INTRODUCTION

Le déficit en alpha-1-antitrypsine (AAT), qui est un des déficits héréditaires les plus fréquents chez le caucasien originaire d’Europe, est une affection autosomique à transmission codominante, caractérisée habituellement par une diminution nette de la concentration plasmatique d’AAT.

L’AAT est une glycoprotéine plasmatique dont le poids moléculaire est de 52 kDA, constituant la majeure partie des alpha-1-globulines à l’électrophorèse des protéines sériques. Le gène responsable de sa synthèse est situé sur le bras long du chromosome 14 en position q 32.1 ; il comporte cinq exons. L’AAT est produite par les hépatocytes, mais aussi par les cellules de Kupffer et plus généralement par les macrophages. Sa durée de vie est courte : 4 à 5 jours. Elle fait partie du groupe des protéines de la réaction inflammatoire aiguë, mais son taux n’augmente, par l’intermédiaire de l’interleukine 6, qu’à partir de la 24e heure. L’AAT, lors de la réaction inflammatoire et anti infectieuse, inhibe plusieurs protéines dont la trypsine, la chymotrypsine et l’élastase leucocytaire contenue dans les granules azurophiles des polynucléaires neutrophiles. Cette dernière détruit non seulement les fibres élastiques mais aussi tous les constituants majeurs de la matrice extracellulaire. Le rôle essentiel de l’AAT est de limiter la destruction du tissu conjonctif par les protéases en assurant le maintien de l’équilibre « protéase-antiprotéase ». En fait, l’AAT intervient dans trois grandes fonctions : au niveau du site inflammatoire, au niveau de la coagulation et sur le plan immunologique.

Le déficit qui ne s’exprime pas toujours cliniquement même lors d’une diminution de concentration plasmatique, est constaté dans le cadre d’un petit nombre de variants de l’AAT, les variants Z, S et Nul, dus à une mutation ponctuelle du gène.

Il existe au moins 75 variants de l’AAT qui forment un ensemble : le système Pi pour ‘‘ protease inhibitor ’’. Les mutations du locus Pi permettent de distinguer 4 grandes catégories : l’allèle normal M et ses sous types, les allèles exceptionnels comme M Duarte, M Malton et Pittsburg. Chaque mutation est susceptible d’entraîner un déficit par des mécanismes différents (délétion du gène, dégradation de l’ARN messager, accumulation ou dégradation intracellulaire de la protéine, sécrétion d’une protéine incompétente). Le phénotype détermine approximativement le taux sérique d’AAT. A l’état normal, avec un phénotype Pi MM (90 % des sujets en France), le taux plasmatique d’AAT est d’environ 2g/l, avec une variation assez large de 1 à 3,5g/l. Le taux s’élève physiologiquement lors de traumatisme et au cours de la grossesse. Les taux les plus faibles se rencontrent généralement pour les phénotypes Pi Nul et Pi ZZ avec des taux allant de manière croissante pour Pi SZ, SS, MZ, MS. Ces derniers peuvent permettre la production d’une AAT à un taux normal mais non fonctionnelle, responsable d’un déficit fonctionnel [1]. En pratique, devant une suspicion clinique de déficit en AAT, mais confronté à un taux sérique normal, seule la détermination du phénotype Pi permettra de confirmer ce diagnostic.

Les manifestations cliniques les plus fréquentes chez les porteurs d’un déficit sévère sont :

— chez l’adulte et l’enfant, des hépatopathies chroniques évoluant vers une cirrhose ;

— chez l’adulte principalement, un emphysème panlobulaire précoce.

L’expression dermatologique de ce type de déficit est plus exceptionnelle : des observations de panniculites ont été rapportées, mais il ne s’agit pas des seules manifestations cutanées.

En outre, la place de ce déficit doit être discutée lorsqu’il est associé à d’autres états pathologiques, notamment d’origine auto-immune.

SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE

Atteinte hépatique et atteintes digestives

L’atteinte hépatique existe essentiellement lorsque le phénotype est homozygote Pi ZZ ou M Duarte et M Malton (allèles exceptionnels) responsables de l’accumulation d’AAT dans les hépatocytes. Celle-ci s’exprime différemment chez l’enfant et chez l’adulte. Chez l’enfant la précocité de l’atteinte semble tenir au fait que l’AAT peut s’accumuler dans le foie dès la vie fœtale ; l’histoire clinique débute par une cholestase néonatale, suivie par une période silencieuse où seules persistent des perturbations biologiques hépatiques. Une cirrhose, complication majeure, peut apparaître à un âge variable entre 6 mois et 17 ans, mais sa fréquence varie considérablement d’une étude à l’autre. Ce déficit peut aussi s’exprimer par des hématomes superficiels et profonds secondaires à des anomalies de la coagulation d’origine hépatique. Chez l’adulte, l’atteinte hépatique se traduit par l’apparition d’une cirrhose de type macronodulaire sans période de cholestase initiale, parfois compliquée d’hépatocarcinome, exceptionnellement de cholangiocarcinome.

Diverses atteintes digestives ont été associées à ce déficit : maladies inflammatoires du tube digestif, ulcère duodénal, pancréatite chronique.

Atteinte pulmonaire

L’emphysème est caractérisé par une destruction excessive de l’élastine de l’interstitium pulmonaire ; il est le résultat d’un déséquilibre entre les activités élastolytiques et antiprotéasiques du poumon. Le tabagisme représente une situation à haut risque de développer chez ces sujets un emphysème. La fréquence de l’atteinte pulmonaire est importante : chez les sujets Pi ZZ elle serait de 50 %, ce qui correspond à 1 % des bronchopneumopathies obstructives. Des cas de bronchectasies ont été par ailleurs rapportés dans la littérature.

L’association asthme bronchique déficit en AAT a aussi été signalée.

Atteintes diverses

Il convient de citer les observations d’ulcérations cornéennes (liées à la diminution du taux d’AAT dans les larmes), et le risque majoré d’uvéite antérieure chez les sujets Pi MZ. Il est encore décrit des atteintes vasculaires liées à la dégradation de la média des parois des vaisseaux, et des atteintes rénales de type glomérulaire avec syndrome néphrotique et associées dans la majorité des cas à une cirrhose hépatique.

États pathologiques cutanés

Bien que toute classification puisse paraître artificielle, il semble logique d’essayer de tenir compte d’hypothèses physiopathologiques. Seront décrites en premier les panniculites car les plus fréquentes parmi les manifestations cutanées, puis deux affections pour lesquelles l’association est constatée, enfin un groupe de dermatoses suggérant une prédisposition, un facteur étiologique ou soulevant des hypothèses pathogéniques.

Panniculites

Les panniculites sont rares parmi des atteintes cutanées qui restent très exceptionnelles. Une trentaine de cas est rapportée dans la littérature [2]. Cliniquement il s’agit de poussées souvent fébriles, récidivantes, de nodosités ou placards douloureux, évoluant dans la moitié des cas vers la fistulisation, avec écoulement d’un liquide de consistance huileuse, jaunâtre parfois brun ou sanguinolent. Ils siègent au niveau des membres, des fesses et du tronc. Les lésions évoluent d’ordinaire en 2 à 3 semaines vers une cicatrice cupuliforme. Les poussées s’accompagnent fréquemment d’arthralgies, d’ostéoalgies par ostéolyse à partir de la lyse des cellules lipidiques médullaires, de douleurs thoraciques et abdominales. Parmi les examens biologiques, la vitesse de sédimentation est fréquemment élevée, accompagnée des autres éléments du syndrome inflammatoire et d’une hyperleucocytose. La nette diminution du pic des alpha-1-globulines à l’électrophorèse des protéines sériques est le reflet du déficit en AAT plasmatique en dehors des déficits fonctionnels au cours desquels le taux d’AAT peut-être normal. Dans un tiers des cas l’influence de traumatismes a pu être noté, mais dans les autres cas aucun facteur n’est retrouvé. Il semblerait que ce déficit établisse un état permissif au cours duquel tout processus de stress initie une cascade inflammatoire incontrôlée aboutissant à un dommage tissulaire. Selon les données de la littérature, la régression spontanée des lésions ne serait pas corrélée au degré du déficit en AAT.

