La pharmacopée européenne et la direction européenne de la qualité du médicament au Conseil de l’Europe

Agnès ARTIGES *

Si l’histoire de l’Europe de la Santé ne fait que commencer et que des pans entiers sont encore en gestation pour certaines activités, l’harmonisation européenne est devenue réalité et tend à s’étendre de plus en plus. C’est le cas du contrôle de la qualité du médicament.

Les médicaments

Le choix de médicaments offert au médecin ou au vétérinaire de nos jours est vaste.

Toute une gamme de produits efficaces est à sa disposition pour prévenir, diagnostiquer et guérir les maladies les plus diverses. Une révolution s’est accomplie depuis un demi-siècle. Se souvient-on encore des jours où tant de maladies laissaient médecins ou vétérinaires impuissants ?

À notre époque, le médecin ou le vétérinaire qui prescriront ces médicaments attendent du pharmacien et de l’industrie pharmaceutique qu’ils fournissent un produit d’une qualité sûre et constante. C’est la « Pharmacopée », code de Santé publique, qui, à côté du dossier d’enregistrement, fonde la garantie de qualité du médicament.

Que sont tous ces médicaments qui nous sont délivrés par le pharmacien ?

… des principes actifs chimiques de synthèse

Les substances chimiques de synthèse forment la plupart des médicaments modernes. Ils sont constitués de molécules dans lesquelles les chimistes ont investi toute leur ingéniosité pour produire l’effet thérapeutique souhaité avec un minimum d’effets indésirables. Ils sont fournis pour la plupart par l’industrie chimique qui trouve dans la Pharmacopée une définition de la qualité exigée pour le médicament.

La substance sera définie par sa teneur en principe actif et par des essais destinés à déceler d’éventuelles impuretés.

… des produits d’origine naturelle

Malgré la prédominance des substances de synthèse, les produits d’origine naturelle, notamment ceux issus des plantes, forment toujours un ensemble essentiel dans la médecine d’aujourd’hui : certains sont utilisés pratiquement en l’état après dessiccation ou concentration (drogues végétales, extraits, teintures, huiles essentielles, etc.), d’autres constituent la matière première à partir de laquelle sont isolées des molécules très actives telles que la digoxine, dérivée de la digitale, la morphine, dérivée du pavot, la quinine, dérivée du quinquina, etc. Dès ses débuts, la Pharmacopée européenne a consacré une partie de ses travaux aux drogues végétales et à leurs dérivés, et elle porte une attention toute particulière à la définition de leurs critères de qualité.

… des produits biologiques aux produits issus de biotechnologies

De nos jours, les produits biologiques sont également préparés à l’échelle industrielle et soumis à des critères de qualité comparables à ceux qui s’appliquent aux autres médicaments. Des produits aussi divers que les insulines extraites de tissus animaux ou issues de la biotechnologie, la somatropine, l’albumine, différentes immunoglobulines, de nombreuses hormones et diverses substances influant sur l’hémostase telles que les héparines ou les facteurs de coagulation du sang (VIII, IX, …) font l’objet de monographies. D’importants travaux ont également été engagés sur les produits obtenus par les technologies dites de l’ADN recombinant, ou biotechnologies ; c’est ainsi qu’ont été publiées dès la 4e Édition des monographies d’hormones (érythropoïétine, interféron alfa-2, interféron gamma-1b, somatropine), de dérivés du sang (altéplase) et de vaccins (vaccins de l’hépatite B).

… des vaccins à usage humain

Tous les vaccins utilisés dans les programmes de vaccination recommandés dans les différents États membres font l’objet de monographies dans la Pharmacopée européenne. Elles sont conçues comme un véritable schéma d’assurance qualité, utile
tant aux autorités d’enregistrement qu’aux industriels fabricants et aux autorités de contrôle (procédure de libération officielle des lots), et visent à assurer le même niveau de qualité pour tous les produits à travers l’Europe. Elles comprennent l’ensemble des contrôles à effectuer en cours de fabrication pour obtenir des vaccins efficaces et sûrs. Les vaccins bactériens (vaccins tétanique, diphtérique, coquelucheux, BCG, etc.) et les vaccins viraux (vaccins de la grippe, rougeoleux, des oreillons, rubéoleux, varicelleux, rabique, etc.) sont tous traités selon ce modèle.

