hémochromatose juvénile l.f.
Forme rare d'hémochromatose génétique qui débute avant l'âge de 30 ans et atteint de manière égale les deux sexes.
Sa gravité s’exprime par une insuffisance gonadotrope et une myocardiopathie évolutive nécessitant souvent une transplantation cardiaque.
Elle est liée à la mutation de l’hepcidine, produit du gène HAMP ou de l’hémojuvéline produit du gène HJV, à l’origine d’une expression anormalement basse de l’hepcidine et par conséquent d’une surcharge férique sévère.
Certaines formes sont secondaires à la mutation des deux copies du gène de l'hepcidine. La majorité des sujets atteints d'hémochromatose juvénile n'ont aucune des deux mutations C282Y et H63D du gène HFE, cependant des malades hétérozygotes pour la mutation C282Y ou pour la mutation H63D ont été identifiés.
→ hémochromatose génétique, hepcidine, hémojuvéline
[L,O1,O4]
Édit. 2015
Niemann-Pick (maladie de) l.f.
Niemann-Pick disease
Génopathie humaine à transmission autosomique récessive, caractérisée par une accumulation anormale de sphingomyéline dans les tissus, liée à un déficit enzymatique de la sphingomyélinase acide, qui entraîne une dégénérescence nerveuse progressive et la mort en quelques années.
Les caractères cliniques et biologiques constatés chez les malades ont entraîné récemment l'individualisation de plusieurs formes cliniques et métaboliques différentes :
- Dans le type A (OMIM 257200), forme néo-natale, l'activité de la sphingomyélinase peut être totalement déficiente. La maladie débute dès la première année par des troubles digestifs avec hépatosplénomégalie, et parfois ictère, des signes pulmonaires et dysmorphiques. A partir du deuxième semestre apparaît une hypotonie avec une régression psychomotrice, des crises d’épilepsie myoclonique. Une tache rouge cerise est observée au fond d’œil sans anomalie de l’électrorétinogramme, associée parfois à un trouble cornéen et à une coloration brunâtre du cristallin. La mort survient avant l’âge de 3 ans.
- Dans le type B (OMIM 607616), forme plus tardive, l'activité de la sphingomyélinase est diminuée et la maladie se manifeste par une splénomégalie, une atteinte pulmonaire, un retard de croissance, une hyperlipidémie d’apparition tardive. La mort survient vers l’âge de 15 ans.
Le gène codant la sphingomyélinase acide, SMPD1, dont les mutations sont responsables des types A et B, est localisé dans le chromosome 11 (11p15.1-p15.4). Le diagnostic de certitude de ces affections se fait par dosage de la sphingomyélinase dans le sang et par séquençage du gène SMPD1, réalisés en laboratoire spécialisé.
- Les types C1 et C2, dits "Nova Scotia", constituent des maladies tout à fait distinctes, où il n'y a pratiquement pas de déficience en sphingomyélinase et l'accumulation lipidique porte surtout sur le cholestérol, dont l'estérification apparaît déficiente. Le type C1 (OMIM 257201), deuxième maladie hépatique d’origine génétique au Royaume Uni (après le déficit en alpha 1 antitrypsine), est lié à un défaut cellulaire du transport et du métabolisme du cholestérol provenant de la captation par les macrophages de cellules ou de lipoprotéines sanguines altérées dans la circulation. Pendant la période néonatale, apparaît un ictère cholostatique conduisant à la mort avant six mois dans un tiers des cas tandis que les autres développent une cirrhose asymptomatique puis une régression psychomotrice et une atteinte cérébelleuse. Une asynergie oculocéphalique dans le regard vers le haut est un signe d’orientation. Une tache rouge cerise peut s’observer moins fréquemment que dans la forme A. La mort survient entre 2 et 6 ans.
La forme C2 (OMIM 607625) se présente comme la C1 sans signes ophtalmologiques.
Des mutations du gène NPC1, localisé dans le chromosome 18 (18q11-q12), sont responsables de la variété C1 et des mutations du gène NPC2, localisé en 14q24.3 sont responsables de la variété C2.
A. Niemann, pédiatre allemand (1914) ; L. Pick, anatomopathologiste allemand (1926)
→ sphingomyéline, sphingomyélinase,, lipoïdose, neurolipidose, , sphingolipidose, SMPD1, NPC1, NPC2
[C1, Q2, N3, H1, O1, F1, K1, L1, R1]
Édit. 2020
nutrigénétique n.f.
nutrigenetic
La nutrigénétique étudie l'influence des variations génétiques dans les réponses aux aliments.
Certaines populations ont un gène de prédisposition à « l'épargne » alimentaire qui leur a permis de faire face aux famines. Lorsque les conditions alimentaires et environnementales se modifient, en particulier lorsque ces populations passent d'une alimentation traditionnelle à une alimentation beaucoup plus riche couplée avec une diminution de l'exercice physique, ce gène d'époque bénéfique se transforme en gène délétère. C'est le cas des Indiens Pima d'Arizona, qui montrent les prévalences les plus fortes au monde en surcharge pondérale (75 %) et en diabète gras (50 %).
