolongements cytoplasmiques des cellules CF. De façon intéressante, l’infiltration de la moelle épinière par les cellules gliales du SNP a été également bien documentée dans des cas de lésions du tronc cérébral induites par un agent toxique ou d’origine pathologique.

Les études basées sur le traçage des cellules CF suggèrent leur disparition progressive quelques jours après la naissance, qui serait due à leur migration le long des racines des nerfs sans renouvellement de la population pluripotente d’origine.

L’utilisation de cette approche ne nous permet pas d’exclure la possibilité qu’une faible partie de ces cellules persiste jusqu’à stade adulte. Si tel est le cas, il serait intéressant d’étudier leur devenir afin de déterminer si elles génèrent des cellules de Schwann ou des oligodendrocytes qui myélinisent les axones moteurs dans le tronc cérébral.

Enfin, les études présentées ici ouvrent la voie à l’utilisation potentielle des cellules des CF comme outil thérapeutique, comme un modèle pour étudier certaines maladies du SNP et pour découvrir de nouvelles molécules influençant la prolifération, le choix de destinée et la différenciation des progéniteurs neuraux.

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DISCUSSION

M. Pierre RONDOT

A-t-on pu montrer en pathologie humaine une perturbation de ce système cellulaire et dans quels cas ?

Les cellules des capsules frontière (CF) sont localisées au niveau des points d’entrée et de sortie des racines des nerfs et participent au développement du système nerveux périphé- rique (SNP). D’une part, les cellules CF situées au niveau des racines ventrales empê- chent l’émigration des corps cellulaires des motoneurones hors du tube neural. D’autre part, les CF migrent le long des racines des nerfs et donnent naissance à une souspopulation des neurones sensoriels et des cellules gliales du SNP. Dans la maladie de Werdnig Hoffmann la présence des corps cellulaires des motoneurones hors du tube neural a été décrite. Cependant, chez ces malades l’altération éventuelle des cellules CF n’a pas été étudiée.

M. Christian NEZELOF

Les cellules des plexus mésentériques sont-elles des cellules capsules frontières ? Si oui, il existe une maladie humaine caractérisée par les défauts de migration neurale, la maladie de Hirschprung (20 % d’entre elles sont associées à des anomalies du gène RET). Quels peuvent être les liens ?

Les cellules CF ne participent pas au développement du plexus mésentérique. Elles donnent naissance à des cellules des Schwann des racines des nerfs, puis a une souspopulation des neurones sensoriels de type nociceptifs et des cellules gliales satellites au sein des ganglions rachidiens dorsaux.

M. Jean-Jacques HAUW

Knox 20 paraît être le gène principal contrôlant l’expression des cellules de Schwann. A-t-il été montré que la différenciation des cellules de capsule pouvait aller jusqu’à la myélinisation ‘‘ in vitro ’’ ? Après greffe dans le système nerveux central, les cellules de capsule migrent comme le font les cellules souches normales du système nerveux central. En ont-elles d’autres propriétés ?

Le facteur de transcription Krox20 contrôle l’expression des nombreux gènes qui codent pour des protéines de structure de la myéline et des enzymes de synthèse des lipides qui
constituent le composant majeur de la gaine de myéline.

In vitro , les cellules CF donnent également naissance à des neurones et des cellules de Schwann. Cependant, nos expé- riences de culture des cellules CF ont été réalisées dans des conditions qui ne permettent pas la myélinisation des cellules de Schwann. Par ailleurs, nous avons récemment montré que la greffe des cellules CF dans la moelle épinière à proximité d’une zone de lésion conduit à leurs migration vers la zone de lésion, puis leurs différenciations en cellules de Schwann myélinisées.

Mme Monique ADOLPHE

Comment expliquez-vous qu’en culture vos cellules donnent également des cellules musculaires lisses ?