Dans la majorité des cas, les patients atteints sont de type homozygote Pi ZZ, parfois Pi MZ, Pi MS ou Pi SZ, mais de nombreux cas n’ont pas été phénotypés. Le tableau anatomopathologique est celui d’une panniculite lobulaire neutrophilique nécrosante et liquéfiante.

La pathogénie des panniculites liées à ce déficit peut se résumer ainsi : la sécrétion de protéases type élastase et collagénase par les polynucléaires neutrophiles et les macrophages du derme provoque une destruction du collagène et des fibres élastiques, mais également des septa interadipocytaires de l’hypoderme composés de collagène [3]. La préservation relative des adipocytes de l’hypoderme laisse penser que ces cellules sont capables de résister aux protéases leucocytaires, peut être par sécrétion locale d’inhibiteurs de protéases. Le respect relatif des lobules adipocytaires dans les panniculites des déficits en AAT contraste avec l’atteinte primitive de ces lobules constatée dans les panniculites d’origine pancréatique.

Associations symptomatiques

Pemphigus auto-immun

Une observation de déficit en AAT associée à un pemphigus herpétiforme autoimmun a été décrite [4]. Cette observation soulève deux remarques : contrairement à certains faits expérimentaux, l’existence d’un déficit en antiprotéases chez ce patient n’a pas été à l’origine d’un pemphigus plus sévère. L’action des protéases dans la pathogénie du pemphigus n’est pas remise en question, mais suggère que les protéases en cause ne sont pas inhibées par l’AAT, ce qui est le cas des activateurs du plasminogène. Par ailleurs, la responsabilité de ce déficit dans le déclenchement du pemphigus peut être discutée.

Syndrome de Muir-Torre et Vasculite cutanée

Une observation isolée a été publiée rapportant une association complexe : adénocarcinome du sigmoïde, néoplasie cutanée, kératoacanthome, carcinome sébacé, précédés quatre ans plus tôt par une vasculite nécrosante traitée par cyclophosphamide [5]. La patiente en cause présentait un déficit en AAT responsable aussi d’emphysème et de bronchiectasies.

Prédisposition, Etiologie, Hypothèses pathogéniques

Cutis laxa et syndrome de Marshall

Le syndrome de Marshall est une affection rare de l’enfant qui est caractérisée par une dermatose neutrophilique localisée, acquise (Syndrome de Sweet), suivie consé- cutivement d’une perte du tissu élastique du derme : élastolyse focale de type cutis laxa [6]. La cause n’est pas connue, mais dans les cas où il a été recherché, un déficit en AAT a été observé, ce qui a fait retenir cette étiologie comme plausible d’autant plus que trois cas d’élastolyse généralisée ont été décrits en association avec ce déficit. Au cours du syndrome de Marshall, comme d’ailleurs au cours des autres affections associées à une hyperlaxité cutanée et articulaire, le déficit en AAT génère un amincissement du derme par altération et raréfaction des fibres élastiques. Ce processus peut être auto entretenu car la destruction des fibres élastiques suscite un nouvel appel de leucocytes par effet proinflammatoire des fragments d’élastine.

Psoriasis

Dans le psoriasis le déficit en AAT favorise la hernie de la membrane basale au sein des kératinocytes (probablement en favorisant sa digestion par les enzymes libérés par les macrophages) [7].

Urticaire et angioœdème

À la suite d’une étude portant sur 281 cas d’urticaire chronique, il est apparu que le déficit en AAT constituerait une prédisposition au développement de certains types d’urticaires (notamment au froid) et d’angioœdèmes [8].

