Communication scientifique
Session of 1 décembre 2009

La transition épithélio-mésenchymateuse dans le greffon rénal

MOTS-CLÉS : fibrose. néphrite interstitielle.. transplantation rénale
Epithelial-mesenchymal transition in kidney grafts
KEY-WORDS : fibroblasts. fibrosis. kidney transplantation. nephritis, interstitial

Eric Rondeau, Alexandre Hertig, Cédric Rafat, Yi-chu Xu-Dubois

Résumé

La perte des greffes rénales à long terme est due principalement à la fibrose progressive du rein greffé. Des facteurs immunologiques et non immunologiques contribuent au développement de cette fibrose. Les mécanismes d’activation des fibroblastes interstitiels responsables de cette fibrose sont multiples : activation et prolifération des fibroblastes résidents, recrutements de nouveaux fibroblastes à partir des cellules souches médullaires, et plus récemment identifiée, la mise en jeu du phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse. Ce phénomène correspond à la perte de marqueurs épithéliaux et à l’acquisition de marqueurs mésenchymateux par les cellules épithéliales tubulaires qui pourraient ensuite participer au développement de la fibrose. Le fait qu’elles puissent migrer dans l’interstitium est aujourd’hui débattu. Par immunohistochimie, avec des anticorps spécifiques dirigés contre la vimentine, la β cadhérine, la β caténine et d’autres protéines caractéristiques des fibroblastes, nous avons pu montrer que les cellules épithéliales tubulaires de greffons rénaux peuvent présenter des modifications de leur phénotype compatibles avec la transition épithélio-mésenchymateuse. Ce phénomène est précoce, détectable trois mois après la greffe, avant l’apparition de la fibrose. Il est favorisé par une ischémie froide prolongée et le rejet aigu, symptomatique ou infra-clinique. De plus, ce phénomène semble prédictif de la fibrose du greffon à un an, évalué sur une deuxième biopsie, et surtout de la progression de la fibrose entre trois mois et un an. Enfin, nous avons montré que la fonction rénale à deux ans était significativement altérée chez les patients présentant ces changements phénotypiques à trois mois, comparés à ceux qui n’en avaient pas. Ces résultats suggèrent que la transition épithélio-mésenchymateuse joue un rôle dans la fibrogenèse du greffon rénal, et que la prévention précoce de ce phénomène pourrait ralentir la dégradation de la fonction rénale et diminuer la perte des greffons à distance de la greffe.

Summary

Late loss of renal grafts is primarily due to progressive sclerosis, involving both immune and non immune processes. Activation of interstitial fibroblasts responsible for graft fibrosis is known to involve proliferation and activation of resident fibroblasts, recruitment of bone marrow-derived stem cells, and epithelial-mesenchymal transition, a more recently identified mechanism. In this latter process, tubular epithelial cells lose their epithelial phenotype, acquire mesenchymal markers and properties, and participate in the fibrotic process. Whether or not these cells move into the interstitium is controversial. By using immunohistochemistry with specific antibodies against vimentin, β cadherin, β catenin and other fibroblastic markers, we found that tubular epithelial cells in kidney grafts can exhibit phenotypic markers of epithelial-mesenchymal transition as early as 3 months after transplantation, before the onset of fibrosis. These changes are associated with prolonged cold ischemia and clinical or subclinical acute rejection. In addition, changes observed at 3 months seem to be predictive of both the fibrosis score at 12 months and, interestingly, the progression of fibrosis between 3 months and 12 months. Finally, renal function at 2 years was significantly poorer in patients exhibiting epithelial changes at 3 months. These results suggest that the epithelial-mesenchymal transition plays a role in the progressive fibrosis of kidney grafts, and that its early inhibition could prevent the gradual decline in renal function and late graft loss.