Ce lien entre la diététique générale et la génétique des populations s'observe également sur l'impact d'aliments particuliers. Par exemple un gène censé protéger contre le diabète et identifié dans des échantillons de populations danoises, finlandaises et japonaises joue un rôle protecteur en cas de consommation d'acides gras provenant du poisson mais favorise le diabète dans le cas de surconsommation de produits laitiers ; les folates, contenus dans les fruits et légumes, protègent contre le cancer du côlon, mais chez certaines personnes possédant certaines allèles, ils accroissent le risque de déclenchement du cancer.
Les perspectives médicales et nutritionnelles ouvertes par la nutrigénomique et la nutrigénétique qui éclairent les rapports entre notre génome et l'alimentation sont immenses. Compte tenu de la complexité du génotype humain (3 milliards de bases dans le génotype, 30.000 gènes, plusieurs milliers de protéines intervenant dans le processus), il est tout à fait illusoire de penser vouloir décrypter l'ensemble de ces interactions. Les recherches doivent donc se concentrer sur le rôle de la centaine de gènes impliqués en première analyse dans le fonctionnement de chaque tissu cellulaire (cœur, poumon, foie, etc.), pour pouvoir associer des tests génétiques essentiels à la prédictivité d'apparition d'affections. La réussite de ces études permettrait de faire correspondre à ces tests des préconisations diététiques (ou thérapeutiques).
Étym. lat. nutrire : nourrir ; gr. genos : génération
→ épigénétique, nutrigénomique
[C2,C3,Q1,Q3,R2]
nystagmus lié au sexe l.f.
nystagmus, X-linked
Mouvements oscillatoires et parfois rotatoires des globes oculaires, congénitaux et isolés, avec des yeux normaux.
Parfois associé à des oscillations de la tête. Selon Waardenburg les formes liées au sexe, qu'elles soient dominantes ou qu'elles soient récessives, relèvent d'un même gène puisque dans certaines familles des branches semblent dominantes et d'autres récessives ; selon lui il s'agirait du même gène mais l'isoallèle du gène provoque un effet différent sur l'allèle du gène et modifie la pénétrance. Les nystagmus liés au sexe sont plus fréquents que les nystagmus autosomiques dominants ou récessifs. L’affection est liée au sexe dominante (MIM 310700)
Étym. gr. nustazô : je m'incline
Oct4 gene. sigle.angl. pour Octamer-binding protein 4
Gène, situé sur le chromosome 6p21.31, encodant un facteur de transcription contenant un homéodomaine POU (Pct-Oct-Unc) qui joue un rôle clé dans le développement embryonnaire et celui de la cellule souche pluripotente.
Une expression aberrante de ce gène dans des tissus adultes est associée à la tumorigenèse. Ce gène peut participer dans une translocation avec le gène du sarcome d’Ewing sur le chromosome 21 qui conduit également à un développement tumoral.
→ homéodomaine, sarcome d'Ewing, cellule souche pluripotente
Édit. 2017
ostéogénèse imparfaite type 3 l.f.
osteogenesis imperfecta type 3
Forme sévère d’ostéogenèse imparfaite à transmission autosomique dominante ou récessive caractérisée par une fragilité osseuse congénitale avec nanisme, sclères bleues, anomalies osseuses : occiput proéminent, ostéoporose, fractures spontanées, vertèbres, côtes et fémurs anormaux (diaphyses incurvées et grêles), micromélie, faciès triangulaire, dentinogenèse imparfaite et surdité.
Cette forme autosomique dominante est très voisine du type 2B de Sillence : il s’agit de mutations du même gène que pour la plupart des ostéogénèses imparfaites codant pour la chaîne αI du collagène I (COL1A1) en 17q21-31-q22.
Il existe des formes de type III récessives : l’une avec sclères bleues devenant normales à l’âge adulte ; l’autre, très rare, liée à une modification de la chaîne α2 du collagène I (COLIA2) par mutation en 7q21.1. Elle peut aussi être autosomique récessive, par mutations du gène CRTAP (3p22) (parfois décrite comme ostéogenèse imparfaite type 7), du gène LEPRE1 (1p34) (parfois décrite comme ostéogenèse imparfaite type 8) ou du gène PPIB (15q21-q22) (parfois décrite comme ostéogenèse imparfaite type 9).
→ ostéogénèse imparfaite, Sillence (classification de)
[A4,O6,Q2]
Édit. 2017
ostéopétrose n.f.
osteopetrosis
Maladie congénitale liée à un défaut fonctionnel des ostéoclastes responsable d’une condensation osseuse plus ou moins marquée déformant les os, comblant leur partie médullaire et les rendant particulièrement fragiles.
Les formes découvertes dans les premiers mois de la vie sont sévères et comportent une macrocéphalie, une hépatosplénomégalie, une cécité et une surdité progressive provoquées par des compressions nerveuses, ainsi qu'une anémie parfois mortelle par insuffisance médullaire et hémolyse splénique.
