Communication scientifique
Session of 19 mai 2009

Immunoglobuline monoclonale : quand l’hématologue a-t-il besoin du neurologue ?

MOTS-CLÉS : amylose. hématologie. immunoglobulines. macroglobulinémie de aldenstrom. neuropathies péripheriques. paraprotéinémies. syndrome poems
Monoclonal gammapathy : when does the haematologist’s help ?
KEY-WORDS : amylose. hematology. immunoglobulins. paraproteinemias. peripheral nervous system diseases. poem syndrome. waldenstrom macroglobulinemia

Véronique Leblond, Marie-Anne Hospital, Andrea Toma, Sylvain Choquet

Résumé

La découverte d’une immunoglobuline monoclonale est un motif de consultation très fréquent en hématologie. L’association d’une gammapathie et d’une neuropathie périphérique peut être observée dans une gammapathie monoclonale bénigne, une maladie de Waldenström, une amylose AL ou un POEMS. Le rôle de l’hématologue est de rechercher et de préciser l’hémopathie sous jacente, de juger s’ il existe une indication thérapeutique et enfin de choisir parmi les différentes options thérapeutiques celle qui est la meilleure pour son patient. Le neurologue doit définir le type de neuropathie et déterminer le lien entre la neuropathie et l’immunoglobuline monoclonale. En conclusion l’association d’une immunoglobuline monoclonale et d’une neuropathie périphérique nécessite une collaboration étroite entre les deux spécialistes .

Summary

Monoclonal gammapathy is a frequent reason for consulting a hematologist. Monoclonal gammapathy can be associated with peripheral neuropathy in monoclonal gammapathy of unknown significance (MGUS) and in hematological disorders such as Waldenstrom’s acroglobulinemia, AL amyloidosis and the POEMS syndrome. The hematologist must characterize the hematological disorder, evaluate the need for treatment, and choose the best treatment option. The neurologist must define the type of neuropathy and evaluate the relationship between the abnormal immunoglobulin and the peripheral neuropathy. Thus, close co-operation between the hematologist and neurologist is necessary when a patient presents with both monoclonal immunoglobulin and peripheral neuropathy.

La découverte d’une immunoglobuline monoclonale est un motif de consultation très fréquent en hématologie Lorsque le patient décrit une neuropathie le plus souvent périphérique, cela va nécessiter une collaboration étroite entre l’hématologue et le neurologue, pour mieux caractériser l’atteinte neurologique, pour apprécier le lien entre l’hémopathie et l’atteinte neurologique, et enfin pour discuter du meilleur choix thérapeutique.

LA DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE

L’arbre décisionnel va dépendre de l’isotype de l’immunoglobuline monoclonale et du tableau neurologique (Tableau 1).

Le diagnostic de gammapathie monoclonale bénigne sera un diagnostic d’élimination. Cela n’est pas synonyme d’abstention thérapeutique car on verra par la suite que l’activité anticorps de l’immunoglobuline peut être délétère Le fait d’avoir une immunoglobuline monoclonale toujours liée à un clone B qui peut être plus ou Tableau 1. — Neuropathies et immunoglobulines monoclonales MGUS: monoclonal gammapathy of unknown origin MW: Maladie de Waldenström λ : chaînes légères lambda κ: chaînes légères kappa Tableau MGU Myélome Amylose MW POEMS Cryoglobuline neurologique S IgG, IgA IgG, IgA>IgM IgM IgA>Ig IgM IgM λ > κ G λ > κ Infiltration ++++ + compression dépôts +++++ Métaboliques +++ + Hypercalcémie Hyperviscosité Autoimmun 5 % rare 10-50 % ++ cytokines – ++++ Vascularites ++++

Tableau 2. — Critères diagnostiques pour classer les gammapathies monoclonales IgM bénignes et la maladie de Waldenström (Owen) MW MW IgM IgM symptomatique asymptomatique monoclonale monoclonale bénigne bénigne symptomatique asymptomatique IgM sérique + + + + Infiltration + + -*

