Résumé
La leucémie aiguë à promyélocytes (LAP) a été transformée d’un type de leucémie très létale à une maladie curable dans plus de 90 % de cas, grâce à un traitement combinant l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) et l’arsenic. Les deux médicaments ciblent respectivement la partie du récepteur alpha à l’acide rétinoïque et celle de PML du PML-RARα, l’oncoprotéïne clé dans la pathogénèse de la LAP, entraînant des actions synergiques multi-dimensionnelles. Il a été montré que l’ATRA est capable de lever la répression de l’expression transcriptionnelle des gènes cibles du PML-RARα et d’induire une différenciation terminale des cellules de la LAP, tandis que l’arsenic tend à exercer un effet sur les réseaux protéiques dérégulés par PML-RARα et déclencher une différenciation cellulaire partielle ou la mort cellulaire programmée selon les doses utilisées. Ensuite, nous avons découvert, avec l’équipe de Hugues de Thé que les deux médicaments favorisent la dégradation du PML-RARα à travers des mécanismes différents, et l’effet simultané entre eux permet une dégradation plus rapide de l’oncoprotéïne ainsi qu’une élimination des cellules souches leucémiques. Récemment, nous avons trouvé un mécanisme synergique particulier de l’ATRA et l’arsenic au niveau épigénétique: régulation plus efficace des gènes cibles du PML-RARα dans les régions de chromatine hyper-acétylées.
Summary
Acute promyelocytic leukaemialeukemia (APL) has been transformed from a highly lethal type of leukaemia to a curable disease in more than 90% of cases, thanks to a treatment combining all-trans retinoic acid (ATRA) and arsenic. The two drugs target the retinoic acid receptor alpha receptor portion moiety and the PML moiety portion of the PML-RARα , the key oncoprotein in the pathogenesis of APL, respectively, resulting in multi-dimensional synergistic actions. It was shown that ATRA is able to restore the expression of PML-RARα-repressed genes and induce terminal differentiation of APL cells, while arsenic tends to exert an effect on protein networks deregulated by PML-RARα and triggers partial cell differentiation or programmed cell death, depending on the doses used. Then, we discovered, with Hugues de Thé’s team, that the two drugs promote PML-RARα degradation through different mechanisms, and the simultaneous effect between them allows a faster degradation of oncoprotein as well as an elimination of leukemic stem cells. Recently, we found a particular synergistic mechanism of ATRA and arsenic at the epigenetic level: more efficient regulation of PML-RARα target genes in hyper-acetylated chromatin regions.
Accès sur le site Science Direct : https://doi.org/10.1016/j.banm.2023.01.023
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⁎Auteur correspondant.
Bull Acad Natl Med 2023;207:416-422. Doi : 10.1016/j.banm.2023.01.023