Lupus érythémateux

Une forme chronique localisée ou lupus discoïde chronique a été décrite associée avec un déficit en AAT [9]. Le point initial est l’agression des kératinocytes basaux par un phénomène immunologique cytotoxique ; l’AAT peut moduler la réponse immune et inhiber les enzymes de surface des lymphocytes B et T, les réactions cytotoxiques cellulaires dépendant des anticorps, la cytotoxicité des lymphocytes T, l’activité des cellules natural killer et les fonctions des monocytes et neutrophiles. Les déficits en AAT peuvent donc être à l’origine de perturbations de la réponse immune. C’est ainsi que le phénotype Pi ZZ accompagné d’une forte diminution d’AAT a été observé en relation avec un lupus érythémateux systémique, une glomérulonéphrite et une spondylarthrite ankylosante.

Vasculite et intervention de l’immunité

Plusieurs associations ont été rapportées dans la littérature ; le rôle exact de ce déficit dans la pathogénie de ces manifestations n’est pas réellement élucidé d’autant qu’il n’y a pas de corrélation entre l’intensité du déficit et la sévérité de la vasculite (atteinte cutanée ou rénale, mortalité, titre des auto-anticorps). L’AAT intervient comme modulateur de la prolifération lymphocytaire. Il a été décrit des réactions d’hypersensibilité de type 4 exagérées et un accroissement de la réponse de certains lymphocytes aux mitogènes. La sérine estérase pourrait jouer un rôle important de manière non spécifique en stimulant la réponse des lymphocytes B sur les sites de l’inflammation. L’absence d’effet inhibiteur sur ces enzymes peut accroître la réponse immunitaire. L’activité des monocytes et neutrophiles est aussi accrue en l’absence d’AAT, ce qui amplifie la réponse inflammatoire lors d’une agression immunologique ou chimique. Plusieurs associations de déficit en AAT ont été rapportées avec des purpuras rhumatoïdes, des périartérites noueuses, des maladies de Wegener [10]. Une relation causale entre le déficit et ces vasculites associées à la présence d’anticorps anticytoplasme des granulocytes (ANCA) peut être évoquée :

le déficit en AAT, par défaut d’inhibition, accroît l’activité de la protéinase 3 induite par l’inflammation. Ceci peut induire la production de C-ANCA dirigés contre la protéinase 3 cytoplasmique et promouvoir ainsi une réaction antigène-anticorps (PR3-ANCA) responsable de la vascularite. Nous avons personnellement observé une association à une maladie de Churg et Strauss. Cette observation tout à fait
étonnante associe par ailleurs la présence d’anticorps anticytoplasmes des polynucléaires et de pilomatrixomes chez un sujet porteur d’un syndrome dysmorphique de type Rubinstein Taybi.

MESURES THÉRAPEUTIQUES

Ne seront envisagées que les mesures générales ou spécifiquement à visées dermatologiques, particulièrement dans le cas des panniculites [2].

— Dapsone : son action est multiple : inhibition du chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles, inhibition des réactions oxydatives induites par la myéloperoxydase et réduction des radicaux libres générés par l’oxygène : la Dapsone est le traitement le plus efficace à la posologie de 50 à 150 mg par jour.

— Doxycycline : certains patients ont été améliorés probablement du fait des propriétés anti-inflammatoires et anti-collagénasiques de la doxycycline ; toute conclusion paraît prématurée du fait du faible nombre de patients traités.

— Colchicine : a été prescrit en raison de son action sur les polynucléaires, avec un résultat favorable pour deux patients seulement.

— Corticothérapie générale, hydroxychloroquine, anti-inflammatoires non stéroï- diens, cyclophosphamide, iodure de potassium, les autres antibiotiques n’ont apporté aucun résultat interprétable.