-*

médullaire en morphologie Symptômes liés + – – – à l’infiltration tumorale Symptômes liés + – + – à l’IgM * chez certains patients, l’infiltration médullaire peut être authentifiée par des techniques plus sensibles comme la cytométrie de flux ou la PCR en l’absence d’infiltration morphologique de la moelle moins important. Lorsque l’infiltration médullaire est visible sur le myélogramme on fera le diagnostic de l’hémopathie (maladie de Waldenström, myélome ou autre hémopathie lymphoïde). Dans le cas contraire, le diagnostic sera celui de « gammapathie monoclonale benigne (MGUS dans la littérature anglo saxone : monoclonal gammapathy of unknown origin) [1].

IL S’AGIT D’UNE IGM MONOCLONALE : le diagnostic à évoquer est une maladie de Waldenström . L’existence d’une IgM monoclonale n’est pas synonyme de MW car elle peut être observée dans de nombreux syndromes lymphoprolifératifs B (la leucémie lymphoïde chronique, lymphomes malins non Hodgkiniens) et dans les gammapathies IgM dites « bénignes » (Tableau 2). Le diagnostic différentiel peut être très difficile avec les lymphomes spléniques de la zone marginale.

La maladie de Waldenström (MW) est un syndrome lymphoprolifératif chronique décrit en 1944 [2] La médiane d’âge est de 63 ans. Son incidence est estimée à 3,4 par million d’habitants chez l’homme et à 1,7 chez la femme et représente 6 % des syndromes lymphoprolifératifs B et 2 % des hémopathies malignes. Il existe des formes familiales chez 20 % des patients. La présentation clinique est protéiforme en raison des propriétés physico chimiques ou de l’activité anticorps de l’IgM monoclonale [3]. Ces particularités nécessitent une prise en charge multidisciplinaire par les hématologues, les neurologues et les internistes. En effet cette maladie peut être révélée par une neuropathie périphérique, une cryoglobulinémie, des manifestations cliniques liées à un syndrome d’hyperviscosité, ou des manifestations hématologiques avec une cytopénie ou un syndrome tumoral. Le rôle de l’hématologue est de caractériser ce syndrome lymphoprolifératif, de poser l’indication d’un traitement et de décider du type de traitement. Le rôle du neurologue est de caractériser au mieux le type de neuropathie périphérique, de rechercher une immunoglobuline monoclonale et d’en caractériser l’activité anticorps et d’aider l’hématologue dans prise en charge du patient. Le rôle de l’interniste est d’évoquer ce diagnostic devant un purpura vasculaire ou un acrosyndrome.

L’hématologue doit caractériser le type de lymphoprolifération et poser l’indication du traitement. Les critères diagnostiques définis lors du deuxième workshop sur la MW : IgM monoclonale sérique et infiltration médullaire par des petits lymphocytes avec différenciation plasmocytaire de phénotype IgM+, CD5-/+, C10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD38+, CD103- [4]. Le taux d’IgM doit être impérativement mesuré sur l’electrophorèse. La technique nephélomètrique de dosage pondéral de l’IgM ne doit jamais être utilisée pour suivre l’évolution de l’IgM, cette technique donnant des résultats variables d’un laboratoire à l’autre. Le suivi du composant monoclonal doit donc impérativement être fait sur l’électrophorèse des protides. L’existence d’une cryoglobuline ou d’agglutinines froides peuvent modifier la quantification de l’IgM et doivent donc être recherchés au diagnostic. L’étude de l’activité anticorps de l’IgM monoclonale apporte des éléments dans la compréhension de la physiopathologie de la MW. Une revue sur ce point récemment publiée [5]. Lorsqu’une activité anticorps fonctionnelle est détectée elle est dirigée dans plus de 25 % des cas contre un auto-antigènes et dans certains cas seulement cette activité auto-anticorps est responsable de manifestations pathologiques. Lorsque l’activité anticorps de l’IgM n’est pas dirigée contre un auto-antigène, elle peut l’être contre un hétéro-antigènes viral ou bacté- rien et reconnaître de façon croisée à la fois un auto-Ag et un hétéro-Ag (exemple :

Klebsiella pneumoniae et ADN humain). (Tableau 3).

