Communication scientifique
Session of 7 octobre 2008

La coqueluche de l’enfant à l’adulte

MOTS-CLÉS : coqueluche. rappel vaccination. vaccins acellulaires
Whooping cough from infants to adults
KEY-WORDS : vaccines, acellular.. whooping cough

Nicole Guiso *

Résumé

La coqueluche dans l’ère pré-vaccinale était considérée comme une maladie pédiatrique. L’introduction de la vaccination pour les nourrissons et les très jeunes enfants a permis de montrer que ce n’est pas le cas et que l’immunité infectieuse, tout comme l’immunité vaccinale, est de courte durée. Dans toutes les régions où les jeunes enfants ont été intensivement vaccinés par des vaccins composés de germes entiers efficaces, la morbidité et la mortalité ont considérablement diminué. Cependant, dans ces régions, un changement de transmission de la maladie est maintenant observé : des adultes, dont l’immunité a diminué, contaminent des nouveau-nés de moins de deux à trois mois non vaccinés pour qui la maladie est dramatique, voire mortelle. Pour cette raison, des rappels vaccinaux ont été introduits en France en 1998 pour les adolescents et en 2004 pour les jeunes adultes et toutes personnes en contact avec des nourrissons, recommandations renforcées en 2008. Ce changement de stratégie vaccinale semble induire déjà une diminution de la morbidité chez les adolescents et les très jeunes adultes. Il est maintenant important que de telles nouvelles habitudes de vaccination soient prises en compte par tous les professionnels de santé afin que la couverture chez les adultes augmente. Ce changement de stratégie vaccinale doit s’accompagner d’une très bonne information de toutes les professions médicales, jeunes parents et de tous les adultes dans l’entourage d’un nouveau né. Elle nécessite aussi une poursuite de la surveillance de la maladie au niveau de la population à l’aide de diagnostics standardisés et validés. Il est aussi important d’observer l’évolution du germe à l’aide des nouvelles techniques d’analyse de son génome mais aussi des antigènes qu’il exprime.

Summary

Neither natural nor vaccine-induced immunity to pertussis lasts for life. Before intensive vaccination of toddlers, pertussis was essentially a pediatric disease. Mortality and morbidity have fallen drastically in parts of the world where toddlers have been systematically protected with efficacious whole-cell vaccines. The infection is now more common in adults with waning specific immunity, who can go on to infect newborns too young to be vaccinated, with potentially dramatic consequences. For these reasons, the vaccine strategy was recently modified in several countries, with the introduction of vaccine boosters for children, adolescents and young adults, as well as for healthcare workers in contact with newborns. In France, vaccine boosters were introduced for adolescents in 1998 and for adults in contact with newborns in 2004, leading to a decrease in morbidity in adolescents and very young adults. It is important to inform the medical community, and the families with neonates, of these changes in vaccine strategy. Efficient surveillance and notification systems are needed in all countries. Surveillance must include the use of standardized diagnostic tests and reagents. Bacterial isolates should be thoroughly characterized at the genomic, transcriptomic and proteomic levels.

La vaccination est la solution idéale pour le contrôle des maladies transmissibles, comme démontré par l’éradication de la variole. La mise en place dans certains pays d’une vaccination généralisée avec un vaccin efficace pendant plus de quarante années, contre des maladies infectieuses comme la poliomyélite, la rougeole, la diphtérie et la coqueluche, a entraîné une baisse considérable des taux de mortalité et de morbidité dûs à ces maladies. L’éradication de la poliomyélite semble proche, suivie par celle de la rougeole. Ces vaccinations permettent de sauver des millions de vies. Cependant, les stratégies vaccinales doivent être adaptées au type de vaccin utilisé et à la maladie infectieuse ciblée par la vaccination. Si certaines maladies sont sur le point d’être éradiquées, d’autres comme la diphtérie ne sont que contrôlées et enfin d’autres comme la coqueluche sont toujours endémiques. Si les objectifs de la vaccination généralisée sont bien connus, les conséquences d’un tel programme à long terme en santé publique le sont moins.

Dans le domaine des maladies infectieuses humaines, la coqueluche est une maladie bactérienne contre laquelle un vaccin existe depuis cinquante ans. Cette maladie pose le problème de la relation entre l’efficacité vaccinale sur le terrain avec d’une part, l’évolution épidémiologique, notamment au niveau de la transmission de la maladie suite à la vaccination des enfants, et d’autre part, l’évolution génétique de la bactérie responsable de la maladie.

HISTORIQUE

L’époque exacte d’apparition de la coqueluche n’est pas connue. D’après N. Rosen de Rosenstein, il est probable que cette maladie ait pris naissance en Afrique ou dans les Indes Orientales et ne soit apparue en Europe, et notamment en France, qu’en 1414 [1] ! On doit la première description de la coqueluche, alors appelée Tussis quinta ou Tussis quintana, à G. de Baillou, à la suite d’une épidémie qui s’est déclarée à Paris en 1578 [2] .

À cette époque, G. de Baillou précise que cette maladie touche principalement les enfants. Ceci suggère que les adultes étaient immuns et de ce fait que la maladie devait exister auparavant. Son caractère épidémique est établi en 1682 par T. Willis [3].