… des vaccins à usage vétérinaire

Les vaccins vétérinaires font également l’objet de monographies dans la Pharmacopée européenne. L’échange de produits alimentaires d’origine animale à travers l’Europe, d’une part, et la mise en place de campagnes d’éradication des maladies animales dans un marché ouvert des animaux d’élevage, d’autre part, nécessitent une garantie de la qualité et une standardisation des vaccins vétérinaires tout comme les soins de plus en plus poussés apportés aux animaux de compagnie. Dès ses débuts, la Pharmacopée européenne a travaillé à établir des spécifications et normes de qualité appropriées. Une cinquantaine de monographies couvrant la plupart des maladies animales importantes (vaccin de la fièvre aphteuse des ruminants, rage, peste porcine, grippe porcine, fièvre charbonneuse, maladie de Carré du chien, etc.) témoignent de cette activité.

… des produits minéraux

Les produits minéraux étaient, comme les produits d’origine végétale, parmi les premiers utilisés en pharmacie ; ils occupent toujours une place importante de nos jours. Ces substances apparemment simples peuvent poser des problèmes de qualité en raison de leur origine (gisements naturels, produits de synthèse, etc.). Chaque substance est couverte par une monographie qui prend en compte ces divers facteurs pour garantir un produit de qualité uniforme.

… des produits radiopharmaceutiques

La Pharmacopée européenne définit des exigences de pureté et d’activité pour une large gamme de préparations radiopharmaceutiques à visée thérapeutique ou diagnostique. Ces préparations sont conçues pour délivrer dans l’organisme la dose radioactive minimale utile, ce qui rend singulièrement complexe le contrôle de leur qualité et requiert des méthodologies très spécifiques (pureté radiochimique, endotoxines, teneur en radioactivité, etc.), que décrivent les monographies.

… des excipients

Les excipients sont les grands méconnus de la pharmacie. Ces substances auxiliaires sont les véhicules qui assurent le transport du principe actif jusqu’à son lieu d’action dans l’organisme (humain ou animal). Qu’il s’agisse de l’eau qui sert à dissoudre un produit injectable, ou du lactose qui donne sa forme à un comprimé et en assure la
désagrégation et la dissolution, la qualité des excipients est aussi importante que celle des principes actifs. Ils peuvent même participer à la biodisponibilité du médicament. Leur nature est extrêmement variable (il y a les produits destinés à la préparation des comprimés et des gélules, les solvants pour les préparations liquides, les corps gras pour les suppositoires, la gélatine pour les capsules…), et la constance de leurs spécifications est de première importance dans la fabrication des médicaments. Tel est l’objectif assigné aux nombreuses monographies d’excipients de la Pharmacopée européenne.

… des récipients

Il n’est guère concevable d’optimiser la qualité du médicament destiné aux malades sans définir la qualité des récipients qui le contiennent. Ces derniers doivent être à la fois conçus pour assurer une bonne conservation du médicament (à l’abri de l’humidité et parfois de la lumière et de l’air), éviter toute interaction entre contenant et contenu, et garantir la stabilité des principes actifs. Les spécifications des récipients de verre ou de matière plastique, voire de leurs composants et systèmes de fermeture, sont établies dans la Pharmacopée européenne pour tous les types de contenants des médicaments (ampoules, flacons de verre, seringues, poches pour solutions injectables, etc.).

… aux formes pharmaceutiques

Les formes pharmaceutiques (comprimés, solutions injectables, suppositoires, gélules…) font l’objet elles aussi de monographies spécifiques, qui établissent pour chaque présentation des médicaments ou produits finis figure la définition standardisée européenne, les exigences obligatoires de qualité de la production, les essais à réaliser ou encore les exigences de conservation voir certaines mentions devant figurer sur l’étiquette.

Elles font également l’objet de standardisation de leur nomenclature afin de faciliter les échanges d’information entre les divers pays membres du Conseil de l’Europe, ces termes sont à ce jour disponibles dans vingt-sept langues européennes et regroupés dans une publication intitulée « Liste des termes normalisés ». Afin de prévenir la charlatanisation des noms de qualité sont définis pour les substances spécifiquement utilisées pour les préparations homéopathiques.

