caractérisées par une prolifération des fibres musculaires lisses, dans les artérioles (de 50 à 500 microns de diamètre), associées à un épaississement de l’intima, puis à une thrombose. Ce tableau entraîne des pressions artérielles moyennes supérieures à 25mm Hg qui pour les formes moyennes ne dépassent pas 50 mm Hg [1] et vont bien au-delà dans les formes graves. L’espérance de vie, à partir du début de la maladie, était de l’ordre de 3 ans.[9] On appelle primitive la maladie indépendante d’une cause connue, surtout cardiorespiratoire. Ainsi distingue-t-on actuellement les formes sporadiques, des formes familiales, maintenant génétiquement bien identifiées. Un registre américain de ces formes est ouvert depuis 1992. Les formes qui ont un tableau anatomo-clinique identique, qu’elles soient isolées ou qu’elles accompagnent une connectivite, une intoxication médicamenteuse [2] sont à distinguer des formes secondaires aux maladies cardio-respiratoires, très différentes.

Les premières méritent le terme d’idiopathiques.

La classification de l’ensemble des HTAP est celle du congrès mondial de 2003 et se rapproche de celle d’Évian en 1998 [11]. Le tableau no 1 montre cette classification.

Seules les formes comprises dans la première colonne méritent le nom d’idiopathiques, et elles ont des tableaux cliniques et anatomiques semblables. De plus, les circonstances déclenchantes ou favorisantes sont souvent intriquées.

C’est ainsi que l’HTAP isolée est très rare : 1 à 2 cas pour 1 million d’habitants, avec une nette prédominance féminine. L’aminorex et la fenfluramine ont déclenché de véritables petites épidémies, qui multiplient la fréquence par 20, ce qui reste très faible (20 à 30 par million) [2].

La physiopathologie des formes idiopathiques est actuellement inconnue et conduit donc à rechercher les mécanismes biochimiques, qui ont pour objet de mettre au point des traitements symptomatiques [3, 5].

Ainsi, la principale anomalie est une dysfonction endothéliale, entraînant une diminution de production du NO ou de la prostacycline, substances vasodilatatrices, et une augmentation des substances vasoconstrictrices, comme l’endothéline ou le tromboxane.

Anatomie pathologique [4]

Elle est globalement caractérisée par l’association de lésions plexiformes et de thromboses. En fait, une analyse détaillée a permis, selon les auteurs, de distinguer 6 aspects évolutifs de la maladie. Certains les ont réduits à trois et c’est cette classification que l’on adoptera. Ces trois stades sont les suivants — apparition de muscles dans les artères de petit calibre qui habituellement n’en ont pas ;

TABLEAU 1. — Classification des HTAP.

1) HTAP IDIOPATHIQUE 1-1 HTAP primitive a) sporadique b) familiale 1-2 HTAP due aux a) collagénoses b) shunts systémiquespulmonaires c) hypertension portale d) VIH e) médicamenteuses :

anorexigènes ou autres f) nouveaux-nés 2) Compressions veineuses 2-1 extrinsèques 2-4 maladie veino-occlusive pulmonaire 2-5 autres 3) Secondaire aux maladies cardio-pulmonaires 3-1 à 3-6 BPCO Fibroses pulmonaires Troubles du sommeil Maladie trombo-embolique — un épaississement de la musculeuse dans les artères de calibre supérieur (jusqu’à 500 microns qui en ont normalement). Ensuite survient un épaississement de l’intima, puis des thromboses, et se forment des lésions plexiformes ;

— vient ensuite une raréfaction du lit artériel périphérique ;

Il faut néanmoins noter que ces anomalies sont communes à toutes les formes d’HTAP idiopathiques. Sur une étude portant sur 14 malades et ayant comporté 109 prélèvements, on a pu trouver des lésions de stade divers chez un même patient. Si bien que des lésions de stade différent coexistent [3].

Voekel a en outre démontré que les lésions plexiformes ne semblaient pas venir d’une quelconque modification des cellules endothéliales, mais avaient au contraire un aspect tumoral. Ceci est à rapprocher du nombre de cas chez lesquels on a trouvé un herpès-virus-8 (HHV-8) [7]. C’est lui qui est responsable de la maladie de Kaposi, fréquente chez les immunodéprimés et les patients HIV. Ces conditions bloquent le gène P53 et donc l’apoptose [8].