INTRODUCTION

La transplantation rénale est le meilleur traitement de l’insuffisance rénale terminale. Chaque année en France environ trois mille greffes rénales sont pratiquées, à plus de 90 % à partir de donneurs décédés. La demi-vie moyenne des ces greffes est de onze ans. Les causes principales de perte de greffons la première année de greffe sont les complications chirurgicales et le rejet aigu [1]. Au-delà, la perte de greffons est due à l’installation progressive d’une fibrose interstitielle (FI) associée à une atrophie tubulaire (AT). Ces lésions de FIAT apparaissent précocement, dès les premiers mois de la greffe, et progressent inexorablement [1, 2]. Plusieurs études cliniques ont montré que la FIAT était favorisée par des facteurs immunologiques (rejets aigus précoces, disparité HLA entre donneur et receveur, anticorps anti-HLA) et des facteurs non immunologiques (âge du donneur, hypertension artérielle, toxicité des anticalcineurines, pyélonéphrite du greffon) [1]. Malgré les progrès thérapeutiques, permettant de réduire l’incidence des rejets aigus, la progression des lésions de FIAT reste peu accessible aux traitements et compromet la survie des greffons.

Les mécanismes aboutissant aux lésions de FIAT dans le greffon rénal méritent donc une attention particulière. L’excès de matrice extracellulaire résulte d’une synthèse excessive des protéines de la matrice, associée ou non à une diminution de leur dégradation. Les cellules capables de fabriquer cette matrice sont les fibroblastes interstitiels, qui sont en faible nombre dans le rein normal mais qui peuvent proliférer et être activés en myofibroblastes dans les situations pathologiques conduisant à la fibrose du rein. L’origine des fibroblastes interstitiels est multiple :

fibroblastes résidents, fibroblastes dérivés de cellules souches médullaires colonisant le rein, fibroblastes dérivés des cellules endothéliales ou des cellules épithéliales tubulaires via un phénomène de transition endothélio-mésenchymateuse ou de transition épithélio-mésenchymateuse [3, 4].

La transition épithélio-mésenchymateuse correspond au changement de phénotype de la cellule épithéliale, qui perd ses caractéristiques morphologiques et fonctionnelles épithéliales et acquiert des caractéristiques mésenchymateuses semblables à celles des fibroblastes. Parmi celles-ci, la perte d’expression de la E-cadhérine, et l’acquisition de l’expression de la vimentine, de hsp47, de S100A4, ou de snail, et la redistribution de la β caténine sont les plus remarquables [4]. Ce phénomène, potentiellement réversible, est bien décrit au cours du développement embryonnaire où il est observé au cours de la migration des ébauches tissulaires, ainsi qu’au cours du cancer lors de l’envahissement tumoral et la dissémination métastatique. Son rôle dans le remodelage tissulaire, notamment rénal, et le développement de la fibrose est de reconnaissance plus récente.

Plusieurs travaux expérimentaux, en particulier avec le modèle de ligature unilaté- rale de l’uretère qui induit une fibrose interstitielle rapide, ont montré que la TEM était l’un des mécanismes de la fibrose, 30 à 40 % desfibroblastes interstitiels dérivant des cellules épithéliales tubulaires [5]. D’autres travaux ont cependant mis en doute ce résultat car, si les marqueurs de différenciation des cellules épithéliales se modifient, la migration des cellules tubulaires dédifférenciées dans l’interstitium est rarement, voire jamais mise en évidence. Avec ou sans migration des cellules tubulaires, le fait est que les changements phénotypiques épithéliaux avec l’acquisition de caractéristiques mésenchymateuses semblent constamment associés au processus de fibrose interstitielle. Cela suggère que les cellules tubulaires participent au processus fibrosant soit depuis leur localisation tubulaire soit après migration dans l’interstitium. Au cours des maladies rénales humaines, des marqueurs mésenchymateux ont été mis en évidence dans les cellules épithéliales tubulaires notamment la vimentine et la redistribution de la β caténine [6]. Concernant le greffon rénal, certains marqueurs de TEM ont aussi été décrits en association avec la fibrose interstitielle et l’atrophie tubulaire [7-10]. Nous avons fait l’hypothèse que la TEM joue un rôle dans le développement de la FIAT du greffon rénal. Si cette hypothèse est exacte, alors la TEM doit précéder la FIAT, et plus la TEM est importante, plus la fibrose doit progresser. Pour répondre à ces questions, nous avons analysé les marqueurs de TEM dans les greffons rénaux par immunohistochimie et corrélé ces résultats avec les caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques des patients greffés.