La Direction Européenne de la Qualité du Médicament

La Direction Européenne de la Qualité du Médicament, créée en 1996, est une Direction du Conseil de l’Europe. Elle a en charge :

— le secrétariat technique de la Commission de la Pharmacopée européenne, — la publication et la distribution de la Pharmacopée européenne, — la préparation et la distribution des Substances Chimiques de Référence et des Préparations Biologiques de Référence,
— la certification de conformité aux monographies de la Pharmacopée européenne, — le Réseau Européen des Laboratoires Officiels de Contrôle des Médicaments, — Ses locaux sont spécialement aménagés pour ses différents types d’activités.

Qu’est ce que la « Pharmacopée européenne » et à quoi sert-elle ?

— C’est un code professionnel destiné à assurer la qualité des médicaments comportant — des spécifications harmonisées pour des substances de différentes origines (commerce mondial), — Des monographies transparentes détaillant le profil des impuretés acceptables et leurs limites, — Des spécifications et des méthodes analytiques validées, — Des substances de référence communes.

Ainsi, la Pharmacopée européenne est un outil de santé publique et une œuvre de standardisation apportant une référence et un modèle pour la qualité du médicament et de leurs composants. Elle permet aussi une compétition plus juste pour les industries sur la base de normes de santé commune. Ses activités sont basées sur une convention internationale établie sous l’égide du Conseil de l’Europe.

Trente-cinq pays européens sont membres (Autriche, Belgique, Bosnie et Herzégovine, Bulgarie, Croatie, Chypre, la République Tchèque, Danemark, Estonie, Finlande, ex-République de Macédoine, France, Allemagne, Grèce, Hongrie, Islande, Irlande, Italie, Lettonie, Lituanie, Luxembourg, Malte, Pays-Bas, Norvège, Portugal, Roumanie, Serbie et Montenegro, République Slovaque, Slovenie, Espagne, Suède, Suisse, Turquie, Royaume-Uni et l’Union Européenne.

Elle compte également un nombre important d’observateurs, non-européens miroir de la globalisation du commerce mondial en la matière : Algérie, Australie, Brésil, Canada, Chine, Israël, Madagascar, Malaisie, Maroc, Sénégal, Syrie, Tunisie, EtatsUnis d’Amérique.

Les monographies de la Pharmacopée européenne : pourquoi ?

Elles constituent une norme publique basée sur une évaluation indépendante, une seule qualité connue qui s’impose à tous avec pour objectif la protection de la santé publique, une simplification de la constitution des dossiers d’autorisation de mise sur le marché pour les industries et par conséquence une simplification de l’évaluation par les autorités des demandes de mise sur le marché.

Comme indiqué plus haut, elles s’appliquent à tous les principes actifs et excipients, aux vaccins, préparations radiopharmaceutiques… d’intérêt général. Les critères de choix d’établissement de nouvelles monographies se déclinent en intérêt thérapeutique, nombre de patients traités, nombre de pays où le produit est approuvé, impératif de qualité.

Les substances et préparations de référence

Certaines monographies font appel à des substances ou préparations de référence.

Celles-ci sont choisies en vue de l’usage qui en est prescrit dans les monographies de la Pharmacopée, à des fins d’identification ou de dosage. Elles couvrent les substances elles-mêmes ou les multiples impuretés qui peuvent leur être liées.

Plus d’une centaine de nouvelles substances chimiques et préparations biologiques de référence sont adoptées chaque année, portant à 1 761 le nombre actuel de substances disponibles pour les utilisateurs de la Pharmacopée européenne.

Les SCR (Substances Chimiques de Référence) et les PBR (Préparations Biologiques de Référence) sont distribuées dans le monde entier (cent un pays en 2005), dans des conditionnements et des délais assurant leur livraison en parfait état aux utilisateurs.

Ainsi que le prévoît la législation internationale, une fiche de sécurité est disponible pour chaque substance de référence. Les fiches de sécurité sont également téléchargeables à partir du site Internet et disponibles sur demande.