La forme retardée, découverte chez l’enfant, est sévère et peut être fatale. Elle se manifeste par une exophtalmie, une atrophie optique et surtout une dégénérescence du pôle postérieur rétinien avec atrophie aréolaire centrale. Elle est de transmission récessive autosomique, rarement dominante.
Les formes de l’adolescent et de l’adulte, dominantes autosomiques, sont moins sévères ; elles sont découvertes à l’occasion de fractures ou de troubles liés à la compression des nerfs crâniens. Certaines formes de l’adulte sont plus bénignes : elles peuvent même être asymptomatiques et découvertes par un examen radiologique.
L’affection est génétiquement hétérogène : le principal gène responsable, TC1RGI, spécifique de l’activité ostéoclastique, est localisé en 11q13.1-q13.5 ; plus rarement sont impliqués le gène CLC7, locus en 16q13, le gène GL (grey lethal), en 6q21 et un gène en 11p21 pour la forme récessive. Dans une forme récessive de l’adulte sont impliqués les gènes LRPS locus en 11q13.4 et CLC7 en 16p13.
Le seul traitement efficace est la greffe de moelle : les ostéoclastes dérivent de la lignée granulomonocytaire, et une activité ostéoclastique peut être restaurée par des ostéoclastes issus des cellules hématopoiétiques d’un donneur histocompatible.
H. Albers-Schönberg, médecin allemand (1904)
Syn. maladie d’Albers-Schönberg, maladie des os de marbre (ou des os marmoréens), ostéosclérose généralisée
Édit. 2017
PKD3 gene sigle angl. pour polycystic kidney disease 3 (autosomal dominant)
Gène situé sur le locus 11q12.3, correspondant au gène GANAB qui code la sous-unité alpha catalytique de la glucosidase II, la sous-unité bêta étant codée par le gène PRKCSH.
L’enzyme glucosidase II permet l’hydrolyse des liaisons (glyc)osidiques. Elle se localise dans le réticulum endoplasmique et est requise pour la maturation et l’adressage à la membrane et aux cils cellulaires des Polycystines-1 et 2.
Les mutations de ce gène sont à l’origine de polykystoses hépatiques et rénales. Muté dans certaines tumeurs du poumon.
→ GANAB gene, glucosidase alpha, polykystose rénale, polykystose hépatique
[M1,K1,L1,Q2]
Édit. 2017
polypose associée à MUTYH l.f.
MUTYH-associated polyposis, MAP
Polypose recto-colique du type de la polypose adénomateuse familiale (PAF, syndrome de Gardner), associée comme celle-ci à de nombreuses anomalies morphologiques, évoluant vers des transformations malignes en particulier digestives et liée à une altération d’un gène de réparation de l’ADN.
Elle peut être décelée à l’occasion de troubles dues à la polypose : diarrhée, hémorragies digestives ou à l’occasion d’un bilan pour des manifestations osseuses : ostéomes de la face, anomalies dentaires, cutanées, kystes sébacés, une pigmentation rétinienne ou d’emblée pour un cancer, digestif, thyroïdien ou autre.
L’affection est biallélique, récessive autosomique, due à une mutation du gène MUTYH en 1p34.1-34.3, gène de réparation de l’ADN codant pour l’enzyme MYH-glycosylase qui corrige normalement les erreurs d’appariement lors de la réplication de l’ADN. 85 % de ces erreurs sont dues au remplacement d’une tyrosine par une cystéine en position 125 (notée tyr165cys ou Y165C) ou d’une glycine par l’acide aspartique (gly382asp ou G382D) ou à d’autres isoformes. L’absence de glycosylase fonctionnelle permet une prolifération cellulaire et la possibilité de développement tumoral.
Cette affection est différente génétiquement de la PAF qui est liée à un gène suppresseur de tumeur (en 5q21-q22) ; elle l’est aussi par des différences cliniques : les polypes sont moins nombreux, l’apparition de cancers est plus tardive et la transmission récessive. Très proche par la clinique, parfois indiscernables, ces deux affections sont distinguées par la génétique et l’étude moléculaire. L’évolution vers une prolifération cellulaire et la cancérisation leur est commune par un mécanisme biologique différent.
Nada Al Tassan, médecin généticienne britannique (2002)
Sigle : MUTYH (ou MYH) : Mut Y Homolog (Y pour tyrosine)
→ syndrome de Gardner, polypose adénomateuse familiale, appariement des bases
SCN1B gene sigle angl. pour sodium voltage-gated channel beta subunit 1
Gène situé sur le locus chromosomique 19q13.12,This gene encodes a sodium channel beta-1 subunit. codant pour une sous-unité bêta-1 de canal de sodium. Mutations in this gene result in generalized epilepsy with febrile seizures plus, Brugada syndrome 5, and defects in cardiac conduction.
Les mutations de ce gène entraînent une épilepsie généralisée avec des convulsions fébriles plus, le syndrome de Brugada 5 et des défauts de conduction cardiaque.
→ épilepsie généralisée avec convulsions fébriles-plus, Brugada (syndrome de)
[Q2,H1]
Édit. 2017
surcharges en fer héréditaires l.f. p.