La propagation de la maladie est vraisemblablement, par la suite, interhumaine ;

propagation liée à l’accroissement des densités de population et des déplacements par trains et bateaux. La maladie se développe alors sur le continent américain, puis en Australie et en Océanie, et provoque une mortalité infantile élevée. Au xixe siècle, la coqueluche est, avec la rougeole, la première cause de décès d’enfants par maladies infectieuses. On rapporte alors la mort d’un enfant sur mille ! Mais si la maladie est dramatique pour le nouveau-né et le très jeune enfant, elle n’est pas rare chez les adultes et est même décrite dés le xixe siècle [4] .

Une baisse de la mortalité due à la coqueluche a été observée avant l’arrivée de la vaccination. Mais la chute de cette mortalité, de l’ordre de 95 %, reste cependant liée à la mise en place de programmes de vaccination généralisée pour les très jeunes enfants.

Comme les symptômes de cette maladie sont très caractéristiques et uniques, il est difficile d’expliquer pourquoi il n’est pas fait mention de façon précise de cette maladie avant le xvie siècle. Une des hypothèses avancées depuis quelques décennies est que son origine serait liée à l’adaptation à l’homme d’une bactérie d’origine animale, domestique, vers 1400. L’utilisation combinée de plusieurs techniques d’analyse des génomes a récemment montré que Bordetella pertussis (germe spécifique de l’homme) dériverait d’un ancêtre

Bordetella bronchiseptica (bactérie pouvant infecter un grand nombre de mammifères) qui se serait adaptée à l’homme [5].

L’étymologie du mot coqueluche reste aussi une énigme. ‘‘ Coqueluche ’’ viendrait de ‘‘ cucullum ’’ mot latin désignant le ‘‘ capuchon ’’ (parce que les personnes atteintes de coqueluche se protégeaient du froid par le port d’un capuchon) ou de « chant du coq » (le terme français qui s’applique est coqueliner ; Goupil J.M. Thèse de Doctorat en médecine, 1976, Caen).

Ce n’est qu’à partir du xixe siècle que la coqueluche fut décrite cliniquement en France, en Allemagne et en Angleterre, comme une maladie comprenant trois phases : l’invasion (stadium catarrhale) comparée à un rhume ordinaire avec une toux sèche ; la phase convulsive (stadium convulsivum) et enfin la phase d’expectorations (stadium miasmaticum).

ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA COQUELUCHE EN 2008

Même dans les pays qui vaccinent depuis plus de cinq décennies les enfants avec un vaccin efficace, la coqueluche demeure endémique. Pourquoi ? Car d’une part, cette maladie n’est pas une maladie pédiatrique, elle peut atteindre l’homme à n’importe quel âge et d’autre part, l’immunité infectieuse et l’immunité vaccinale ne persistent que quelques années.

Les résultats de l’étude de transmission la plus récente [6] réalisée en Allemagne, Canada, Etats-Unis et France confirment ceux obtenus précédemment en France en 1991 [7] puis 1994 [8] : sur 91 nourrissons de moins de six mois ayant une coqueluche confirmée, 73 à 82 % ont été contaminés par un membre de leur foyer (principalement les parents) et 16 % des contaminateurs étaient asymptomatiques.

Dans les pays où la couverture vaccinale des enfants est très faible, la circulation de la bactérie est importante et la population a des rappels naturels toute sa vie.

L’expression « tu as eu la coqueluche étant petit tu ne l’auras plus » peut donc être considérée comme vraie. Mais, lorsque la couverture des jeunes enfants est élevée, la circulation de la bactérie diminue, tout comme les rappels naturels et donc l’immunité de la population. De ce fait, la coqueluche touche aussi bien des patients anciennement infectés que des adultes vaccinés ou non dans l’enfance. De plus, un antécédent de coqueluche dans l’enfance ne protège pas le sujet parvenu à l’âge adulte. Il faut donc renforcer cette immunité en faisant des rappels vaccinaux [9].

Ces rappels ne pouvaient être réalisés avec le vaccin composé de bactéries entières inactivées à la chaleur (que nous appellerons vaccins coquelucheux à germes entiers ou Ce) utilisé pour les enfants, en raison de ses effets réactogènes croissant avec le nombre de rappels vaccinaux. Ces rappels n’ont pu être réalisés qu’à partir de 1998 après la mise sur le marché de nouveaux vaccins sous unitaires, dits acellulaires car composés de une à cinq protéines bactériennes purifiées et inactivées (que nous appellerons vaccins coquelucheux acellulaires ou Ca). En 1998, la France fut le premier pays à introduire un rappel vaccinal pour les adolescents [10]. C’est suite à une étude réalisée à l’hôpital Trousseau, que nous avons pu estimer que la durée de l’immunité vaccinale était d’environ 8-10 ans après la primo-vaccination et le rappel à 16-18 mois [12]. Pour cette raison, l’âge du rappel vaccinal a été fixé à 11-13 ans. La France a été suivie par certains pays européens, par les pays d’Amérique du Nord et l’Australie [11] En France, une surveillance pédiatrique hospitalière existe avec le réseau « RENACOQ », composé de quarante-trois hôpitaux pédiatriques, du Centre National de Référence de la coqueluche et autres bordetelloses (CNR) et de l’InVS, et avec le réseau Association Clinique et Thérapeutique infantile du Val de Marne « ACTIV », composé de soixante dix-neuf pédiatres libéraux et du CNR. La surveillance RENACOQ a commencé en 1996 et ACTIV en 2002. Une des données résultant de cette importante surveillance suggérant l’impact de l’introduction de la vaccination des adolescents en 1998 est que l’âge moyen des contaminateurs des nouveau-nés en 1996 était d’environ vingt ans et en 2005 d’environ vingt-huit ans [13]. Il est donc devenu important maintenant que la couverture des adultes en France augmente. La surveillance ACTIV a, par ailleurs, montré que la modification de la stratégie vaccinale mise en œuvre en 1998 est toujours en adéquation avec l’épidémiologie de notre pays [14]. En 2004, la stratégie dite du ‘‘ cocooning ’’ a donc été mise en place. Elle consiste à vacciner les futurs parents et le personnel de santé en contact avec des nourrissons. En mars 2008, ces recommandations ont été étendues à tous les personnels de santé et aux adultes qui n’ont pas eu de rappel coquelucheux au cours des dix dernières années [10].