Matériels et méthodes — Les patients ont été greffés avec des reins de cadavre entre 2004 et 2006 dans les centres de transplantation de Tenon, Saint Louis, et Necker [11, 12]. Tous les malades recevaient un triple traitement immunosuppresseur (ciclosporine A ou tacrolimus), mycophénolate mofétil, et corticoïdes. Chaque patient a eu une biopsie de surveillance systématique à trois mois, et pour certains d’entre eux une autre biopsie de surveillance à douze mois.

— Les biopsies ont permis d’évaluer, selon la classification de Banff [13], les scores i et t pour infiltrats et tubulite, et les scores ci et ct pour la fibrose interstitielle et l’atrophie tubulaire. Le marquage immunohistochimique a été effectué avec les anticorps anti-vimentine, anti- β caténine, anti-E cadhérine, anti-snail, antihsp47 et anti-S100A4. L’intensité du marquage tubulaire par la vimentine et la β caténine a été mesurée de façon semi quantitative par deux observateurs indé- pendants, non informés des données des patients : score 0 si < 3 % de sections tubulaires positives, score 1 si 3 à 10 %, score 2 si 10 à 25 %, score 3 si 25 à 50 % et score 4 si > 50 %. Un greffon sera dit TEM+ si son score est > ou = 1 car aucun rein normal ne dépasse ce score.

— Analyse statistique : les moyennes ont été comparées par le test t ou par analyse de variance pour les valeurs quantitatives ; les pourcentages par le test de chi2 ;

les corrélations ont été étudiées par régression linéaire. Les résultats ont été considérés comme significatifs si p< 0,05.

Fig. 1. — Immunomarquage de la β caténine (A et C) et de la vimentine (B et D) dans le rein humain normal (A et B) et dans un rein greffé pathologique (C et D). La β caténine est localisée au pôle basal de la cellule épithéliale normale, alors que le marquage cytoplasmique est plus diffus dans les cellules en transition. La vimentine n’est pas exprimée dans les cellules tubulaires rénales normales mais est fortement exprimée dans les cellules en transition. Noter en C et D, 2 coupes sériées du même rein greffé : un tubule normal jouxte des tubules pathologiques .

 

Résultats — Présence précoce de changements phénotypiques épithéliaux dans le greffon rénal, évocateurs d’une transition épithélio-mésenchymateuse • Dans une première étude, chez 56 patients greffés stables, non sélectionnés et entrés successivement dans l’étude, la biopsie à trois mois a montré une expression de vimentine tubulaire dans 24 cas soit 41 % des cas [11].

La figure 1 montre les aspects normaux du marquage immunohistochimique pour la vimentine et la β caténine, et les aspects pathologiques sur un greffon TEM+. De même, nous avons montré en cas de TEM, un marquage par les anticorps anti-hsp47, S100A4 et snail, alors que ces molécules sont peu ou pas détectables dans les greffons sans TEM. La diminution de l’expression de l’E-cadhérine sur les tubules distaux a aussi été observée en cas de TEM.

• Tous les malades sauf un recevaient de la ciclosporine A. L’âge moyen du receveur au moment de la greffe était de 45,1 fi 11,2 ans, et l’âge moyen du donneur de 45,8 fi 17,8 ans. La durée d’ischémie froide avant la greffe a été de 20,9 fi 6,6 heures. Au moment de la biopsie, la créatininémie moyenne était de 131,1 +/— 39,0 μmol/L. La biopsie a montré un rejet aigu infraclinique dans 10 cas sur 56 (18 %), grade IA dans six cas, IB dans deux cas, IIA dans un cas et IIB dans un cas.