Physiopathologie et génétique [3, 5]

L’épaississement musculaire, ou son apparition dans les artérioles dépourvues normalement de muscle, sont en rapport avec le blocage des canaux potassiques (rôle de l’hypoxie).Ce sont probablement les cellules endothéliales, qui jouent le rôle majeur, du fait de leur influence sur la sécrétion des cellules vasoconstrictrices et vasodilatatrices.

De même, les proliférations de fibres conjonctives, collagènes ou élastiques, sont favorisées par la fibronectine (son accroissement est en contradiction fréquente avec l’inconstance des lésions inflammatoires).

La thrombose est favorisée par les modifications de la coagulation (activation du complément, agglutinations plaquettaires) et la sérotonine y joue un rôle.

Mais l’essentiel est lié à la connaissance de cas familiaux (Dresdale 1951) qui a permis de découvrir le rôle du BMPR2 , gène déterminant des formes familiales qui constituent 10 à 20 % des formes idiopathiques. Il s’agit d’un gène dominant, mais à pénétrance faible. Cela explique la possibilité de porteurs du gène sans maladie, de générations non atteintes et ce pourquoi il a fallu longtemps pour isoler ce gène. La baisse de la prostacycline entraîne une hyperplasie musculaire, mais aussi conjonctive. De ceci résulte une prolifération élastique et collagène de la matrice extracellulaire.

Le gène BMPR2 siège sur le bras long du chromosome 2, en position 2q31-33.Ce gène code pour la protéine de type II, codant pour le récepteur morphogène de l’os (famille du TGF-Beta) [6].

Dans les formes sporadiques d’HTAP idiopathiques, des mutations sont observées, dans 25 % des cas environ, ce qui montre bien qu’elles sont généralement sousestimées.

Les mutations de BMPR2 induisent une susceptibilité pour l’HTAP, mais elles ne sont pas suffisantes. Des cofacteurs environnementaux ou génétiques ont été mis en évidence [10]. Ils sont nécessaires pour que la maladie se déclare. La fenfluramine, anorexigène, est le prototype du facteur qui a transformé la maladie en petites épidémies [11]. De même, les patients infectés par le VIH ont une HTAP dans une proportion de 1 à 4 % des cas, et cela est considérable par rapport à une population témoin.

L’hypertension portale induit 1 pour 10.000 patients, et la sclérodermie 1 pour 10.

D’autres anomalies génétiques ou somatiques peuvent aussi jouer un rôle favorisant. C’est ainsi que le virus Herpès HHV8 est trouvé chez un certain nombre de ces malades. Ce virus responsable de la maladie de Kaposi, si fréquente chez l’immunodéprimé et surtout les VIH. Elle apparente, dans une certaine mesure, les lésions plexiformes de l’HTAP idiopathique à une tumeur ou a des tumorlets [10, 24]

D’autres pathologies sont plus rarement, voire aucunement, en cause. Ce sont les dysthyroïdies, les shunts congénitaux, gauche droite, les thalassémies, les surcharges glycogéniques ou lipidiques.

D’une manière générale, en dehors des conditions pathologiques, les médicaments sont des cofacteurs. Par ordre d’importance ce sont :

l’Aminorex les Beta-Bloquants le Tryptophane les contraceptifs oraux la Fenfluramine/Dexfenfluramine la Mitomycine l’Hydralazine l’Interféron alpha la Cyclosporine les Cytokines l’Interleukine 2 le Metoprotérénol la Protamine la nutrition parentérale ÉTUDE CLINIQUE

Symptômes d’une HTAP de moyenne importance

On dit qu’il y a HTAP, lorsque la pression systolique moyenne est comprise entre 36 et 50 [1 et 3].

Les principaux symptômes en sont :

Dyspnée, faiblesse musculaire, fatigue ;

Angor à coronaires normales. Syncopes chez 1/3 des malades.