Une des conséquences de l’introduction de la vaccination des enfants, outre le changement de transmission de la maladie, est la grande variation observée actuellement des caractéristiques cliniques de la maladie et la nécessité d’utiliser des diagnostics biologiques qui sont différents suivant le stade de la maladie.

LA MALADIE

La coqueluche est une maladie infectieuse respiratoire spécifique de l’homme, du nouveau-né à l’adulte. Ce n’est plus exclusivement une maladie pédiatrique. Son épidémiologie s’est modifiée sous l’effet de la vaccination des enfants pendant plus de cinquante ans. Du fait d’une immunité induite limitée en durée, la maladie n’a disparu que parmi les enfants vaccinés mais pas chez les adolescents et les adultes et reste toujours d’actualité. Son diagnostic demeure difficile en pratique clinique, du fait de la grande variabilité de son expression en fonction de l’âge du sujet et de son immunité résiduelle, surtout dans les pays où les enfants sont vaccinés [15].

Forme typique de l’enfant non vacciné

C’est la forme dite typique, que l’on voyait classiquement chez l’enfant de 4-6 ans avant l’introduction de la vaccination. Cette forme clinique est si caractéristique qu’elle suffit à affirmer le diagnostic. Cependant, elle tend à disparaître dans les pays où la couverture vaccinale des enfants est élevée comme en France. Cette forme peut se diviser en quatre phases : une incubation de sept à dix jours, la phase catarrhale longue de sept à dix jours, trompeuse, suggestive par les caractères de la toux nocturne, émétisante et cyanosante. Pendant cette phase dite catarrhale, le sujet est très contagieux car c’est la période où la bactérie se multiplie. Ensuite la toux va devenir caractéristique, en quintes. C’est la période d’état pendant laquelle les quintes sont répétitives et violentes et la reprise inspiratoire très difficile, d’où le nom de chant du coq. On observe souvent une congestion du visage, voire une cyanose.

Les quintes, à prédominance nocturne, s’accompagnent souvent de vomissements et laissent le sujet exténué. Cette période d’état dure entre trois à quatre semaines. Elle est suivie par une convalescence où la toux, qui est redevenue non quinteuse, persiste de un à trois mois.

Forme clinique du nourrisson

La forme clinique de la coqueluche du nourrisson débute comme chez l’enfant, après une incubation silencieuse, par une phase catarrhale aspécifique d’une semaine. À la période des quintes qui lui fait suite, la toux devient évocatrice, car elle devient quinteuse, prolongée, émétisante et souvent cyanosante. Les quintes sont dites atypiques car le chant du coq manque généralement à cet âge, mais elles restent caractéristiques par leur caractère spasmodique et violent. Elles sont asphyxiantes et responsables d’apnées ou de bradycardies profondes. Les vomissements compromettent l’alimentation et entraînent une déshydratation ou une dénutrition. La vaccination, même partielle, protège en partie le jeune nourrisson des formes les plus sévères.

Forme clinique de l’enfant immun

Ces sujets ont acquis une immunité anti-coquelucheuse, le plus souvent par la vaccination ou bien parfois à la suite de la maladie. Ils font des formes moins sévères du fait d’une immunité protectrice résiduelle et généralement au-delà de sept-huit ans après leur dernière vaccination. Le chant du coq manque souvent, et les symptômes se réduisent alors à une toux plus ou moins quinteuse mais souvent prolongée, à recrudescence nocturne, au-delà de huit jours. Ces formes cliniques sont rarement reconnues comme des coqueluches au profit de diagnostics divers comme ceux de bronchite traînante, trachéite virale ou allergique, équivalent asthmatique, etc.

Formes cliniques de l’adolescent et de l’adulte

Chez l’adolescent et l’adulte, l’infection peut présenter des aspects très variables, allant de l’absence de symptômes en passant par une toux banale durant quelques jours à une toux chronique, voire à une forme classique décrite précédemment et associée à des complications. L’expression clinique de l’infection dépend en effet de l’immunité protectrice du sujet (immunité résiduelle post vaccinale ou post infectieuse). Dans les pays à faible couverture vaccinale, la coqueluche est le plus souvent typique et s’observe surtout chez les enfants. Au contraire, dans les pays à forte couverture vaccinale chez l’enfant, la toux coquelucheuse de l’adulte ne semble pas différer de celle observée au cours des infections banales des voies aériennes supé- rieures ou des bronchites. On note cependant, le plus souvent, une absence de fièvre, une toux par quinte de plus de sept jours avec recrudescence nocturne et une reprise inspiratoire très difficile.