- à une anémie :
Atransferrinémie héréditaire, mutations du gène codant pour DMT1 (gène SLC11A2), transporteur du fer exprimé à la surface apicale des entérocytes du duodénum ;
- à des manifestations neurologiques :
acéruloplasminémie, maladies mitochondriales : ataxie de Friedreich (gène Frataxine) et neuroferritinopathies (gène FTL).
→ hémochromatose génétique, hémochromatose juvénile, hémochromatose secondaire, hémosidérose, atransferrinémie, acéruloplasminémie, Friedreich (ataxie de), neuroferritinopathie
glucose-6-phosphate déshydrogénase (déficit en) l.m.
glucose-6-phosphate deshydrogenase deficiency, G6PD
Déficit enzymatique érythrocytaire, le plus répandu dans le monde, responsable d’hémolyse.
Cette maladie était dénommée « favisme » car l'ingestion de fèves qui contiennent des substances oxydantes, peut provoquer des crises d'hémolyse aigüe. Le philosophe grec Pythagore aurait recommandé de ne pas manger de fèves par crainte de la maladie. En 1956, Carson établit une relation entre le déficit enzymatique et la survenue d'anémie chez les patients prenant de la primaquine, un médicament contre le paludisme. Cette même année, Crosby fait la relation entre cette maladie et le favisme. Le gène responsable (G6PD) est séquencé en 1986 permettant de découvrir plus d'une centaine de mutations de ce dernier.
Sa répartition couvre l’Afrique, l’Inde, le bassin méditerranéen, le Moyen-Orient et le sud-est asiatique. Les migrations de populations font qu'aujourd'hui, il ne s'agit plus d'un déficit rare, et on estime qu'un minimum de 100 000 à 200 000 déficitaires vivent en France. Ce déficit toucherait entre 100 et 400 millions d’individus. Dans certaines régions d’Afrique centrale, la fréquence des porteurs sains dépasse 15% de la population.
La maladie est transmise génétiquement sur le mode récessif, lié au chromosome sexuel X où se situe le gène G6PD produisant l'enzyme (bras long du chromosome X). Elle est essentiellement exprimée chez les sujets de sexe masculin (XY) dits hémizygotes, car ils possèdent un seul allèle du gène (sur l’X). La maladie, chez les filles homozygotes, a la même traduction que chez les garçons.
Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase bloque la première réaction d'oxydation de la voie des pentoses phosphates. Ainsi, la sous-production de NADPH qui en résulte, réduit fortement les capacités cellulaires à lutter contre le stress oxydant. Les hématies utilisent la voie des pentoses phosphates pour créer du NADPH nécessaire à la formation du glutathion, l'autre voie classique, utilisant les mitochondries n'existant pas dans les globules rouges. Ce dernier est impliqué dans la diminution du stress oxydatif du globule rouge. L'hématie, sa membrane cellulaire ainsi fragilisée, sera détruite ce qui provoquera une anémie par hémolyse et un ictère.
Avoir un déficit en G6PD ne signifie pas forcément être malade. En effet, sans accident particulier, la personne est bien portante, ne se plaignant de rien et avec une espérance de vie normale. Elle devra, durant toute sa vie, connaître et respecter certaines consignes pour éviter les complications auxquelles le prédispose ce déficit. Sa gravité et les circonstances déclenchantes varient d'un individu à l'autre, en raison des nombreuses mutations possibles du gène responsable avec des conséquences variables sur l'activité de la G6PD.
Les mesures principales à recommander sont préventives en évitant de ne jamais ingérer de fèves et ne jamais être traité avec certains médicaments (comme les anti-paludiques par exemple) et autres substances oxydantes. À contrario, il est établi que le déficit en G6PD protège du paludisme en favorisant la phagocytose précoce des hématies parasitées Dans le cas contraire, elle risque une crise hémolytique aigüe. L'hémoglobine est transformée en méthémoglobine et des corps de Heinz apparaissent dans les hématies et permettent le diagnostic. Typiquement, il s'agit d'une anémie aigüe, avec un taux de réticulocytes élevés (régénérative) avec augmentation de la bilirubine non conjuguée pouvant aller jusqu'à l'apparition d’un ictère. La crise peut être causée également par des infections (en particulier, hépatites virales).
W. H. Crosby, hématologiste américain (1956) ; A. S. Alving et P. E. Carson, médecins américains (1956) ; Groupe de Travail de l’OMS (1990) ; E. Beutler, hématologiste et biochimiste américain (1991)
→ favisme , glucose-6-phosphate déshydrogénase
encéphalopathie par déficit en sulfite oxydase l.f.
L'encéphalopathie par déficit en sulfite oxydase est un trouble neurométabolique rare caractérisé par des convulsions et une luxation du cristallin.
La prévalence n'est pas connue. Au moins 100 patients présentant un déficit en oxydase sulfite ont été rapportés avec environ 75% des cas liés à un déficit en cofacteurs du molybdène (MoCo).
