INTRODUCTION

En 1997, j’avais présenté le bouleversement que représentait l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire dans le traitement des thromboses veineuses profondes des membres [1]. Quatre ans plus tard, les héparines de bas poids moléculaire se sont imposées comme le traitement de référence des thromboses veineuses [2].

Parallèlement les limites de la conduite thérapeutique actuelle sont mieux définies, notamment dans le domaine du risque hémorragique. Celles-ci conduisent à envisager de nouvelles méthodes thérapeutiques fondées sur des molécules antithrombotiques avec un meilleur rapport bénéfice risque que l’association héparine de bas poids moléculaire-anticoagulant oral. Ce sont ces différents aspects que nous tenterons de développer.

LE TRAITEMENT ACTUEL DES THROMBOSES VEINEUSES

Le traitement d’une thrombose veineuse profonde repose sur l’association d’une héparine de bas poids moléculaire et d’un anticoagulant oral [3].

L’héparine de bas poids moléculaire

Les héparines de bas poids moléculaire sont administrées à une dose adaptée au poids en une ou deux injections par 24 heures (Tableau 1). L’étude Fraxodi [4] a comparé une héparine administrée à la même dose en une ou deux injections par 24 heures sans démontrer de supériorité de l’un des deux schémas thérapeutiques. La dose quotidienne d’héparine reste fixe sans adaptation sur une activité biologique (activité anti-Xa) dont le contrôle est, par là même, inutile en dehors de situations particulières comme le sujet âgé ou l’insuffisant rénal. Le risque de thrombocytopé- nie grave induite par l’héparine est moindre qu’avec l’héparine non fractionnée [5] mais la nécessité d’un contrôle bi-hebdomadaire des plaquettes demeure.

Les anticoagulants oraux

Le traitement d’une thrombose veineuse ne peut se limiter, sous peine de récidives, à quelques jours d’héparine [6]. Les anticoagulants oraux (anti-vitamines K) constituent le traitement au long cours de référence [3], en relais de l’héparinothérapie. Les essais avec les héparines de bas poids moléculaire ont confirmé les conclusions de Gallus [7] avec l’héparine non fractionnée : les anticoagulants oraux peuvent être débutés très précocement, dès les premières quarante-huit heures du traitement héparinique. L’expression du taux de prothrombine sous forme d’INR augmente la sécurité du relais héparine de bas poids moléculaire-anticoagulant oral. L’héparine est interrompue lorsque deux INR consécutifs sont supérieurs ou égaux à 2 et la posologie d’antivitamine K adaptée afin de maintenir l’INR dans une zone thérapeutique de 2 à 3. Le recours à des algorithmes de prescription participe à

TABLEAU 1. — Héparines de bas poids moléculaire ayant obtenu leur autorisation de mise sur le marché dans l’indication traitement des thromboses veineuses.

Deux injections par 24 heures Clivarine (reviparine) 71 UI/kg/12h Fragmine (daltéparine) 100 UI/kg/12h Fraxiparine (nadroparine) 85 UI/kg/12h Lovenox (enoxaparine) 100 UI (1 mg)/kg/12h Une injection par 24 heures Fraxodi (nadroparine) 170 UI/kg Innohep (tinzaparine) 175 UI/kg l’amélioration de la sécurité du relais [8]. La durée du traitement reste en revanche controversée, d’une durée moyenne de six mois elle va de trois mois pour une thrombose veineuse avec un facteur de risque transitoire à un traitement prolongé lorsque le risque de récidive le justifie [9].

Le traitement ambulatoire

Le diagnostic de thrombose veineuse par échographie doppler, la facilité d’utilisation des héparines de bas poids moléculaire, ont favorisé le développement du traitement ambulatoire des patients avec une thrombose veineuse profonde. Celui-ci n’est pas limité au traitement des thromboses veineuses distales sous poplitées mais concerne également les thromboses proximales [10-13]. Actuellement environ 80 % des thromboses veineuses profondes des membres sont traitées en ambulatoire [14].

Ceci renforce la nécessité de compléter le traitement médicamenteux par une contention élastique adaptée.

L’embolie pulmonaire

Pendant longtemps les patients avec une embolie pulmonaire ont été exclus des indications des héparines de bas poids moléculaire. Á la suite de l’étude Thésée [15], la tinzaparine, en France, a obtenu la validation de l’indication traitement des embolies pulmonaires hémodynamiquement stables, indication reconnue dès 1999 par le consensus Nord Américain.