Les complications de la coqueluche les plus fréquemment observées chez l’adolescent et l’adulte sont mécaniques : fractures de côtes, douleurs intercostales et abdominales, hémorragie conjonctivale et incontinence urinaire transitoire. Ces complications sont secondaires à la toux chronique. La survenue d’incontinence urinaire est d’autant plus fréquente que les patients sont plus âgés.

Les complications infectieuses rencontrées au cours de la coqueluche sont les otites moyennes aiguës, les sinusites et les pneumonies.

Alors que les décès affectent essentiellement les nourrissons de moins de deux mois, cette évolution est extrêmement rare chez l’adulte et concernerait plutôt les personnes âgées. Afin de pouvoir estimer l’incidence de la maladie chez les adultes et les personnes âgées, une surveillance sur un an est actuellement en cours.

LES DIAGNOSTICS CLINIQUE ET BIOLOGIQUES DE LA MALADIE

Diagnostic clinique

La présomption de coqueluche repose sur les principaux critères suivants :

— une toux évocatrice de plus de sept jours, avec quintes, sans fièvre et à recrudescence nocturne, — et la présence d’un contage dans l’entourage avec un temps d’incubation compatible (entre sept et vingt jours).

Diagnostics biologiques

La confirmation biologique s’appuie sur trois techniques :

— Deux techniques réalisées directement sur un prélèvement biologique : culture et Réaction de Polymérisation en Chaîne ou PCR. Le prélèvement est une aspiration nasopharyngée et non un prélèvement nasal ou de gorge. Il doit être réalisé dans les premiers jours de la toux. La culture est un diagnostic difficile à réaliser mais extrêmement important pour continuer à analyser les caractéristiques du germe. La recherche du matériel génétique du germe par la technique de PCR en temps réel est la technique de loin la plus sensible et qui peut être réalisée jusqu’à une vingtaine de jours après le début de la toux sur le même prélèvement que celui pour la culture ;

— la sérologie qui est réalisée sur le sérum du patient, ne doit pas être pratiquée à moins de trois semaines de toux et à moins de trois ans d’une vaccination. Cette dernière technique, inutile chez les nourrissons et les enfants, sera donc de moins en moins utilisée dans le futur du fait de l’addition des rappels vaccinaux chez l’adolescent et l’adulte.

En règle générale, l’interrogatoire recherchera toujours un contaminateur ou un cas secondaire sur le prélèvement duquel, culture et PCR pourront être pratiquées [16].

LE TRAITEMENT DE LA MALADIE

Le traitement fait appel aux macrolides pendant la période d’incubation et dans les trois premières semaines de toux. Administré très tôt, l’antibiotique permet de réduire la contagiosité et d’autoriser le retour en collectivité après cinq jours de traitement. Il faut souligner que le traitement n’a pas d’effet sur la toux. L’antibioprophylaxie est très utile pour arrêter la transmission à l’entourage mais aussi pour les sujets à risque (femmes enceintes, nourrissons non vaccinés ou insuffisamment vaccinés, personnes âgées) [17].

LA PRÉVENTION DE LA MALADIE

Dès la moitié du xxe siècle, les vaccins à germes entiers ou Ce ont été mis sur marché.

Ces vaccins peuvent être très efficaces mais sont très difficiles à produire de façon reproductible. En effet, cultiver l’agent causal de la coqueluche est relativement facile mais le cultiver de façon à ce qu’il exprime toxines et adhésines de façon reproductible est très difficile. C’est une des raisons pour lesquelles l’épidémiologie peut varier d’un pays à l’autre. Lors des derniers essais cliniques, il a été montré que l’efficacité des vaccins Ce pouvait varier de 30 à 95 % ! De plus, les effets secondaires qu’ils induisent varient aussi selon le producteur, et en raison de ces effets ils ne peuvent être utilisés pour des rappels chez l’adolescent et l’adulte [18]. Ces vaccins contiennent, pour la plupart, deux souches collectées pendant l’ère pré vaccinale.

Dès les années 1980, des vaccins acellulaires ou Ca ont été développés et introduits sur le marché. Ces vaccins Ca contiennent de une à cinq protéines purifiées et inactivées provenant des souches vaccinales constituant les vaccins Ce. Il y a une hétérogénéité au niveau de la composition de ces vaccins. Ils ont été montrés efficaces lors de nombreux essais cliniques qui se sont déroulés entre 1986 et 1995 dans différents pays [18, 19]. Leur introduction sur le marché a permis d’introduire des rappels vaccinaux chez l’adolescent depuis 1998 et chez l’adulte depuis 2004.