Les épreuves d’effort permettent un pronostic, car elles évaluent, dans une certaine mesure, la durée de vie.

Examen du cœur :

• le 2e bruit est augmenté au foyer pulmonaire (HTA pulmonaire) • click systolique précoce (interruption soudaine de l’ouverture des valves pulmonaires du fait de l’accroissement des résistances sanguines), • souffle d’éjection para-sternal gauche (augmentation des pressions du ventricule droit et hypertrophie),
• accroissement de l’onde a jugulaire (augmentation de la pression de remplissage du V.D.).

La radiologie montre une augmentation de l’image des artères pulmonaires et du ventricule droit. Elimination des causes cardio-pulmonaires d’HTAP (figure).

L’échographie transthoracique rend compte de la sévérité et du stade de la maladie, en tenant compte du diamètre et de la fonction du ventricule droit, et d’une éventuelle régurgitation. Elle permet aussi d’évaluer le ventricule gauche et les quatre valves.

FIGURE. — Cliché de face d’une HTAP idiopathique. Noter le volume de l’ artère pulmonaire droite véritablement ectasique.

Ainsi les signes de gravité sont les suivants : [4, 5] • un souffle diastolique para-sternal droit, • un souffle holosystolique paraxyphoïdien, • un accroissement de l’onde V jugulaire, • une distension veineuse jugulaire, • un reflux hépatho-jugulaire, • un foie systolique, • des œdèmes, • une ascite, • une chute de la pression systémique et des extrémités froides (MC Goon).

Les autres examens et en particulier les épreuves d’effort sont essentiels pour quantifier la gravité [10].

TRAITEMENT

Les causes de l’HTAP primitive sont méconnues ; il importe donc d’avoir des traitements à visées physiopathologiques. On se rappelle que la cellule endothéliale, joue le rôle essentiel. Elle inhibe la sécrétion des substances vasodilatatrices, comme la prostacycline ou le monoxyde d’azote ; elle favorise la sécrétion de substances vasoconstrictrices, telle l’endothéline-1(ET1 ) ou le thromboxane . Il s’est en outre avéré que les substances vasoconstrictrices, stimulent également l’hyperplasie vasculaire pulmonaire et particulièrement la musculeuse [6-12].

Ces données ont permis de passer des thérapeutiques purement vasodilatatrices, à des drogues plus spécifiques.

Les traitements classiques, [12] associent les anticoagulant s, qui ont connu les premiers résultats ; les inhibiteurs calciques, vasodilatateurs non spécifiques, qui ont environ 10 % d’effets. Ceux qui y sont sensibles, sont détectés à l’épreuve au NO.

L’ oxygénothérapie , dans les formes où l’effet shunt est prédominant. Le repos, la limitation des efforts et des séjours en altitude, font partie de la prophylaxie de l’aggravation. Quant aux diurétiques , leur action est équivoque, favorable en cas d’œdème, ils risquent de diminuer la pré charge du ventricule droit et avoir un effet néfaste.

Chez les patients les plus graves, résistants aux vasodilatateurs classiques, et au NO, la prostacycline intraveineuse , s’est révélée allonger durablement la survie et la capacité fonctionnelle des patients [13-14].

Le pronostic en a été très amélioré, et a permis dés le début d’attendre pour réaliser la greffe pulmonaire.

Actuellement, le recul est tel que l’on peut même espérer donner une durée de vie suffisante pour reculer la date et même pour éviter la greffe [12].

Mais si ce traitement est efficace, la prise en est extrêmement difficile à supporter et les effets secondaires en limitent l’utilisation. Ces effets, associent, troubles digestifs et douloureux pénibles ; et infections intraveineuses liées au cathéter qui atteignent nombre de malades tous les ans.

L’epoprotérénol

Ou prostacycline doit être administré par voie veineuse continue, vu sa courte durée d’action. Elle est inactivée à pH bas, et nécessite donc une pompe à perfusion continue. Si l’on ajoute son coût élevé, on comprend que cela ne soit pas néanmoins, la thérapeutique idéale.

On a donc isolé, les analogues stables de la prostacycline, qui, s’ils se révèlent avoir la même activité, constituent un considérable progrès.