LES LIMITES DU TRAITEMENT

Les héparines

Héparines de bas poids moléculaire-héparine non fractionnée

Les résultats des premiers essais avec les héparines de bas poids moléculaire avaient conduit à la conclusion d’un rapport bénéfice risque supérieur à celui de l’héparine
non fractionnée. Ces conclusions ont été infirmées par les résultats des grandes études récentes. La méta-analyse de Gould et coll. [16] ne montre aucune différence significative en terme de récidive thromboembolique ou d’hémorragies graves entre l’héparine intraveineuse à la seringue électrique et les héparines de bas poids moléculaire, seul demeure mais inexpliqué un petit bénéfice en terme de mortalité.

En 2001 on peut donc conclure que la supériorité des héparines de bas poids moléculaire tient plus à leur facilité d’utilisation qu’à une plus grande efficacité thérapeutique.

Héparines de bas poids moléculaire et insuffisance rénale

La généralisation de l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire s’est accompagnée d’un certain nombre d’accidents hémorragiques. Ceux-ci ont justifié une enquête de pharmacovigilance, qui a conclu à un risque multiplié par quatre d’accidents hémorragiques graves chez le malade de plus de 75 ans. Les principales causes retrouvées, en dehors de l’âge, sont le mauvais usage des héparines de bas poids moléculaire et l’insuffisance rénale.

Les héparines de bas poids moléculaire sont éliminées préférentiellement par voie rénale, la présence d’une insuffisance rénale peut être responsable d’une accumulation de l’héparine de bas poids moléculaire. Une surveillance régulière de l’activité anti-Xa devrait permettre de prévenir ce risque. Mais l’activité anti-Xa est un mauvais marqueur du risque hémorragique et la dose thérapeutique varie d’une héparine de bas poids moléculaire à une autre. De plus si une élévation de l’activité anti-Xa a été démontrée avec la nadroparine [17], elle n’est pas retrouvée en revanche avec la tinzaparine [18]. Devant ces difficultés l’Agence du médicament a pris le parti de contre-indiquer les héparines de bas poids moléculaire à dose curative chez les patients avec une clairance de la créatinine mesurée selon la méthode de Cockcroft inférieure à 30 ml/mn. Chez ces patients, le recours à l’héparine non fractionnée est recommandé. Ces recommandations soulèvent de difficiles problèmes notamment en gériatrie ou le retour à la prescription d’héparine non fractionnée est difficile à appliquer, posant ainsi la question d’un marqueur biologique suffisamment fiable pour permettre une adaptation de la posologie.

Les anticoagulants oraux

Les récidives thrombo-emboliques

Le traitement anticoagulant a pour objectif d’éviter les récidives thromboemboliques. Schulman et coll. [19] ont montré que le traitement par les antivitamines K avait un effet suspensif, dès son interruption un risque de récidive thromboembolique d’environ 5 % par an réapparaissait avec 2,6 % de décès par embolie pulmonaire à 5 ans (Tableau 2) [20]. Ce risque de récidive incite à prolonger le traitement anticoagulant oral mais il est à mettre en balance avec les complications hémorragiques de celui-ci.

TABLEAU 2. — Risque de récidives thromboemboliques au décours d’un premier ou d’un deuxième épisode thrombotique [20].

Récidive après

Après un deuxième épisode une première thrombose veineuse 1 an 7 % 7,6 % 2 ans 12,1 % 15,5 % 3 ans 15 % 18,8 % 4 ans 17,9 % 26 % 5 ans 21,5 % 27,9 % Décès à 5 ans par embolie pulmonaire 2,6 % Les accidents hémorragiques

Le traitement anticoagulant oral comporte un risque de complications hémorragiques graves d’environ 3 % par an (Tableau 3) [21-23]. Le risque est maximal durant les trois premiers mois du traitement.

Ainsi qu’il s’agisse du premier ou du deuxième épisode de thrombose veineuse, la poursuite du traitement par les antivitamines K au-delà de six mois évite 0,43 thrombose veineuse par mois au prix de 0,20 accident hémorragique grave [24]. Les traitements anticoagulants sont actuellement en France la première cause d’accidents graves liés aux médicaments et, à ce titre, l’amélioration de la sécurité de ces traitements constitue une priorité de l’Agence du médicament. Une première orientation pourrait être la création, comme en Hollande ou en Italie, de cliniques d’anticoagulants qui prendraient en charge les malades traités au long cours par les anticoagulants. L’efficacité de ces structures a été démontrée [25, 26] d’autant qu’elles utilisent des programmes informatiques de gestion des traitements. Un programme d’évaluation est actuellement en cours en France. Une autre approche reposerait sur l’automesure, les patients contrôlant eux-mêmes l’efficacité de leur traitement. L’expérience des Pays-bas est très favorable [27] mais les appareils de mesure, pour le moment, ne sont pas disponibles en France. Nous même avons développé un programme informatique de gestion du traitement par les antivitamines K, sa diffusion auprès des médecins pourrait constituer une première mesure immédiatement réalisable.