Tous ces vaccins sont combinés aux vaccins diphtérique, tétanique, poliomyélitique et Haemophilus en France pour les enfants. Le vaccin Haemophilus ne rentre pas dans la composition des vaccins pour l’adolescent et pour l’adulte. La concentration d’antigènes vaccinaux est plus faible en ce qui concerne les vaccins diphtérique et coquelucheux dans la formulation adulte (que nous appellerons vaccins ca). En France, nous avons deux vaccins Ca pour l’enfant, composés soit de deux antigènes (vaccin Ca-2 : toxine de pertussis et hémagglutinine filamenteuse produit par Sanofi-pasteur), soit de trois antigènes (vaccin Ca-3 : toxine de pertussis, hémagglutinine filamenteuse et pertactine produit par GlaxoSmithKline) et deux vaccins ca pour l’adulte composés soit de trois antigènes (vaccin ca-3 : toxine de pertussis, hémagglutinine filamenteuse et pertactine produit par GlaxoSmithKline) soit de cinq antigènes (vaccin ca-5 : toxine de pertussis, hémagglutinine filamenteuse, pertactine et deux protéines vaccinales produit Sanofi-pasteur).

Une étude a permis de comparer, en France, l’immunité induite par le vaccin Ce et le vaccin Ca-3 chez des enfants et sa durée. Il s’avère que les deux vaccins induisent une immunité humorale et une immunité à médiation cellulaire de types semblables.

Ces deux types d’immunité sont d’intensité beaucoup plus élevée suite à la vaccination avec le vaccin Ca-3. L’immunité humorale induite par les deux vaccins a une durée semblable mais l’immunité à médiation cellulaire persiste plus longtemps après vaccination avec le vaccin Ca-3 [20].

 

L’efficacité de terrain des vaccins Ca chez l’enfant est bonne mais nous avons encore peu de recul pour savoir s’il y a des différences entre vaccins Ca, d’une part, et ca, d’autre part. C’est pour cette raison qu’il faut qu’une surveillance active soit maintenue à tous les âges. Elle permettra de suivre l’évolution et l’épidé- miologie de la maladie puis d’intervenir au niveau de la stratégie vaccinale si besoin est.

L’AGENT CAUSAL DE LA COQUELUCHE

Le principal agent causal de la coqueluche est

Bordetella pertussis (que nous appellerons Bp) mais

Bordetella parapertussis (que nous appellerons Bpp) peut en être responsable aussi. L’incidence des infections dues à ce deuxième agent est très variable selon les pays et est très faible en France.

Bp et Bpp sont des bactéries Gram négatif faisant partie du genre Bordetella qui comprend neuf espèces. Les trois principalement étudiées et induisant des infections respiratoires chez les mammifères sont Bp, Bpp et Bordetella bronchiseptica (que nous appellerons Bbs). Bp n’infecte que les hommes et n’a pas d’autre réservoir connu à ce jour, Bpp n’infecte que les hommes et les ovins, et Bbs infecte tous les mammifères et plus rarement l’homme immunocompétent.

Nous disposons maintenant de la séquence complète mais aussi de la comparaison des génomes des trois espèces principales de Bordetella [21]. La comparaison globale des structures des génomes, ainsi que leur différence de taille, corroborent les hypothèses précédemment émises selon lesquelles Bp et Bpp auraient évolué de façon indépendante à partir d’un ancêtre commun de type Bbs. Cela pourrait expliquer pourquoi la maladie n’a été décrite que récemment (xvie siècle).

Avec l’utilisation d’une puce à ADN portant 93 % du génome de la référence B.

pertussis 75 % du génome de la référence de Bpp et 73 % du génome de la référence de Bb, une étude a révélé que seule une dizaine de gènes seraient uniques à Bp et aucun à Bpp [22]. L’ensemble des travaux de génomique comparative indique que la restriction d’hôte observée pour Bp et Bpp est liée à une perte de matériel génétique et non à un gain. Les nombreux gènes perdus par Bp, par rapport à Bbs, codent pour des phages ou des protéines impliqués dans le métabolisme de petites molécules, le transport membranaire et la biosynthèse de structures de surface. Les génomes de Bp et Bpp comprennent aussi plusieurs centaines de pseudogènes, c’est à dire des gènes inactivés pour la plupart par des séquences d’insertion.

Depuis une quinzaine d’années, des travaux ont été accomplis pour comparer les isolats de Bp et Bpp circulant durant l’ère pré vaccinale et maintenant. Ces comparaisons ont tout d’abord porté sur l’expression des antigènes par les trois espèces, puis sur certaines portions du chromosome de ces bactéries puis sur l’intégralité du chromosome. Des techniques de séquençage rapide et d’hybridation soustractive ont aussi été mises au point [23]. Qu’est ce que ces différentes techniques ont montré ? Tout d’abord, il a été confirmé que l’espèce Bbs est plus polymorphe que les espèces Bp, très peu polymorphe, et Bpp pas polymorphe. Ces observations reflètent d’une part, le plus grand nombre d’hôtes de Bbs par rapport aux deux autres espèces et d’autre part, que Bp a du apparaître avant Bpp [23].