• Par analyse univariée, il apparaît que les patients ayant un greffon TEM + avaient une durée d’ischémie froide plus grande, une incidence de rejet aigu avant trois mois plus élevée, et un score i et t plus élevé que les patients à greffon TEM —. L’âge du donneur n’était pas différent entre les deux groupes. De même à trois mois, il n’y avait pas de différence entre l’intensité de la fibrose interstitielle observée dans les greffons TEM+ et dans les greffons TEM —.

• Ainsi donc, cette étude a montré que dès le troisième mois après la greffe, alors que la fibrose interstitielle est encore discrète, chez des patients dont la créatininémie est stable, environ 40 % des greffons présentent des signes de TEM. Ceux-ci sont corrélés à la durée d’ischémie froide et au rejet aigu, infraclinique ou symptomatique.

— Les changements phénotypiques épithéliaux évocateurs de TEM observés à trois mois sont prédictifs du développement de la fibrose interstitielle à douze mois et de la fonction rénale à vingt-quatre mois :

• Dans une deuxième étude, sur une autre cohorte indépendante de 83 patients greffés du rein [12], les biopsies de surveillance à trois mois et à douze mois ont été analysées. La durée d’ischémie froide moyenne a été de 17,9 fi 9,9 heures, 25 % des patients ayant reçu un rein d’un donneur vivant. Un rejet aigu est survenu dans 22 % des cas. La créatininémie était de 177,6 fi 5,2 et 14.8 167,4 fi 5,4 μmol/L à trois mois et douze mois respectivement.

 

Fig. 2. — La transition épithélio-mésenchymateuse à 3 mois est associée à une fibrose plus importante du greffon à 12 mois (partie gauche), et à une progression plus importante de la fibrose entre 3 et 12 mois (partie droite).

• Comme cela est présenté dans la figure 2, le score de FIAT à un an était significativement plus élevé dans le groupe TEM + à 3 mois que dans la groupe TEM —. La progression de la fibrose, évaluée par la différence entre le score de FIAT à douze mois et le score de FIAT à trois mois, était significativement plus importante dans le groupe TEM + à trois mois comparé au groupe TEM —.

• Le score de FIAT à un an était linéairement corrélé au score de TEM à 3 mois ; la progression du score de fibrose à un an était également linéairement corrélée au score de TEM à trois mois.

• Par analyse univariée, puis multivariée, le score de TEM à trois mois et le score i d’infiltration inflammatoire rénale étaient des facteurs de risque, indépendants, de fibrose interstitielle à un an ; de plus le score de TEM à trois mois était le seul facteur de risque, indépendant, de progression de la fibrose entre trois mois et douze mois (Tableau 1).

Tableau 1. — Facteurs de risque associés à la fibrose du greffon à 1 an et à la progression de la fibrose entre trois mois et un an en analyse multivariée. TEM : transition épithélio-mésenchymateuse ;

FIAT : fibrose interstitielle/atrophie tubulaire.

FIAT à 1 an Progression de la FIAT covariables OR (95 % CI) p OR (95 % CI) p TEM à 3 mois 3,37 (1,2-9,2) 0,018 2,99 (1,37-6,5) 0,006 FIAT à 3 mois 3,62 (0,79-16,53) 0,097 3,42 (0,94-12,52) 0,063 score i à 1 an 2,89 (1,21-6,92) 0,017 1,45 (0,74-2,85) 0,28 score i à 3 mois 0,87 (0,33-2,29) 0,774 0,67 (0,31-1,47) 0,32 âge du donneur 1,07 (0,99-1,34) 0,055 1 (0,97-1,04) 0,723

Fig. 3. — Évolution de la créatininémie après la transplantation selon la présence (TEM+) ou l’absence (TEM —) de la transition épithélio-mésenchymateuse dans le greffon rénal à 3 mois. Les différences sont statistiquement significatives à 12, 18 et 24 mois.

• Enfin, la fonction rénale des patients ayant un greffon TEM + à trois mois est significativement moins bonne à douze, dix-huit et vingt-quatre mois, que celle des patients ayant un greffon TEM — à trois mois (Figure 3).