Les symptômes apparaissent au cours de la première semaine de vie, avec des difficultés d'alimentation, des vomissements et des convulsions difficiles à contrôler. La majorité des patients présentent une dysmorphie faciale (front proéminent, diamètre bifrontal étroit, yeux enfoncés, fentes palpébrales allongées, joues pleines, un petit nez avec un long philtrum et des lèvres épaisses). Le cours de la maladie est progressif, s'accompagnant d'une spasticité, d'un déficit intellectuel sévère et d'une microcéphalie. La luxation du cristallin apparaît vers la fin de la petite enfance (rarement dès l'âge de deux mois). Une forme tardive avec un phénotype plus léger a également été décrite.
Le déficit en sulfite oxydase isolé est causé par une mutation du gène SUOX (12q13.13). Ce gène code pour l'enzyme sulfite oxydase qui catalyse l'oxydation de sulfite en sulfate, processus essentiel pour le catabolisme des acides aminés soufrés.
La carence en MoCo secondaire à des mutations dans les gènes MOCS1 (6p21.2) ou MOCS2 (5q11) provoque aussi un déficit en sulfite oxydase. Ces gènes codent pour deux des enzymes biosynthétiques de la voie de signalisation du MoCo. La synthèse insuffisante du MoCo conduit à des déficits combinés en sulfite oxydase, xanthine déshydrogénase, composant réducteur d'amidoxime mitochondriale (mARC) et aldéhyde-oxydase (les quatre molybdoenzymes chez l'homme). Le gène GPHN (14q23.3) a également été identifié comme une cause de déficit en MoCo.
La recherche des sulfites avec bandelettes dans un échantillon d'urine fraîche est un test de dépistage simple, mais qui peut donner des résultats faussement positifs ou négatifs. Une hypo-uricémie est présente dans la forme de la maladie due à un déficit en MoCo. Un troisième test est la détection des taux (faibles) d'homocystéine plasmatique.
Le diagnostic est confirmé par la culture des fibroblastes cutanés démontrant l'absence de sulfite oxydase et/ou d'activité de MoCo.
L'imagerie par résonance magnétique montre des lésions kystiques diffuses dans la substance blanche, les ganglions de la base et le thalamus, ainsi que des changements de type ulegyrie dans le cortex cérébral et une hypoplasie cérébelleuse.
Le déficit isolé en sulfite oxydase est impossible à distinguer cliniquement d'une carence en MoCo. L'encéphalopathie hypoxique-ischémique, l'hyperekplexie néonatale et des difficultés d'alimentation doivent être éliminées.
Le diagnostic prénatal est possible pour déterminer l'activité enzymatique des échantillons de villosités choriales ou par évaluation du taux de-sulfocystéine dans le liquide amniotique, ou par analyse de l'ADN.
La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif. Un conseil génétique est possible, informant les couples affectés du risque de 25% de transmettre la mutation causale à leur descendance.
Il n'y a pas de traitement curatif pour le déficit en sulfite oxydase.. Les individus avec déficience en MoCo de type A ont bénéficié du Precursor-Z (cPMP), un précurseur de la MoCo. Bien qu'il ne puisse pas agir sur une lésion cérébrale déjà installée, le traitement arrête les convulsions et la neurotoxicité, et prévient les dommages cérébraux ultérieurs. La thérapie génique est actuellement en cours d'étude, avec une cassette d'expression pour le gène MOCS1 portée par des vecteurs AAV.
Le pronostic de la maladie est sombre. Les nouveaux traitements ont conduit à une amélioration chez certains patients survivant au-delà de la petite enfance.
Réf. Orphanet, P.S. Bindu (2012)
→ encéphalopathie, sulfite oxydase, cofacteur à molybdène (déficit en), SUOX gene, MOCS1gene , MOCS2 gene, xanthine déshydrogénase, amidoxime, aldéhyde-oxhydrase, hypo-uricémie, homocystéine, hyperekplexie néonatale .
[H1, H4, P2, Q2, R1]
Édit. 2019
encéphalopathie par déficit en sulfite oxydase l.f.
L'encéphalopathie par déficit en sulfite oxydase est un trouble neurométabolique rare caractérisé par des convulsions, une encéphalopathie progressive et une luxation du cristallin.
La prévalence n'est pas connue. Au moins 100 patients présentant un déficit en oxydase sulfite ont été rapportés avec environ 75% des cas liés à un déficit en cofacteurs du molybdène (MoCo).
Les symptômes apparaissent au cours de la première semaine de vie, avec des difficultés d'alimentation, des vomissements et des convulsions difficiles à contrôler. La majorité des patients présentent une dysmorphie faciale (front proéminent, diamètre bifrontal étroit, yeux enfoncés, fentes palpébrales allongées, joues pleines, un petit nez avec un long philtrum et des lèvres épaisses). Le cours de la maladie est progressif, s'accompagnant d'une spasticité, d'un déficit intellectuel sévère et d'une microcéphalie. La luxation du cristallin apparaît vers la fin de la petite enfance (rarement dès l'âge de deux mois). Une forme tardive avec un phénotype plus léger a également été décrite.
Le déficit en sulfite oxydase isolé est causé par une mutation du gène SUOX (12q13.13). Ce gène code pour l'enzyme sulfite oxydase qui catalyse l'oxydation de sulfite en sulfate, processus essentiel pour le catabolisme des acides aminés soufrés.