La standardisation biologique : une coopération exemplaire entre organisations internationales

Un contrat cadre de coopération a été signé en 1991 entre la Commission des Communautés européennes et le Conseil de l’Europe pour apporter un soutien logistique et scientifique aux activités de contrôle des médicaments biologiques, notamment vaccins et produits du sang. Il prévoit des programmes de recherche mis en œuvre sous l’égide d’un comité directeur dont le secrétariat est assuré par un des services de la DEQM. Le financement des projets à réaliser est assuré par un budget spécifique alimenté par les contributions des deux institutions contractantes. Les pays non membres de l’Union Européenne peuvent aussi contribuer au financement des programmes. La signature de ce contrat a apporté un nouvel élan aux activités dans le domaine biologique, en venant compléter les activités des groupes d’experts de la Commission Européenne de Pharmacopée.

Le Programme de standardisation biologique exerce ses activités dans les différents domaines de la standardisation biologique :

— évaluer, développer et améliorer la standardisation des méthodes d’essai concernant les produits biologiques, — établir de nouveaux étalons de travail européens, adaptés aux nouvelles méthodes développées, — valider des méthodes alternatives dans le cadre de l’application du concept des 3R (‘‘ Refine, Reduce, Replace ’’) pour remplacer l’emploi des animaux de laboratoire dans les essais de contrôle des medicaments biologiques notamment des vaccins à usage humain et vétérinaire, — poursuivre l’harmonisation des méthodes d’essais concernant les produits biologiques en Europe, et si possible dans le monde, en collaboration avec l’OMS
(Organisation Mondiale de la Santé) ou la FDA (Food and Drug Administration (USA)).

Le programme de travail est discuté en tenant compte des demandes de l’EMEA (Agence Européenne d’Evaluation des Médicaments), de la Commission Européenne de Pharmacopée, de la Commission des Communautés Européennes, des associations de fabricants, et il est approuvé par le comité directeur du programme de standardisation biologique.

Depuis sa mise en place, plus de soixante-dix projets ont été menés à bien permettant à la fois une amélioration du contrôle de la qualité et une très importante diminution ou amélioration des conditions d’emploi des animaux de laboratoire.

La certification de conformité aux monographies de la Pharmacopée européenne

En juin 1994, la Commission Européenne de Pharmacopée instaurait une nouvelle procédure dite de certification de conformité à la Pharmacopée européenne en réponse à l’évolution des exigences des autorités d’enregistrement et au développement du commerce international notamment des matières premières destinées à être utilisées dans la fabrication des médicaments.

Cette procédure était le fruit d’importants travaux collaboratifs menés entre les autorités d’enregistrement de l’Union Européenne et des autres parties à la Convention de la Pharmacopée européenne afin de permettre aux producteurs d’une matière première à usage pharmaceutique d’apporter la preuve que la pureté de la substance est adéquatement contrôlée par la monographie de la Pharmacopée européenne, la nécessité de cette démonstration étant dorénavant exigée par la note explicative « Exigence relative aux principes actifs»publiés dans le volme 3, addendum 2 de la réglementation des médicaments de la Communauté Européenne.

Initialement mise en place pour répondre aux problèmes des impuretés de synthèse et des solvants résiduels qui pouvaient varier d’un fabricant à l’autre, la procédure a peu à peu était étendue à une très large catégorie de produits y compris les produits préparés par les méthodes de fermentation et plus récemment les produits ayant un risque de transmission de l’encéphalopathie bovine spongiforme (notamment nombreux excipients à base de gelatine (fabrication de gélules) ou de dérivés du suif tel stéarate de magnesium present dans de nombreux comprimés).

Dorénavant, le certificat de conformité à la Pharmacopée européenne se présente de plus en plus comme un complément indissociable de la référence à la Pharmacopée européenne et comme un pont entre les exigences d’ordre public de la Pharmacopée européenne, les exigences de santé publique nécessitant la connaissance de détails des qualités et des méthodes de fabrication des matières premières et la protection de confidentialité des savoir-faire des fabricants.

A ce jour, plus de deux mille certificats ont été octroyés à plus de six-cents fabricants situés dans cinquante-six pays différents des cinq continents de notre planète.