Des analyses spatio-temporelles des isolats circulant ont montré que le vaccin Ce a permis le contrôle des isolats semblables aux souches vaccinales mais n’a pas empêché la circulation d’isolats qui présentaient des différences soient au niveau de la structure de certaines protéines impliquées dans la virulence des bactéries soit au niveau de leur expression [23]. Les analyses génomiques ont aussi permis de montrer qu’au cours du temps, Bp continue à perdre du matériel génétique, matériel constitué principalement de pseudo gènes ou de gènes codant des protéines non impliquées dans la virulence. Son adaptation à l’homme se poursuit [24, 25]. Il n’y a pas de spécificité géographique à ce phénomène. Il est principalement observé dans les pays ayant vaccinés les enfants de façon intensive mais pas dans les pays non vaccinés [26]. Il s’avère que quelle que soit la région du monde considérée, les souches vaccinales composant le vaccin Ce avaient un avantage sélectif. La circulation des isolats semblables a disparu grâce à la vaccination. Par contre, circulent maintenant des isolats qui étaient présents pendant l’ère pré vaccinale mais à un taux très faible et qui présentent des différences avec les souches vaccinales. Le vaccin Ce a été remplacé par le vaccin Ca et nous ne saurons donc pas si l’augmentation de la couverture aurait eu raison de la circulation de ces nouveaux isolats.

Les vaccins Ca, à la grande différence des vaccins Ce, ciblent uniquement la virulence de Bp et ne sont composés que de quelques protéines purifiées à partir des souches vaccinales composant les vaccins Ce, collectées pendant l’ère pré vaccinale.

Ces vaccins se sont déjà montrés efficaces dans des pays où commençaient à circuler les nouveaux isolats (Suède, Italie). Mais qu’en sera t-il à long terme ? L’hypothèse qui peut être formulée est qu’avec l’utilisation des vaccins Ca les isolats exprimant les antigènes vaccinaux vont être contrôlés mais que des isolats n’exprimant plus ou exprimant des antigènes vaccinaux modifiés vont circuler, comme dans le cas de la diphtérie. En effet, dans ce dernier cas, la vaccination intensive de la population humaine a permis le contrôle des isolats toxinogènes c’est-à-dire exprimant la toxine diphtérique et ne circulent que des isolats non toxinogènes.

Une autre préoccupation est Bpp. L’incidence des infections dues à ce germe va-t-elle augmenter ? En effet, cette espèce est constituée de bactéries qui n’expriment pas la toxine de pertussis qui est un des constituants des vaccins Ca.

Enfin, peut-il y avoir émergence d’une nouvelle espèce pathogène pour l’homme comme Bp ? En effet, nous savons que Bbs, qui peut être transmise par de nombreux animaux de compagnie, est très rarement pathogène pour l’homme immunocompé- tent et non transmissible dans la population humaine mais induit des infections respiratoires chroniques chez l’homme immunodéprimé (immunodépression due à l’âge ou à une autre pathologie). Chez ces patients, la bactérie se modifie, en faisant varier l’expression de ces facteurs de virulence et reste apte à provoquer des symp- tômes cliniques [27, 28]. La proportion de personnes immunodéprimées augmentant, les infections à Bbs doivent être surveillées afin de surveiller l’éventuelle émergence d’une nouvelle espèce virulente et hautement transmissible chez l’homme.

Il est clair que l’ensemble de ces questions nécessite la poursuite de la surveillance sur le terrain de ces isolats. Cette surveillance est d’autant plus difficile que la plupart des microbiologistes à l’heure actuelle remplacent la culture par les techniques de PCR en temps réel, beaucoup plus rapides et donc plus utiles en pratique courante.

PESPECTIVES

La coqueluche est une des plus vieilles maladies à prévention vaccinale. La vaccination des nourrissons et jeunes enfants nous a montré que la maladie n’est pas une maladie pédiatrique et appris que l’immunité infectieuse ne dure pas toute la vie. La vaccination des enfants a été très efficace et permet de diminuer considérablement la mortalité des nourrissons et la morbidité en général. Cependant, si cette vaccination n’est pas associée à une modification de la stratégie vaccinale avec addition de rappels vaccinaux chez l’adolescent et l’adulte, la mortalité des nouveau-nés de moins de trois mois continuera à augmenter. Le fait que, dans une récente enquête de transmission, il ait pu être montré que 34 % des nouveau-nés sont contaminés par contact avec des personnes de leur entourage [29] indique que, pour contrôler la coqueluche, il sera nécessaire dans l’avenir non seulement de vacciner les contacts proches du nourrisson (parents, grands parents, famille, nourrices…) mais aussi les contacts occasionnels. Les récentes recommandations de vaccination des adolescents et des adultes, sont donc tout à fait adaptées à la situation présente.

La modification de la stratégie vaccinale, accompagnée du changement du vaccin Ce par un vaccin Ca, dont la cible est différente, va-t-elle être suffisante pour contrôler la maladie ? Seule une surveillance adaptée nous permettra de répondre à cette question.

La surveillance doit maintenant s’exercer au niveau — de la durée de la protection induite par les différents vaccins Ca et ca ;

— des caractéristiques des isolats qui circulent ;

— de la susceptibilité génétique des individus aux formes les plus graves. Cette susceptibilité n’est pas étayée sur un plan scientifique en ce qui concerne la coqueluche car elle n’a pas été étudiée. Si l’infection peut survenir sur n’importe quel terrain : immunocompétent, immunodéprimé (VIH par exemple), insuffisant respiratoire chronique, elle semble cependant plus sévère chez le patient asthmatique, enfant et adulte, et le sujet âgé.