Vingt pour cent des patients développent une neuropathie périphérique, celle-ci pouvant se manifester par une atteinte des nerfs crâniens, une mono ou multinévrite, ou une poly neuropathie symétrique, témoignant de mécanismes physiopathogèniques complexes. La majorité des patients ont une neuropathie chronique progressive, symétrique, distale. Les deux tiers ont une activité de l’IgM dirigée contre des antigènes du nerf, incluant la glycoprotéine associée à la myéline (MAG : myelinassociated glycoprotein : 50 % des patients), sulfatide, chondroitine sulfate C, protéines du cytosquelette (vimentine, tubuline) et plusieurs gangliosides : GM1fi GD1b, GQ1b, GD1 chez environ 20 % des patients. La neuropathie anti MAG est la plus fréquente. Cette neuropathie est chronique, progressive, ataxiante, démyélinisante et avec à l’EMG un tracé caractéristique avec augmentation des vitesses de latence distale. Il existe également des neuropathies liées à des propriétés physicochimiques particulières de l’IgM, comme les neuropathies avec dépôts d’amylose ou les neuropathies cryoglobulinémiques, ou encore les neuropathies liées à des dépôts endoneuraux d’IgM [6-9]. Elles peuvent se révéler sous forme d’une polyneuropathie axonale ou parfois d’une multinévrite, les symptômes sont surtout sensitifs ou sensitivomoteurs, une dysautonomie oriente vers l’amylose, une atteinte cutanée (purpura, ulcère) vers une cryoglobulinémie. Une infiltration tumorale des racines ou un infiltration distale peut également être responsable d’une multinévrite souvent douloureuse. Il est évident que devant la diversité des mécanismes impliqués dans par es yloides fréquentes) ylose canal am fibrillair

Am v e, opathie plus nodules + ysautonomie

Glomerulopathie dépôts

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opa es thies syndr tumor orisée douleurs .

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öm e chaîne tion uline de ula de de aldenstr tissulair ou ge W e Randall) accum dépôt char de anuleux pules a Dépôt d’IgM légèr l ymphangiectasie par d’IgM Glomérulopathie par gr chaines d’immunoglob (type

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es et x eux e ganes ableau oumon ube ein utr T Or P T digestif R Œil anne Système Nerv périphérique peau A ces neuropathies, un avis neurologique est indispensable. Le traitement le plus souvent repose sur celui de l’hémopathie.

Certains patients, malgré un taux élevé d’IgM et une infiltration médullaire importante, sont asymptomatiques et ne présentent pas de cytopénie. Ces patients ne doivent pas être traités. La médiane de survie des patients asymptomatiques au diagnostic est de quinze ans, donc supérieure à celle des patients nécessitant un traitement (huit ans), mais la médiane de survie à partir du traitement est identique dans les deux groupes. Les critères pour initier un traitement sont la présence de signes généraux, une activité délétère de l’IgM (un syndrome d’hyperviscosité, cryoglobulinémie, neuropathie périphérique sévère ; maladie des agglutinines froides, amylose AL, etc.), une anémie <10g/l et/ou des plaquettes <100 109/l ou une masse tumorale importante. Il importe de savoir reconnaître une neuropathie liée à la MW car l’existence d’une neuropathie symptomatique constitue une indication de traitement de la MW, même si la MW est indolente.