La carence en MoCo secondaire à des mutations dans les gènes MOCS1 (6p21.2) ou MOCS2 (5q11) provoque aussi un déficit en sulfite oxydase. Ces gènes codent pour deux des enzymes biosynthétiques de la voie de signalisation du MoCo. La synthèse insuffisante du MoCo conduit à des déficits combinés en sulfite oxydase, xanthine déshydrogénase, composant réducteur d'amidoxime mitochondriale (mARC) et aldéhyde-oxydase (les quatre molybdoenzymes chez l'homme). Le gène GPHN (14q23.3) a également été identifié comme une cause de déficit en MoCo.
La recherche des sulfites avec bandelettes dans un échantillon d'urine fraîche est un test de dépistage simple, mais qui peut donner des résultats faussement positifs ou négatifs. Une hypo-uricémie est présente dans la forme de la maladie due à un déficit en MoCo. Un troisième test est la détection des taux (faibles) d'homocystéine plasmatique.
Le diagnostic est confirmé par la culture des fibroblastes cutanés démontrant l'absence de sulfite oxydase et/ou d'activité de MoCo.
L'imagerie par résonance magnétique montre des lésions kystiques diffuses dans la substance blanche, les ganglions de la base et le thalamus, ainsi que des changements de type ulegyrie dans le cortex cérébral et une hypoplasie cérébelleuse.
Le déficit isolé en sulfite oxydase est impossible à distinguer cliniquement d'une carence en MoCo. L'encéphalopathie hypoxique-ischémique, l'hyperekplexie néonatale et des difficultés d'alimentation doivent être éliminées.
Le diagnostic prénatal est possible pour déterminer l'activité enzymatique des échantillons de villosités choriales ou par évaluation du taux de-sulfocystéine dans le liquide amniotique, ou par analyse de l'ADN.
La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif. Un conseil génétique est possible, informant les couples affectés du risque de 25% de transmettre la mutation causale à leur descendance.
Il n'y a pas de traitement curatif pour le déficit en sulfite oxydase.. Les individus avec déficience en MoCo de type A ont bénéficié du Precursor-Z (cPMP), un précurseur de la MoCo. Bien qu'il ne puisse pas agir sur une lésion cérébrale déjà installée, le traitement arrête les convulsions et la neurotoxicité, et prévient les dommages cérébraux ultérieurs. La thérapie génique est actuellement en cours d'étude, avec une cassette d'expression pour le gène MOCS1 portée par des vecteurs AAV.
Le pronostic de la maladie est sombre. Les nouveaux traitements ont conduit à une amélioration chez certains patients survivant au-delà de la petite enfance.
Réf. Orphanet, P.S. Bindu (2012)
→ encéphalopathie, sulfite oxydase, cofacteur à molybdène (déficit en), SUOX gene, MOCS1gene , MOCS2 gene, xanthine déshydrogénase, amidoxime, aldéhyde-oxhydrase, hypo-uricémie, homocystéine, hyperekplexie néonatale
[H1, H4, P2, Q2, R1]
Édit. 2019
angiopathie amyloïde cérébrale l.f.
cerebral amyloid angiopathy
Dégénérescence des vaisseaux cérébraux, dont l'incidence, évaluée à 40% dans la population de plus de 60 ans, croît avec l'âge.
Cliniquement, elle se caractérise par la survenue, chez des individus âgés, d'hématomes intracérébraux récidivants, lobaires et corticaux, de topographie variable, expliquant la possibilité d'hémorragies méningées ou sous-durales associées. Les accidents ischémiques sont rares. S'associe un tableau de démence soit artériopathique, soit progressive de type Alzheimer (DTA), voire un aspect pseudotumoral.
Histologiquement, le dépôt amyloïde s'observe dans les artères méningées de moyen et petit calibre, dans les artères et les capillaires du cortex. Une obstruction progressive est à l'origine des ischémies, et des micro-anévrismes sont susceptibles de se rompre, à l'origine des hémorragies multiples. Une leuco-encéphalopathie est aussi relevée. Le diagnostic repose sur l'étude neuropathologique des biopsies cérébrales.
La protéine le plus souvent en cause est la protéine A4, qui est aussi impliquée dans la pathogénie de la démence de type Alzheimer, suggérant un lien possible entre angiopathie amyloïde et DTA.
Parmi les formes familiales, beaucoup plus rares, on distingue le type islandais, lié à un dépôt de cystatine-C, et le type hollandais, lié à une variante de la protéine A4.
[A3,H1,H3,K4,Q2]
Édit. 2017
ankyrine n.f.
ankyrin
Protéine bande 21, présente dans le cytosquelette érythrocytaire, qui fixe l'échangeur des anions (ou protéine bande 3) à la chaîne bêta de la spectrine et contribue ainsi à la stabilité de la bicouche lipidique.
Le déficit en ankyrine peut être responsable de sphérocytose héréditaire. Cette protéine existe dans d'autres cellules que le globule rouge, en particulier dans le système nerveux.
base de Schiff l.f.