 

La surveillance doit s’effectuer grâce à des réseaux de cliniciens hospitaliers mais aussi de médecins en ambulatoire et surtout à l’aide de diagnostics biologiques validés et standardisés.

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DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Où en est-on dans l’analyse de l’hyperlymphocytose observée dans la coqueluche ? Peut-elle apporter un élément au diagnostic ? Vous ne l’avez pas citée. Connaît-on le mécanisme de cette impossibilité des lymphocytes de revenir dans la rate et les ganglions ? — A-t-elle un rôle dans le ‘‘ déficit immunitaire ’’ décrit dans la période de convalescence ?

Une hyperlymphocytose est observée lors d’une coqueluche. Cela peut être une aide au diagnostic, surtout pour le nouveau-né. Cette hyperlymphocytose serait due à la toxine de pertussis. Cette toxine est composée de six sous-unités (S1 à S5) dont une (S4) est dupliquée. La partie de la toxine composée de cinq sous-unités, appelée oligomère B (S2-S2-S3-S4-S5), se fixe spécifiquement sur les cellules eucaryotes et permet ainsi l’entrée de la partie A ou S1 de la toxine qui est responsable des dérèglements cellulaires.

Les sous-unités S2 et S3 de l’oligomère B présentent une homologie avec les sélectines P et E des cellules endothéliales eucaryotes. Les sélectines, qui sont des glycoprotéines, ont pour fonction de fixer les polylactosamines sialylées et fucosylées situées à la surface des leucocytes. Cette fixation initie le phénomène de diapédèse des leucocytes qui migrent vers le site de l’inflammation. Cette fixation entraîne aussi l’activation des intégrines exprimées par les leucocytes, telle l’intégrine CR3. En conséquence, cet oligomère B, en raison de son homologie avec les sélectines, se fixerait sur les leucocytes, empêchant ainsi leur migration vers le site de l’inflammation, et serait à l’origine de l’hyperleucocytose avec hyperlymphocytose observée au cours de l’infection.

M. Géraud LASFARGUES

Combien y a-t-il de vaccins contre la coqueluche à l’heure actuelle utilisés en fonction de l’âge ?

Pour le très jeune enfant il y a deux vaccins coquelucheux contenant soit deux protéines (Toxine de pertussis et Hémagglutinine filamenteuse), produit par Sanofi Pasteur soit trois protéines (Toxine de pertussis, Hémagglutinine filamenteuse et pertactine) produites par GlaxoSmithKline. Ces vaccins sont combinés aux valences diphtérie, tétanos, polio et haemophilus b (Pentavac ou Infanrix quinta). GlaxoSmithKline produit aussi un vaccin hexavalent contenant la valence hépatite B (Infanrix hexa). Pour l’enfant à partir de cinq ans et pour l’adolescent, les vaccins coquelucheux sont identiques mais il n’y a plus les valences haemophilus b et hépatite B (vaccins tetravac et Infanrix tetra) Pour l’adulte il y a deux vaccins coquelucheux contenant soit trois protéines (Toxine de pertussis, Hémagglutinine filamenteuse et Pertactine) produit par GlaxoSmithKline soit cinq protéines (Toxine de pertussis, Hémagglutinine filamenteuse, Pertactine et les deux protéines fimbriales) produit par sanofi pasteur. Ces vaccins à formulation adulte contiennent une quantité de protéine moindre que les vaccins pédiatriques. Ces vaccins sont combinés aux valences diphtérie, tétanos, polio et s’appelent Boostrix tetra (GlaxoSmithKline) ou Repevax (sanofi pasteur) M. Louis HOLLENDER

Dans votre intéressant exposé, vous avez parlé des vaccins voire des vaccinations efficaces.

Pourriez-vous nous préciser où se situent exactement le ou les insuffisances ?

Les premiers vaccins coquelucheux étaient des vaccins à germes entiers car constitués de suspensions bactériennes inactivées à la chaleur. Ces vaccins coquelucheux ont prouvé leur efficacité lors des essais cliniques mais aussi sur le terrain. Cependant, ils sont très difficiles à produire de façon reproductible. En fonction du fabricant, les efficacités de ces vaccins peuvent varier considérablement. Cette efficacité peut aussi varier au cours du temps. Les vaccins utilisés aujourd’hui en Amérique du Nord, en Europe et au Japon sont des vaccins sous-unitaires ou acellulaires car composés de protéines bactériennes purifiées et inactivées. Le procédé de fabrication est plus long et délicat (ils sont donc plus chers) mais il est plus facile de les préparer de façon reproductible. Ces vaccins existent sous deux formulations, l’une enfant et l’autre adulte. La formulation adulte est la même que celle de l’enfant si ce n’est que la quantité de protéines bactériennes constituant le vaccin est plus faible.

M. Gabriel RICHET

Y a-t-il des porteurs sains du bacille de la coqueluche ? Ce ‘‘ réservoir ’’ de bacilles persiste-t-il longtemps comme en diphtérie ?

Oui, il y aurait des porteurs sains du bacille de la coqueluche. Ceci a été montré lors des enquêtes de transmission (une des dernières enquêtes a été réalisée en Allemagne, Canada, États-Unis et France). Nous ne savons pas le temps de portage mais il est vraisemblablement lié à l’immunité résiduelle de l’individu. Le problème, avec la coqueluche comparée à la diphtérie, est qu’il n’existe pas de corrélat de protection. Il est donc difficile d’estimer la durée de protection. Elle est estimée à dix-douze ans après une maladie et un peu moins après un rappel vaccinal.