IL S’AGIT D’UN AUTRE ISOTYPE associé à une neuropathie

On peut évoquer d’autres mécanismes :

Une amylose AL : l’amylose-AL est toujours en rapport avec une population monoclonale de cellules de la lignée B synthétisant une chaîne légère, soit maligne en raison d’une hémopathie associée (myélome, maladie de Waldenström) ou apparemment bénigne (gammapathie monoclonale de signification indéterminée). Elle est incluse dans l’entité plus vaste des amyloses puisque ses dépôts ont les caracté- ristiques générales des ‘‘ β-fibrilloses ’’ avec comme pour toutes les variétés d’amylose, la présence du composant P et de glycosaminoglycanes. L’amylose AL est une pathologie rare qu’il faut évoquer devant une grande variété de situation clinique et dont le diagnostic est difficile pour l’anatomopathologiste s’il n’est pas suspecté par le clinicien. Certains signes sont très évocateurs mais rarement présents. Un purpura est présent dans 15 % des cas et peut faire porter le diagnostic dès l’entrée du patient dans le cabinet de consultation s’il est typique, siégeant au niveau des paupières ou au niveau du cou. La macroglossie est le signe le plus spécifique mais il existe chez moins de 10 % des patients et peut être difficile à reconnaître. L’atteinte musculaire avec pseudo-hypertrophie musculaire et signe de l’épaulette est encore plus rare. La présentation est beaucoup plus souvent peu spécifique, fatigue et dyspnée d’effort liées à une atteinte cardiaque, amaigrissement et dégoût des aliments liés à une infiltration digestive, œdèmes des membres inférieurs liés à une atteinte glomérulaire rénale, paresthésies ou hypotension orthostatique liées à une neuropathie. L’association de l’une de ces situations avec un pic monoclonal même minime sur l’électrophorèse est très évocatrice du diagnostic. La recherche d’une immunoglobuline monoclonale dans le sang ou les urines doit faire partie du bilan étiologique d’un syndrome néphrotique, d’une cardiopathie ou d’une neuropathie inexpliquée. Si le diagnostic est suspecté il pourra être fait par un geste biopsique peu agressif du fait de la dissémination habituelle des dépôts, et non pas forcément par la biopsie de l’organe symptomatique [10]. Une neuropathie périphérique survient dans 20 % des cas, responsable d’une polyneuropathie sensorielle douloureuse suivie plus tard de déficit moteur. Une neuropathie autonome cause d’hypotension orthostatique, d’une perte de la sudation, de troubles gastro-intestinaux, d’un dysfonctionnement vésical et d’impuissance peut être isolée ou associée à la neuropathie périphérique [11].

Le diagnostic d’amylose impose de rechercher la présence d’un composant monoclonal dans le sang et les urines, puis dans un second temps à le rattacher ou non à une hémopathie maligne qu’elle peut révéler ou compliquer. Une étude conjointe du sérum et des urines par des techniques immunochimiques (électrophorèse en agarose à haute résolution avec immunofixation ou immuno-empreinte sur nitrocellulose) permet la détection d’une protéine monoclonale dans environ 90 % des cas d’amylose primitive. Une protéinurie de Bence-Jones est retrouvée par des techniques classiques dans 70 % des cas. Elle est deux fois plus souvent de type λ que κ, au contraire du rapport λ/κ de 1/2 observé dans le myélome sans amylose. Les cas où l’Immunoglobuline monoclonale n’est pas décelable correspondent le plus souvent à leur dégradation où à leur dépôt dans les tissus. Le dosage des chaînes légères libres (free-light chain) retrouve un excès de chaînes légères libres dans la majorité des cas, permettant d’évoquer le diagnostic d’amylose AL, d’évaluer la réponse au traitement et la durée de la réponse [12].

L’examen histologique vise à la mise en évidence de dépôts microscopiques dans les tissus atteints et demande un anatomopathologiste averti de la suspicion diagnostique et entraîné quand il s’agit de tout petit fragment obtenu par ponction de graisse sous-cutané. Une fois le diagnostic d’amylose posé la nature de l’amylose doit être précisé. Le diagnostic précis du type d’amylose repose essentiellement sur l’immunohistochimie sur fragments congelés en utilisant différents anticorps, anti-chaînes légères pour l’amylose AL, anti-SAA pour l’amylose AA et anti-transthyrétine pour un grand nombre d’amylose héréditaire.