• Ainsi, les changements phénotypiques épithéliaux évocateurs de TEM pré- cèdent l’installation de la fibrose interstitielle, et permettent d’identifier des patients à risque de progression de la néphropathie chronique d’allogreffe et de l’insuffisance rénale.

DISCUSSION

Notre travail confirme que les cellules épithéliales tubulaires du greffon rénal peuvent présenter précocement, dès le troisième mois après la greffe, des modifications de leur phénotype épithélial et acquérir des caractéristiques mésenchymateuses dont l’expression de la vimentine et la redistribution de la β caténine sont les plus fréquentes et les plus robustes. Les autres marqueurs mésenchymateux comme snail, hsp 47, et S100A4 sont aussi exprimés, mais plus difficiles à quantifier. Pour autant, même si ces changements phénotypiques sont très évocateurs, il n’est pas possible d’affirmer que le processus complet de transition épithélio-mésenchymateuse est présent puisqu’aucune migration des cellules épithéliales tubulaires vers l’interstitium n’a pu être observée. Nous avons par ailleurs montré que le transcriptome des biopsies rénales des patients ayant des fibroses d’intensité croissante présentait une surreprésentation des ARN des gènes associés à la TEM [14]. Contrairement à la TEM associée à la dissémination cancéreuse, aucune donnée n’est aujourd’hui disponible concernant les gènes et les protéines impliquées dans la migration cellulaire pendant la fibrose rénale.

Les mécanismes d’activation des gènes de la TEM au cours de la fibrose du greffon sont probablement multiples [15]. Notre étude indique que l’ischémie-reperfusion au moment de la greffe joue sûrement un rôle. La corrélation entre l’intensité de la TEM et la durée d’ischémie froide suggère que trois mois après la transplantation, des lésions rénales peuvent témoigner de cette agression initiale que constitue l’ischémie-reperfusion. Le rôle des radicaux dérivés de l’oxygène et de l’inflammation est probable [9, 15]. Ces données sont tout à fait concordantes avec l’effet délétère bien décrit de la durée d’ischémie froide sur la fonction du greffon rénal et même sa survie à long terme [16]. L’autre mécanisme favorisant l’apparition de la TEM que suggère notre étude est le rejet aigu, et plus précisément, l’infiltrat interstitiel au cours du rejet aigu. Il a été montré que les lymphocytes exprimant à leur surface le TGF-β étaient directement responsables du déclenchement de la TEM dans les cellules épithéliales tubulaires in vitro [17, 7]. D’autres cytokines ou facteurs de croissance peuvent être impliqués dans cette induction. Notre travail ne permet pas de déterminer le rôle de la ciclosporine A puisque presque tous les patients recevaient ce médicament. Or la ciclosporine A a été incriminée dans la fibrose rénale progressive des patients traités au long cours [18]. Quelques travaux expérimentaux récents montrent cependant que la ciclosporine A peut induire la TEM dans les cellules épithéliales tubulaires in vitro et in vivo [19]. Il ne semble pas s’agir d’un effet dépendant du TGF-β mais par des altérations multiples du réticulum endoplasmique, associées à une induction du programme génétique de la TEM [19]. Dans une étude récente, nous avons montré que l’arrêt de la ciclosporine A à 3 mois après la greffe est associé à une stabilité, voire une baisse chez les malades sans rejet aigu, du score de TEM entre trois et douze mois, alors que celui-ci progresse chez les patients continuant à prendre la ciclosporine A. De plus, le maintien de la ciclosporine A chez les patients ayant un greffon TEM+ à trois mois est associé à une dégradation de la fonction rénale jusqu’à quatre ans après la greffe (manuscrit en préparation). Le TGF-β est cependant le facteur majeur capable d’induire la TEM dans les cellules épithéliales in vitro et in vivo [20]. La cascade de signalisation a été bien étudiée, et fait intervenir une voie indépendant de smad et une voie impliquant la phosphorylation des protéines smad 2 et smad 4. La diminution de l’expression de l’E-cadhérine et la libération de la β caténine induisent la transcription des gènes de la TEM. Les cofacteurs du TGF-β comme le CTGF ont un rôle favorisant ; en revanche le BMP-7 qui inhibe la signalisation intracellulaire du TGF-β a un effet inhibiteur de la TEM et de la fibrose rénale in vivo [15, 21].