LES PERSPECTIVES

Ainsi, après une période d’enthousiasme, les limites du traitement actuel des thromboses veineuses apparaissent plus clairement. Schématiquement si les héparines de bas poids moléculaire ont simplifié le traitement et favorisé une prise en charge ambulatoire, elles ne sont ni plus sûres ni plus efficaces que l’héparine non fractionnée. De plus nous manquons d’études biologiques permettant d’adapter la

TABLEAU 3. — Complications hémorragiques à 1 an des traitements anticoagulants oraux [23]* [22]** [21]*** .

Hémorragies

Hémorragies

Hémorragies majeures fatales mineures

Steffensen et al * n=756 6 % 0,9 % ISCOAT** n= 2745 1,1 % 0,25 % 6,2 % Mayo Clinic ***

5,3 % 1 décès 7,4 % posologie des différentes héparines de bas poids moléculaire lorsque la situation clinique le réclame. Enfin, malgré les progrès permis par le recours à l’INR et aux algorithmes de prescription, la sécurité des traitements anticoagulants oraux pose un problème de santé publique. Le risque de récidive thromboembolique incite à prolonger la durée du traitement anticoagulant mais ceci ne peut se concevoir qu’associé à une diminution des accidents hémorragiques de ces traitements.

Les héparines de bas poids moléculaire au long cours

Afin d’éviter les accidents hémorragiques provoqués par les antivitamines K, le traitement d’une thrombose veineuse par les seules héparines de bas poids moléculaire a été proposé. Un certain nombre d’études incluant un petit nombre de patients ont montré une efficacité comparable entre 3 à 6 mois d’héparine de bas poids moléculaire et l’association héparine de bas poids moléculaire-antivitamines K [28, 29]. Toutefois la dose d’héparine nécessaire au long cours varie d’un protocole à l’autre. De plus le risque d’ostéoporose, de thrombocytopénie, le coût du traitement réservent cette approche aux patients chez qui le traitement anticoagulant oral est contre-indiqué.

Le Pentasaccharide

Les héparines de bas poids moléculaire se distinguent de l’héparine non fractionnée par une activité anti-Xa supérieure à l’activité anti-IIa. L’évolution de cette approche est représentée par la synthèse d’un pentasaccharide qui accélère l’interaction entre le facteur Xa et l’antithrombine sans activité anti-IIa [30]. Le pentasaccharide est en cours de développement clinique dans la maladie veineuse thromboembolique. Administré par voie sous-cutanée uni-quotidienne, il se substituerait aux héparines de bas poids moléculaire. Les premiers résultats de phase 2 confirment son efficacité antithrombotique [31, 32].

Le Melagatran

Le Melagatran est une molécule de synthèse. Administré par voie sous-cutanée c’est un inhibiteur sélectif et réversible de la thrombine [33]. Sa prodrogue, le Ximelaga-
tran, est active par voie orale. La pharmacocinétique de celle-ci permet d’espérer une dose fixe et l’absence de contrôle biologique [34]. La première ambition de cette molécule est de se substituer aux anticoagulants oraux du fait d’une prescription simplifiée et d’un rapport bénéfice risque favorable. Á ce titre un essai de phase 3 est en cours dans le traitement au long cours de la thrombose veineuse. Mais le Ximelagatran entre également en concurrence avec les héparines car il pourrait permettre le traitement initial de la thrombose veineuse. L’étude Thrive II compare, en double aveugle, 2 comprimés par jour de Ximelagatran au traitement classique par enoxaparine et warfarine. Un résultat positif, en autorisant un traitement purement oral, constituerait une avancée décisive dans le traitement de la maladie veineuse thromboembolique CONCLUSION

Après une première avancée majeure avec les héparines de bas poids moléculaire, le traitement des thromboses veineuses profondes est vraisemblablement à l’aube de nouveaux bouleversements. Les limites du traitement actuel, notamment en termes de complications hémorragiques des anticoagulants oraux, expliquent qu’au-delà de mesures ponctuelles le développement de nouveaux antithrombotiques apparaisse nécessaire. Le Pentasaccharide inhibiteur de l’activité X activé, le Ximelagatran antithrombine active per os ouvrent la voie à de nouveaux schémas thérapeutiques.