M. Bernard SALLE

Un ex prématuré rentrant chez lui peut contracter la coqueluche dans les premières semaines après le retour. Que pensez-vous de la vaccination de tous les prématurés (par injections) avant de les rendre aux parents ?

Les recommandations actuelles sont de suivre celles d’enfants nés à terme. Une étude sur l’intérêt d’une vaccination à la naissance est en cours. Les premières données indiquent que cela pourrait conférer une protection mais faible et de très courte durée. Il sera nécessaire de reprendre le calendrier vaccinal recommandé dès le deuxième mois Ces données préliminaires corrèlent avec celles montrant qu’un nourrisson ayant eu une coqueluche à quelques semaines peut être de nouveau infecté à quelques mois. Il est donc préférable que tous les adultes dans l’entourage d’un nouveau né soient immuns et donc ne transmettent pas la maladie.

M. Pierre BÉGUÉ

Deux questions se posent concernant la vaccination coqueluche des adultes. La première concerne l’absence de vaccins monovalents coqueluche : peut-on vacciner un adulte par un vaccin combiné (D, T, coque, polio) s’il a déjà été vacciné dans les mois précédents, sous peine de réactogénicité ? La deuxième question s’intéresse à la progression de la coqueluche vers des âges avancés : y a-t-il des cas de coqueluche de sujets âgés et faut-il essayer des vaccinations à un âge plus tardif contre la coqueluche ?

Il n’existe effectivement pas de vaccin coquelucheux non combiné aux valences diphtérie (d), tétanos (T), polio (P). Il est généralement admis que des injections de rappel dTP rapprochées peuvent être mal tolérées chez l’adulte et l’adolescent. Pour cette raison une étude a été réalisée récemment chez l’adulte sain. Elle a montré qu’une injection de REPEVAX® (dTPCoque acellulaire) administrée chez l’adulte un mois après une injection de REVAXIS® (dTP) n’a pas été moins bien tolérée que celle administrée au moins cinq ans après une injection de vaccin D/d et/ou T et/ou P. Ces résultats suggèrent qu’en situation d’urgence (ex : épidémie de coqueluche en milieu hospitalier), une injection de REPEVAX®, même dans un délai aussi court que un mois après une injection de rappel dTP, peut être effectuée sans redouter une augmentation des effets indésirables postvaccinaux. Il y a des cas de coqueluche chez les sujets âgés qui sont de plus en plus en contact avec des nouveau-nés. Des études devraient être rapidement réalisées afin d’analyser la réponse induite après vaccination chez le sujet âgé.

Mme Marie-Odile RÉTHORÉ

Les enfants souffrant de maladies par aberration chromosomique sont particulièrement sensibles à la coqueluche. Le taux de mortalité est pratiquement de 100 %. Quelle est la loi actuelle concernant la vaccination du personnel d’une consultation où l’on reçoit des enfants nouveau-nés porteurs de maladies chromosomiques ? Comment informer les parents de la nécessité de la vaccination à la naissance d’un enfant porteur de ces pathologies ? Peut-on faire appel à l’institut Pasteur et à vous-même ?

Le calendrier vaccinal actuel recommande une vaccination coquelucheuse à tout personnel de santé, quelque soit son type d’activité, qui n’a pas reçu de vaccination coquelucheuse dans les dix dernières années. Les parents devraient normalement être prévenus par leur obstétricien ou leur médecin généraliste. Ces recommandations ont été publiées en avril 2008. Il est possible de s’adresser soit au centre de vaccination de l’Institut Pasteur soit au Centre National de Référence de la coqueluche et autres bordetelloses situé aussi à l’Institut Pasteur (http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/bordet-index.

html) M. Jean-Jacques HAUW

Quelle est la place du traitement curatif dans la prévention actuelle de la coqueluche ?

La place est importante pour arrêter la transmission de la maladie. La coqueluche est une maladie très contagieuse et il est donc important de diagnostiquer le plus rapidement un cas afin de traiter son entourage. Cela est possible puisque la période d’incubation est d’environ deux à trois semaines. De nouvelles recommandations viennent d’être publiées concernant la conduite à tenir lors d’un ou plusieurs cas de coqueluche ainsi que sur les diagnostics biologiques à prescrire et le traitement des cas contacts (http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/cshpf/hcspr20080905_coqueluche.pdf, http:// www.hcsp.fr/hcspi/docspdf/avisrapports/hcspa20080905_coqueluche.pdf).

 

<p>* Institut Pasteur-Unité Prévention et Thérapie Moléculaires des Maladies Humaines — 25, rue du Dr. Roux — 75724 Paris Cedex 15 — URA CNRS 3012 — Centre National de Référence de la coqueluche et autres Bordetelloses. Tél. : 01 45 68 83 34 — Fax : 01 40 61 35 33 — courriel : nicole.guiso@pasteur.fr Tirés-à-part : Professeur Nicole Guiso, même adresse Article reçu le 1er avril 2008 et accepté le 19 mai 2008</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 7, 1437-1452, séance du 7 octobre 2008