Schiff base
Double liaison C=N réunissant un carbone appartenant à une molécule donnée à un azote appartenant à une autre molécule.
Des bases de Schiff existent dans de nombreux complexes entre petite molécule et protéine, lipide ou acide nucléique, par exemple entre un glucose et un résidu de lysine de l’hémoglobine pour donner l’hémoglobine glyquée A1c (glycation) ou entre un dérivé carbonylé et la lysine , la cystéine ou l’histidine d’une protéine pour donner une protéine carbonylée.
H. Schiff, chimiste italien (1866)
→ glycation, carbonylation, hémoglobine glyquée A1c
[C1]
Édit. 2017
encéphalopathies spongiformes subaigües transmissibles l.f.p.
transmissible subacute spongiform encéphalopathies (TSSE)
Affections nerveuses rencontrées chez l’Homme, les ruminants, le Chat et le Vison avec la possibilité d’une transmission inter-espèces, caractérisées par une dégénérescence du système nerveux central associée à une astrocytose, une perte neuronale et une spongiose diffuse et/ou intraneurale, avec une évolution toujours fatale.
C’est une zoonose, depuis la confirmation de la transmission de l’agent de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) à l’Homme à l’origine d’une crise sanitaire mondiale sans précédent en 1985.
L’agent étiologique, tout d’abord dénommé « agent transmissible non conventionnel », serait la conséquence de la transformation d’une protéine du soi (Protéine Prion cellulaire ou PrPc) en protéine résistante aux protéases et à la chaleur (PrPres ou prion), généralement identifiée dans les cerveaux des sujets atteints et admise comme marqueur spécifique de ces maladies. Elle a été découverte et identifiée par Stanley Prusiner en 1981.
Chez l’Homme il s’agit principalement de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), qu’il s’agisse des formes sporadiques, familiales ou transmises (transmission iatrogène ou alimentaire), du syndrome de Gertsmann-Sträussler-Scheinker décrit en 1936, du Kuru (transmis par cannibalisme), de la maladie d'Alpers (développée dans l'enfance) ou de l’insomnie fatale familiale (IFF).
Chez l'animal, on connait depuis longtemps la tremblante ou « scrapie » du Mouton et de la Chèvre, l’encéphalopathie transmissible du Vison d’élevage, la maladie du dépérissement chronique des cervidés (en Amérique du Nord) et, depuis 1985, l’ESB ou "maladie de la Vache folle". Dans ce dernier cas il s’agissait d’une contamination intra-espèce par le recyclage de bovins morts de l’ESB dans la fabrication de farines animales, avec franchissement de la barrière d’espèce observée naturellement chez le Chat (encéphalopathie spongiforme féline) en 1990 puis chez l’Homme en 1996.
S. B. Prusiner, neurobiologiste américain (1981), prix Nobel de médecine en 1997 ; H. G. Creutzfeldt, neuropathologiste allemand (1920) ; A. Jakob, neurologue allemand (1921) ; J. Gerstmann, neurologue américain ; E. Sträussler, neuropsychiatre autrichien et I.M. Scheinker, neuropatholologiste (1924) ; B. J. Alpers, neurochirurgien américain (1931)
Étym. angl. spongiform : en forme d'éponge (du gr. spoggia : éponge)
Sigle ESST
→ prion, encéphalopathies spongiformes subaigües transmissibles, tremblante du Mouton, encéphalopathie spongiforme bovine, Kuru, Creutzfeldt-Jakob (maladie de), Gerstmann-Straüssler-Scheinker (syndrome de), Alpers (maladie de), insomnie fatale familiale
[ D1, H1]
Édit. 2019
épitope n.m.
epitope
Partie d’une molécule capable de stimuler la production d’un anticorps.
Domaine superficiel d'une macromolécule, p. ex. d'une protéine, porteur d'une fonction particulière et susceptible d'être reconnue par une autre molécule telle qu'un anticorps.
Un épitope antigénique d'une macromolécule est reconnu par le domaine superficiel complémentaire d'une immunoglobuline anticorps, domaine appelé paratope.
Un épitope d'adhésion, appelé adhésiotope, est un domaine d'une protéine d'adhésion, telles que les adhésines ou les cadhérines, qui est reconnu par un domaine complémentaire d'une autre protéine, exposée p. ex. à la surface d'une cellule.
La flexibilité des chaînes peptidiques rend les épitopes susceptibles de s'adapter plus ou moins facilement à la surface complémentaire paratope.
Une macromolécule peut contenir plusieurs épitopes, tous capables de stimuler la production d’anticorps.
Le mot épitope est surtout utilisé en immunologie et considéré, dans ce cas, comme synonyme de déterminant antigénique ou de site antigénique.
Étym. gr. epi : sur ; topos : lieu
→ anticorps, paratope, adhésiotope, adhésine, cadhérine, antigène, immunoglobuline, adhésiotope
[C1, F3]
Édit. 2020
importine n.f.
importin
Caryophérine, protéine cytosolique ayant un rôle dans le transport de certaines protéines exogènes vers l'intérieur du noyau.