UN POEMS

Cette entité rare dont l’acronyme signifie

P olyneuropathy O rganomegaly E ndocrinopathy

M onoclonal component S kin changes est caractérisée par une prolifération plasmocytaire associée à une polyneuropathie souvent inaugurales avec une atteinte distale sensitivo-motrice d’aggravation progressive parfois sévère sévère avec atteinte de la marche [13]. Cette neuropathie est le plus souvent mixte : axonale et démyélinisante et est associée à une hyperprotéinorachie sans hypercytose avec un œdème papillaire [14]. Il s’agit d’une IgA (45 %) ou IgG (35 %) associée dans la majorité des cas à une chaîne légère de type lambda. Son taux est en général peu important, sans baisse des Ig polyclonales. L’association à d’autres manifestations endocriniennes, cutanées doit faire évoquer le diagnostic. L’hypothèse physiopatho- logique évoque une sécrétion anormale de cytokines dont le VEGF qui est responsable d’une stimulation de l’angiogénèse en activant la cellule endothéliale et entraî- nant également une vasoperméation avec un syndrome de fuite capillaire responsable d’un œdème dépactant les fibres de myélines. Le dosage du VEGF peut aider au diagnostic et au suivi thérapeutique.

Le traitement des neuropathies associées à ces différentes entités repose le plus souvent sur le traitement de la prolifération B même si celle-ci est parfois peut importante. Il repose sur la chimiothérapie, les anticorps monoclonaux anti B et parfois des intensifications thérapeutiques avec greffe de cellules souches hématopoïétiques [15-17]. Plus rarement on doit y associer des plasmaphérèse ou des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes.

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DISCUSSION

M. Jean-Michel VALLAT

Comment discutez-vous, dans votre centre inter hématologistes et neurologistes, la décision thérapeutique (en dehors des polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques qui relèvent des immunoglobulines, plasmaphérèses…) ?

Lorsque l’hémopathie est directement impliquée dans la physiopathogénie de la neuropathie la décision du traitement est prise dans le cadre des réunions de concertation pluridisciplinaire avec le neurologue responsable du patient. Le type de traitement dépend bien sûr de l’hémopathie, de l’existence ou non de protocole prospectif en cours, et des comorbidités du patient. Le traitement repose en cas de gammapathie sur l’éradication du clone B responsable de la sécrétion de l’immunoglobuline donc le plus souvent sur la chimiothérapie et/ou les anticorps monoclonaux.

M. Bernard PESSAC

Quant à la greffe de cellules souches : s’agit-il d’un traitement ou seulement de la reconstitution du système hématopoïétique après chimiothérapie ?

L’intérêt d’un traitement par greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques repose sur le conditionnement par chimiothérapie pratiqué avant la réinjection des cellules souches. Ce traitement utilisant des chimiothérapies à forte dose a pour but de diminuer le risque de rechute ou de retarder la rechute. La greffe elle-même n’est qu’un support pour restituer rapidement les fonctions hématopoïétiques du patient.

M. Raymond ARDAILLOU

A-t-on utilisé les anticorps anti-VEGF dans le traitement des gammapathies monoclonales et, si oui, avec quels résultats ?

L’utilisation d’un traitement par anti-VEGF se justifie si le VEGF joue un rôle pathogène dans les manifestations cliniques liées à l’immunoglobuline monoclonale, ce qui est le cas dans le POEMS. Un petit nombre de patients a donc reçu un traitement par anticorps monoclonaux anti-VEGF avec des résultats contradictoires. Cette pathologie étant rare, seuls des essais prospectifs pourront répondre à la question.

 

<p>* Hématologie , 47 boulevard de l’Hôpital Paris 75013 Tirés à part : Véronique Leblond Hôpital de la Salpêtrière. 47 boulevard de l’Hôpital. 75651 Paris cedex 13. E-mail : veronique.leblond @psl.aphp.fr Article reçu le 26 mars 2009, accepté le 11 mai 2009</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 5, 1089-1097, séance du 19 mai 2009