— Dans les formes graves : thérapie génique, traitement substitutif avec ses contraintes, échanges plasmatiques, transplantation hépatique ; cette dernière a été réalisée dans une observation, imposée par une cirrhose très avancée et des lésions cutanées graves au cours d’un déficit Pi ZZ : un mois après l’intervention, il a été observé une guérison totale des lésions cutanées ; neuf mois plus tard, le sujet présentait un phénotype Pi MM avec un taux plasmatique normal d’AAT.

CONCLUSION

Le rôle exact du déficit en AAT et son implication dans les pathologies décrites n’est pas toujours clair : certains déficits restent asymptomatiques, d’autres s’expriment avec une très grande diversité d’expression clinique et sans que soit toujours retrouvé un facteur déclenchant. Les atteintes pulmonaires et hépatiques ne sont jamais associées, ce qui peut se concevoir dans la mesure où leurs physiopathologies sont tout à fait différentes. Quant aux différents traitements concernant les pathologies dermatologiques, il est difficile d’en apprécier l’efficacité, particulièrement au cours d’une affection chronique puisque d’origine génétique dont l’amélioration est paradoxalement généralement spontanée.

En dehors des manifestations très précises comme les manifestations hépatiques, le déficit en AAT n’apparaît avoir qu’un effet secondaire probablement souvent en aggravant une pathologie sous-jacente qui aurait pu, peut être, rester muette.

BIBLIOGRAPHIE [1] LOCHE F., TREMEAU-MARTINAGE C., LAPLANCHE G., MASSIP P., BAZEX J. — Panniculitis revealing qualitative alpha1 antitrypsine deficiency (MS variant). Eur. J. Dermatol. , 1999, 9 , 565-567.

[2] ALBES B., BAYLE-LEBEY P., BAZEX J., LAMANT L. — Panniculite révélant un déficit en alpha1 antitrypsine. Ann. Méd. Interne. , 2001, 152 , 502-506.

[3] GELLER J.D., DANIEL SU W.P.— A subtle clue to the histopathologic diagnosis of early α1-antitrypsin deficiency panniculitis. J. Am. Acad. Dermatol., 1994, 31 , 241-245.

[4] VAILLANT L., WEISBECKER M.C., De MURET A., LORETTE G. — Pemphigus auto-immun associé à un déficit en alpha1 antitrypsine. Ann. Dermatol. Vénéréol., 1988, 115 , 1017-1021.

[5] GUITART J., Mc GILLIS S., BERGFELD W., TUTHILL R., BAILIN P., CAMISA C. — Muirr-Torre syndrome associated wih alpha1 antitrypsin deficiency and cutaneous vasculitis. J. Am. Acad.

Dermatol , 1991, 24 , 875-877.

[6] HWANG S., WILLIAMS M., Mc CALMONT T., FRIEDEN J. — Sweet’s syndrome leading to acquired cutix laxa (Marshall’s syndrome) in an infant with alpha1 antitrypsin deficiency. Arch. Dermatol. , 1995, 132 , 1175-1177.

[7] HENG M., KLOSS S. — Electron microscopic features in psoriatic patients with alpha1 antitrypsin deficiency. J. Invest. Dermatol. , 1986, 87 , 59-64.

[8] DOEGLAS H.M., KLASEN E.C., BLEUMINK E. — Alpha1 antitrypsin deficiency and Pi typing in patients with chronic urticaria. Br. J. Dermatol. , 1985, 112 , 381-385.

[9] PEREZ SUAREZ M., JUSTO MURADAS I., De TERESA ROMERO G., SARACIBAR SERRADOR E., SEDANO MARTINEZ E.M., PEREZ CASTRILLON J.L. — Alpha1 antitrypsin deficiency in a female with discoid lupus erythematosus. JEADV , 2002, 16 , 284-301.

[10] BARNETT T., SEKOSAN M., KHURSHID A. — Wegener’s granulomatosis and alpha1 antitrypsin deficiency emphysema. CHEST , 1999, 116 , 253-255.

DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Existe-t-il des formes familiales ?

Des cas familiaux ont été décrits, mais aucune participation cutanée n’était mentionnée ;

il faut rappeler que les dermatoses liées à ce déficit sont exceptionnelles.

M. Michel ARSAC

Dans les séries étudiées, l’apparition de poussées de pancréatite aiguë ou chronique a-t-elle été relevée ? Des formes héréditaires de pancréatite chroniques notées par W. Steinberg et coll. paraissent correspondre à une mutation portant sur le chromosome 7. L’association bien documentée de panniculite à une pancréatite chronique dans le syndrome de WeberChristian montre qu’une pathogénie commune pourrait être soupçonnée, parce qu’un déficit en alpha-1-antitrypsine y est mentionné.

La recherche d’une anomalie pancréatique fait partie du bilan de toute panniculite.

Certains cas de panniculite associée à un déficit en alpha-1-antitrypsine ont été publiés sous le terme de panniculite de Weber-Christian associée à un déficit en alpha-1- antitrypsine. Cette dénomination est discutable car ce déficit est maintenant considéré comme à l’origine d’une maladie autonome ; l’examen histologique, en soulignant les aspects différents en tout début d’évolution, permet de distinguer ces deux affections.

Quelques cas de pancréatite chronique ont également été rapportés dans le cadre d’un tel déficit, mais en dehors de toute pathologie cutanée ; leur pathogénie est discutée.

M. Jean CIVATTE

Connaît-on le mode d’action du déficit en alpha-1-antitrypsine dans des phénomènes aussi fugaces que l’urticaire et l’angioœdème ? Ce déficit peut-il éventuellement majorer les vergetures de la grossesse ?

Au cours des urticaires, il a été mentionné des urticaires au froid et des angioœdèmes ;

dans ces cas il a été décrit une plus grande fréquence de phénotype muté. Il a été tenté d’établir un parallèle avec un déficit en inhibiteur en C1 estérase, mais le mécanisme physiopathologique reste inconnu. Aucune référence n’a été retrouvée dans la littérature ; il ne peut-être répondu à cette deuxième question.

M. Jacques ROCHEMAURE

Dans les cas publiés de dermatoses éventuellement en rapport avec un déficit en alpha-1- antitrypsine, a-t-on observé des lésions d’emphysème ? Ces dermatoses sont-elles améliorées par le traitement substitutif par perfusion d’alpha-1-antitrypsine ?

Dans les observations que nous avons rapportées l’association avec des bronchiectasies a été une fois constatée (Phénotype PiZZ) ; mais il n’existait pas d’emphysème. L’administration d’alpha-1-antitrypsine humaine, afin de restaurer une activité antiprotéase normale, habituellement en administration hebdomadaire, est indiquée chez un adulte entre 20 et 70 ans porteur d’un emphysème modéré et indemne de toute pathologie hépatique ou néoplasique évolutive. Ce traitement est également choisi dans les cas sévères de panniculites résistantes aux traitements. Quatre cas sont mentionnés dans la littérature :

3 sujets ont guéri de leur panniculite après 2 à 6 semaines de traitement ; le dernier a présenté une récidive six mois après un traitement de trois semaines ; la reprise du traitement a été rapidement très efficace. Le recours à ce traitement n’a pas été rapporté dans d’autres situations.

M. Michel BOUREL

Quelle est la place de la biopsie hépatique dans l’affirmation du diagnostic de déficit en alpha-1-antitrypsine ?

La biopsie hépatique qui peut être dangereuse ne permet pas d’affirmer le diagnostic de ce déficit. À l’inverse, dans le bilan étiologique d’une cirrhose macronodulaire, un dosage de l’alpha-1-antitrypsine doit être demandé ainsi que l’étude de son phénotype.

Bull. Acad. Natle Méd., 2002, 186, n° 8, 1479-1487, séance du 12 novembre 2002