Une importine comporte deux sous-unités : une importine α qui s'unit à la protéine porteuse d'une séquence signal dite « NLS » (nuclear localization sequence) et une importine β qui peut se fixer sur une protéine de la membrane nucléaire, dite nucléoporine.
→ caryophérine, nucléoporine, exportine
[C1, C3]
Édit. 2019
inflammation n.f.
inflammation
Ensemble de manifestations cliniques : douleur, rougeur, chaleur, gonflement avec perturbations des fonctions vasculaires, cellulaires et humorales se produisant dans l’organisme en réponse à des agressions variées (microbiennes, traumatiques, physiques, chimiques, immunitaires, tumorales...), l’inflammation entre avec la douleur, l’hémostase et l’immunité dans le cadre des processus réactionnels indispensables au maintien de l’intégrité du soi.
Histologiquement, dans les formes aigües, il y a successivement des modifications vasculaires locales (vasodilatation avec ralentissement circulatoire, augmentation de la perméabilité et œdème), puis un afflux de leucocytes circulants, d’abord des granulocytes, puis des monocytes avec margination, adhérence aux cellules endothéliales, diapédèse, phagocytose des substances étrangères et des débris cellulaires et tissulaires et éventuellement formation de pus.
L’évolution de la réaction inflammatoire est variable. En cas d’inflammation aigüe, après élimination de l’agent causal, les phagocytes mononucléés (monocytes, macrophage, histiocytes, etc.) assurent le nettoyage du foyer inflammatoire et on assiste soit à une « restitution ad integrum » sans séquelles, soit au remplacement des tissus détruits par une fibrose cicatricielle sans restitution fonctionnelle. Dans d’autres cas, en l’absence d’élimination de la cause ou en raison de la déficience de certains mécanismes de défense de l’organisme, l’inflammation devient chronique se caractérisant par la formation d’un infiltrat inflammatoire généralement mixte (granulocytes, histiocytes-macrophages, lymphocytes, voire cellules géantes et épithélioïdes) avec des phénomènes de néo-angiogenèse et surtout des processus de remaniement tissulaire (associant phénomènes de destruction et de reconstruction) avec en particulier une importante prolifération fibroblastique.
La réaction inflammatoire fait intervenir un grand nombre de types cellulaires (phagocytes mononucléés et polynucléaires, lymphocytes, plaquettes, mais aussi cellules propres des tissus, cellules endothéliales, etc.) et de médiateurs humoraux (complément, système contact, protéine de l’hémostase), qui sont autant de cibles des thérapeutiques. Enfin, la plupart des réactions inflammatoires induisent une réponse systémique comportant une augmentation des teneurs plasmatiques en protéines dites de la phase aigüe (telles que la protéine C réactive, la protéine sérique amyloïde A, plusieurs α-1-globulines, certains composants du complément, le fibrinogène, l’haptoglobine et une diminution des concentrations d’autres protéines telles que l’albumine, la transferrine, la fibronectine, l’apoprotéine A-1.
Étym. lat. flamma : flamme
→ inflammation chronique, albumine, transferrine, fibronectine, apoprotéine A-1
karyophérine n.f.
karyopherin
Protéine cytosolique, qui a été décrite dans la levure, ayant un rôle dans le transport de certaines protéines exogènes vers l'intérieur du noyau.
Une karyophérine comporte deux sousunités : une sousunité a qui s'unit à la protéine porteuse d'une séquence signal dite « NLS » (nuclear localization sequence), et une sousunité b qui peut se fixer sur une protéine de la membrane nucléaire, dite nucléoporine. Selon leur masse moléculaire les karyophérines sont appelées Kap 95p, Kap 104p, Kap 123p, etc.
lipocalicine n.f.
lipocalin
Protéine possédant un cœur hydrophobe creux, de forme tronconique, qui lui donne la propriété de s'associer à des molécules hydrophobes.
Les lipocalicines constituent une famille de protéines, parmi lesquelles les plus connues sont la protéine transportant le rétinol dans le plasma (retinol-binding protein ou RBP), la β-lactoglobuline, l'α1-microglobuline, l'apolipo
Étym. gr. lipos : graisse ; kalux : vase
Syn. lipocalycine, lipocalyxine
pentraxine n.f.
pentraxin
Protéine composée de 5 unités formant un anneau pentagonal, présente chez les vertébrés et certains invertébrés (comme la limuline des Limulus).
Les pentraxines constituent une famille dont on connaît au moins deux membres dans le plasma sanguin humain : la protéine C-réactive et la protéine P amyloïde.
peptide signal n.m.
signal peptide
Chaîne peptidique d'une vingtaine d'acides aminés synthétisée au début de la traduction d'un ARN messager, destinée à être détachée de la protéine correspondante après son passage dans la citerne du réticulum endoplasmique et qui constitue un signal pour la machinerie cellulaire indiquant que cette protéine est destinée à l'exportation.
Cette séquence riche en acides aminés hydrophobes permet à la protéine de traverser la membrane du réticulum et sert de peptide d'adressage. De telles séquences sont spécifiques des protéines qui doivent être sécrétées ou insérées dans les membranes cellulaires.
Syn. séquence signal