Les cellules CF sont originaires de la crête neurale. La crête neurale donne également naissance à de nombreux types cellulaires, comme les neurones, cellules gliales, adipocytes, ostéoblastes, fibroblastes ou encore les cellules musculaires lisses. Nos travaux suggèrent que les cellules CF pourraient constituer une « niche » de cellules avec un large potentiel de différenciation et dont les caractéristiques s’apparentaient à ceux des crêtes neurales. Il n’est donc pas surprenant d’observer la présence des cellules musculaires lisses dans les cultures des cellules CF. Par ailleurs, les cellules souches neurales issues des nerfs sciatiques embryonnaires de rat donnent également naissance à des neurones, cellules gliales et des cellules musculaires lisses.

M. Bernard PESSAC

Les cellules ‘‘ capsules ’’ synthétisent-elles la protéine basique de la myéline après transplantation dans le SNC ? D’autres cellules ‘‘ souches ’’ telles celles de la moelle osseuse peuvent, en particulier après transplantation, acquérir des ‘‘ propriétés oligodendrocytaires ’’ y compris la synthèse de la protéine basique de la myéline ?

Après transplantation dans la moelle épinière lésée les cellules CF se différencient en cellules de Schwann matures. Ces cellules expriment le marqueur des cellules de Schwann S100 ainsi que la protéine de structure de myéline périphérique P0. L’expression de la protéine basique de la myéline (MBP) n’a pas été testée. Cependant, la protéine MBP est présente à la fois dans la myéline centrale et périphérique et par conséquent ne permet pas de discriminer ces deux types des cellules gliales.

M. Jean-Yves LE GALL

Avez-vous identifié les gènes dont l’expression est régulée par les facteurs de transcription HEY 2 et KEY C, caractéristiques des cellules des capsules frontières ?

Les gènes Hey2 et HeyL codent pour des facteurs de transcription de la famille « Hairy enhancer of split » qui gouverne le développement du système vasculaire et le remodelage du muscle cardiaque. L’inactivation de ces deux gènes par recombinaison homologue chez la souris n’affecte pas la formation des cellules CF. Les gènes cibles de ces facteurs de transcription restent à identifier.

M. Alain PRIVAT

La frontière entre le système nerveux périphérique et le système nerveux central est certes constituée, du côté SNP par les cellules des capsules frontières, mais aussi du côté central par des astrocytes un peu particuliers. Qu’en est-il de ces astrocytes tant du côté de la DREZ que du MEP, après ablation des cellules CF ?

La frontière entre le SNP et le SNC embryonnaire est constituée du côté SNP par des cellules CF. Le devenir des cellules CF dans le SNP adulte reste à élucider. L’ablation des cellules CF conduit à la migration des corps cellulaires des motoneurones hors du tube neural. La migration des astrocytes et des oligodendrocytes n’a jamais été observée au niveau de la DREZ et de la MEP. Cette observation est surprenante compte tenu du fait que le blocage du processus de myélinisation des cellules de Schwann (décrit chez le mutant Krox20) conduit à l’émigration des astrocytes et des oligodendrocytes le long des racines des nerfs, puis à la myélinisation des racines des nerfs par ces derniers. De la même façon, une lésion de démyélinisation dans le SNC conduit à la migration des cellules de Schwann vers la zone de lésion.

M. Jacques BAZEX

Avez-vous des informations concernant la migration des mélanocytes ?

Les cellules des capsules frontière donnent naissance à des dérivés neuronaux et gliaux du SNP mais ne participent pas au développement du lignage mélanocytaire.


* Laboratoire de Génétique Moléculaire du Développement, Inserm 784, École Normale Supérieure, 45, rue d’Ulm, 75230 Paris cedex 05, France. Email : topilko@biologie.ens.fr Tirés-à-part : Professeur Piotr TOPILKO, même adresse. Article reçu le 13 juin 2007, accepté le 25 juin 2007.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 7, 1383-1394, séance du 9 octobre 2007