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DISCUSSION

M. Alain LARCAN

Je reste un peu perplexe devant le développement du traitement ambulatoire des thromboses veineuses, donc de la maladie thrombo-embolique, s’il n’est pas complété par des consultations spécialisées, ou une hospitalisation de jour tant pour le diagnostic de dépistage par doppler des membres inférieurs que pour la recherche d’une anomalie congénitale de l’hémostase dont on découvre de plus en plus de cas lorsqu’on les recherche systématiquement, y compris devant tout premier épisode de thrombose. En ce qui concerne le traitement préventif et curatif nous avons connu la succession de l’héparine intraveineuse, de la
calciparine qui pouvait être surveillée par un test de Howell, test d’activité et aussi test de sécurité, puis les héparines fractionnées, d’emploi facile mais de surveillance biologique discutée. Si on ne peut distinguer cliniquement l’efficacité respective de ces héparines, il semble bien qu’il y ait deux familles : celle donnant un rapport anti/Xa/anti/IIa supérieur à 3, 3 (Fraxiparine-Lovenox) et celle donnant un rapport de 1, 8 (Fragmine-Innohep).

Devrait-on réserver au 1er groupe le rôle prophylactique et au second le rôle curatif ? Je n’ai pas utilisé personnellement (et je le regrette) les nouvelles molécules. Je me rappelle mes conversations avec Jean Choay, il y a plus de 25 ans, qui cherchait déjà à isoler le fragment actif anti/Xa, le pentasaccharide aujourd’hui Fondaparinux, et j’admire la molécule antithrombine anti/IIa utilisable par voie orale. Là aussi sera-t-on amené à distinguer l’action préventive et l’action curative ?

L’hypothèse d’une activité anti/Xa en prophylaxie, anti/IIa en curatif a été effectivement formulée au début du développement des héparines de bas poids moléculaire. Elle n’a pas été confirmée par les faits. Les résultats cliniques avec le Fondaparinux (anti/Xa) et le Ximelagatran (anti/IIa) montrent leur efficacité tout à la fois dans la prophylaxie et le traitement des thromboses veineuses.

M. Jacques CAEN

Quand on parle de pentasaccharide, il faut rendre hommage à Jean Choay qui inlassablement a cherché ou fait chercher le motif minimum et en 1978 on a pu résoudre ce problème.

La clinique de Ten Cate et Buhler, depuis la fin des années 80, à Amsterdam, a bien montré les résultats en clinique ambulatoire. Il est désolant qu’en France on ait tant de retard sur les Pays-Bas. Existe-t-il des thrombopénies profondes dans des traitements par le pentasaccharide ?

Aucune thrombocytopénie grave n’a été observée dans les essais de prévention en chirurgie orthopédique. Néanmoins un certain nombre de patients ont baissé leur chiffre de plaquettes en dessous de 100*109/L avec un test ELISA positif. Ce résultat, surprenant, incite à une certaine prudence.

M. Jacques POLONOVSKI

Je remarque que les médecins parlent toujours de « poids moléculaire » alors que les physiciens nous enseignent qu’il s’agit de « masses moléculaires ».

Sémantiquement et scientifiquement masse est plus correct que poids mais le terme de poids est consacré par l’usage.

M. Jean-Daniel SRAER

La thrombine est un mitogène puissant. Des études ont-elles été faites pour tester les effets des anti-thrombines sur la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires après thrombectomie ?

Je n’ai pas connaissance de telles études mais elles sont certainement à prévoir.

M. Jean NATALI

Par ordre de fréquence, quelles sont les complications hémorragiques les plus fréquentes ?

On a parlé de thrombocytopénies après pentasaccharride, en avez-vous observées après HBPM ?

Les hématomes rétropéritonéaux et du psoas sont les plus fréquents et souvent reconnus tardivement, au deuxième rang les hémorragies cérébrales puis les hémorragies digestives. Les thrombocytopénies graves sont rares mais existent avec les héparines de bas poids moléculaire.

M. André VACHERON

Pentasaccharide et Ximelagatran ont-ils une toxicité fœtale chez l’animal et seront-ils utilisables chez la femme porteuse de valve prothétique nécessitant un traitement anticoagulant au cours de la grossesse ?

Pour l’instant nous n’avons pas d’étude clinique et Fondaparinux comme Ximelagatran sont contre-indiqués pendant la grossesse.

M. Pierre MAURICE

Quel est le pourcentage des patients où le traitement anticoagulant doit être poursuivi non pas 6 ou 18 mois, mais pratiquement toute la vie ?

Il n’y a pas de consensus sur ce point : schématiquement, on peut répondre que les patients ayant subi un épisode thrombotique et atteints d’un déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S sont souvent traités au long cours de même que les patients faisant des récidives itératives.

M. Gabriel BLANCHER

Y a t-il eu récemment des progrès dans la mise au point des indicateurs du risque thrombotique et du risque hémorragique ?

Bien que l’objectif des firmes soit de développer des produits ne nécessitant pas une surveillance biologique, il y aura toujours des patients pour lesquels une surveillance sera nécessaire .

Bull. Acad. Natle Méd., 2001, 185, no 8, 1463-1473, séance du 20 novembre 2001