 

Les mécanismes reliant les changements phénotypiques des cellules tubulaires rénales et le développement progressif de la FIAT restent encore débattus. Il peut s’agir de la TEM proprement dite avec transformation progressive des cellules épithéliales en fibroblastes qui secondairement migrent dans l’interstitium rénal et produisent la matrice extracellulaire en excès. Il est aussi possible que les cellules épithéliales, sans migrer dans l’interstitium, produisent des médiateurs agissant sur les fibroblastes interstitiels et stimulent la production de matrice extracellulaire.

Enfin, les cellules épithéliales pourraient produire, elles mêmes, des protéines de la matrice extracellulaire qui s’accumulent dans l’interstitium.

Quels que soient les mécanismes en cause, notre travail suggère que le processus de TEM est associé au développement de la fibrose du greffon. Les arguments expérimentaux, et notamment la prévention de la fibrose par le blocage de la TEM par le BMP-7 [21], militent pour un rôle direct de la TEM dans la fibrose. La prévention de la FIAT et l’allongement de la survie des greffons pourraient donc passer par la prévention de la TEM, c’est-à-dire par la réduction des lésions d’ischémiereperfusion, la prévention du rejet aigu, la moindre utilisation des anticalcineurines, voire à terme les antagonistes du TGF-β.

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DISCUSSION

M. Charles-Joël MENKÈS

La transition épithelium-mésenchymateuse joue-t-elle un rôle dans l’évolution de la fibrose du rein sclérodermique ?

Bien que cela n’ait pas été spécifiquement étudié, il est très probable que la transition épithélio-mésenchymateuse intervienne dans le développement de la fibrose du rein sclérodermique. Toutes les pathologies rénales fibrosantes qui ont été étudiées jusqu’à présent sont associées à ce phénomène. La question qui est difficile à résoudre chez l’homme est de savoir si la transition épithélio-mésenchymateuse est la cause de la fibrose, ou bien sa conséquence. Nous manquons d’études longitudinales avec biopsies itératives pour répondre à cette question. Nos résultats chez les malades greffés du rein suggèrent que la transition épithélio-mésenchymateuse précède la fibrose, et pourrait donc en être la cause.

 

M. Bernard LAUNOIS

Ne pensez-vous pas qu’il serait intéressant de comparer votre travail à celui qui serait fait à partir de reins de donneurs vivants et de groupes HLA identiques ou semi-identiques ?

Effectivement, nous avons identifié comme facteur de risque de la transition épithéliomésenchymateuse dans le greffon rénal deux facteurs principaux, indépendants : la durée d’ischémie froide et le rejet aigu. L’étude des marqueurs de transition dans les greffons provenant de donneurs vivants, dont l’ischémie froide est courte, pourrait montrer une moindre fréquence de ce phénomène dans ces reins comparés aux reins de donneur cadavérique. Cela serait aussi en accord avec le meilleur pronostic de ce type de greffe. De même, il est probable, mais nous devons le vérifier, que le phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse est le plus souvent absent dans les greffons de donneurs HLA identique, peu exposés au rejet aigu et à ischémie froide courte. Nous avons prévu d’analyser cette question en collaboration avec l’équipe de Néphrologie et Transplantation de Tunis (Prs Ben Abdella et Ben Maiz) qui pratique chaque année plus de trente greffes à partir de donneurs vivants.

 

<p>* Urgences Néphrologiques et Transplantation rénale, et INSERM UMRS 702, Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine, 75020 Paris, e-mail : eric.rondeau@tnn.aphp.fr Tirés-à-part : Professeur Éric Rondeau, même adresse. Article reçu et accepté le 23 novembre 2009 .</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 9, 2005-2015, séance du 1er décembre 2009