Réseau européen des laboratoires nationaux de contrôle des médicaments à usage humain et vétérinaire

La mise en place de la nouvelle réglementation des médicaments au sein de l’Union Européenne et l’attribution, depuis 1995, d’autorisations de mise sur le marché valables dans toute la communauté a entraîné une augmentation importante de la libre circulation des médicaments ce qui renforce la nécessité de reconsidérer les méthodes de supervision analytiques pratiquées jusque-là de façon individuelle par chaque autorité nationale, pour mettre en place une approche européenne coordonnée en matière de pharmacovigilance.

Si la création du réseau européen des OMCL a été favorisée par les besoins et la dynamique communautaire, sa conception s’est cependant organisée, à l’image de la Pharmacopée européenne, sur l’ouverture à une collaboration européenne et internationale la plus large possible.

Ainsi, le réseau est ouvert à l’ensemble des pays parties à la Convention de la Pharmacopée européenne ou observateurs auprès de la Commission Européenne de Pharmacopée.

L’objectif du réseau est de favoriser la coordination des activités de contrôle en Europe et de préparer les futurs développements au moyen de standards communs harmonisés.

À ce jour, le réseau se compose donc des OMCL chargés du contrôle des médicaments à usage humain et vétérinaire et comporte deux niveaux :

— réseau étendu, comportant les pays signataires de la Convention européenne relative à l’élaboration de la Pharmacopée européenne et les pays observateurs :

tous participent aux activités d’intérêt général du réseau, et l’ensemble des laboratoires officiels sont conviés aux réunions et invités à participer aux études collaboratives, dans tous les domaines d’intérêt général, — réseau restreint comprenant les pays membres de l’Union Européenne et l’Espace Économique Européen : un certain nombre d’activités se développent dans le cadre plus limité de la réglementation des médicaments de l’Union Européenne, notamment celles en liaison avec la procédure communautaire centralisée de mise sur le marché des médicaments et la procédure de libération des lots des produits biologiques.

Cette approche permet un transfert de savoir-faire et l’accession progressive de tous à un niveau élevé d’assurance qualité, tout en garantissant le respect des contraintes de chacun.

Ouverture et dialogue avec les partenaires

À une époque de rapide évolution technologique et scientifique et de multiplication des échanges, la DEQM pratique une politique de grande ouverture et de dialogue avec ses partenaires.

Les autorités européennes : Commission Européenne, EMEA et ses groupes d’experts

La DEQM répond à leurs demandes d’études et de standardisation. De la même façon, des représentants de la Commission Européenne ou de l’EMEA assistent à titre de participants ou d’observateurs aux sessions de la Commission européenne de Pharmacopée.

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

La DEQM participe en tant qu’observateur et conseiller scientifique aux réunions de certains des comités d’experts de l’OMS : spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques, standardisation biologique, développement et mise en place d’un réseau des autorités réglementaires nationales (NRA) notamment dans le cadre de l’inspection de la qualité des matières premières et du réseau des laboratoire de contrôle des médicaments.

Les associations professionnelles

La DEQM organise régulièrement avec les associations des industries pharmaceutique, chimique et biologique des réunions thématiques sur des questions spécifiques et des réunions d’information pour identifier les nouveaux besoins qui se font jour.

Organisation de conférences et symposiums

Des conférences thématiques sur la qualité des médicaments, portant sur des sujets généraux ou plus spécifiques, sont aussi régulièrement organisées. Ces rencontres sont l’occasion de rencontres entre tous les professionnels impliqués dans la qualité des médicaments : industriels, fabricants, laboratoires de contrôle, autorités d’enregistrement. Elles sont importantes car elles permettent d’être à l’écoute des besoins des utilisateurs et d’anticiper les évolutions à mettre place pour adapter la Pharmacopée européenne aux nouveaux besoins.

Sessions de formation

La DEQM organise régulièrement des sessions de formation destinées aux utilisateurs de la Pharmacopée européenne. Elle assure également des formations dans le cadre de visites officielles organisées à la demande d’autorités nationales ou d’associations professionnelles de l’industrie pharmaceutique, pour mieux faire connaître la Pharmacopée et la procédure de certification.

Par ailleurs, la DEQM est souvent invitée à intervenir dans des cycles de formation organisés par des facultés européennes à l’intention des étudiants en pharmacie.

Bull. Acad. Natle Méd., 2006, 190, no 9, 1903-1911, séance du 16 mai 2006