Le Treprostinil

Actif par voie sous cutanée, il évite les complications des perfusions veineuses continues. Il a été utilisé, pour une étude multicentrique chez 470 patients. Il s’est révélé efficace contre placebo en trois mois. Cette activité très nette sur les épreuves d’effort, ne se fait qu’au prix de petites complications locales aux lieux d’injection. Il est commercialisé depuis 2002 [12].

Le Betaprost, par voie orale : Il s’agit du premier dérivé stable et donc utilisable par voie orale de la prostacycline . Il est très vite absorbé par voie orale et sa demi-vie atteint 40 minutes [16].

Il a été administré à la dose de 80 micro grammes, 4 fois par jour. 130 patients en ont bénéficié, spécialement les hypertensions primitives Mais le recul n’est que de 3 mois et il n’est pas encore commercialisé, malgré les résultats encourageants.

L’ Iloprost inhalé

Forme inhalée d’un analogue de la prostacycline , il est produit sous forme de particules de 0,5 à 3 microns de diamètre, ce qui assure la pénétration maximum, dans les voies aériennes. Son principal inconvénient est sa courte durée d’action qui contraint à prendre de 6 à 12 prises par 24 heures.

207 patients ont été traités, pendant douze semaines. Les effets sont favorables sur les épreuves d’effort, mais différents selon que l’on fait le test, avant ou après la prise de produit. Par conséquent, cette forme est encore à l’étude [17].

Ces considérations concernent les dérivés des prostacyclines .

Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Le Bosentan : On se rappelle que l’ endothéline , en dehors de son effet majeur vasoconstricteur, stimule également la prolifération des muscles lisses, un des élé- ments essentiels de l’HTAP idiopathique. Elle active également les co-mitogènes, est susceptible d’induire une fibrose, et a un effet anti-inflammatoire, en vertu de son activité stimulante de l’expression de l’adhésion moléculaire. [15-18] Si l’endothéline, est susceptible de toutes ces activités, ses inhibiteurs accroissent la clearance de l’ endothéline , et stimulent indirectement, les prostacyclines et le NO, par les cellules endothéliales.

Le Bosentan est actif par voie orale. Les essais ont d’abord été faits sur les sclérodermies, puis deux séries d’HTAP idiopathiques, l’une de 33 patients à la dose de 62,5 Mgrs deux fois par jours, pendant quatre semaines, et ensuite 125 Mgrs
pendant douze semaines. Les résultats ont été encourageants et par la suite une autre série fut reprise : 213 patients, graves, ont été randomisés, pour Bosentan, versus placebo. Le Bosentan était donné à 62,5 Mgrs pendant quatre semaines, puis à 125 ou 250 Mgrs pendant douze semaines [15].L’amélioration au bout de seize semaines était extrêmement nette et très encourageante. Testée sur les épreuves d’effort, mais aussi sur l’absence de tout signe d’aggravation, contrairement à ce qu’il en était dans le groupe placebo.

Les seuls effets secondaires sont des cytolyses hépatiques, sans gravité mais qui nécessitent une surveillance attentive.

Les inhibiteurs des phosphodiéstérases

Le

Sidénafil , a entraîné des améliorations certaines des HTAP, mais actuellement le nombre de cas n’est pas suffisant pour en tirer des conclusions définitives. Par contre il se montre d’une efficacité additive certaine en association avec le Bosentan.

Rappelons qu’il s’agit d’un inhibiteur des phosphodiéstérases 5 et que d’autres produits de ces séries sont à l’étude [20-21].

Les Thérapeutiques associées

Les associations thérapeutiques, de médications de mécanismes différents, se révè- lent très prometteuses. L’Association de Sidénafil et de Bosentan ou de chacun de ces deux produits à la prostacycline intraveineuse, ont donné des résultats supérieurs à ceux obtenu avec chacun des produits. Mais des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces premières données [19].

Les récentes avancées dans la connaissance physiopathologiques et génétiques, laissent présager, une amélioration thérapeutique à court terme. Actuellement seuls, l’Epoprostenol, l’Iloprost, le Bosentan, ont un recul suffisant pour être considérées comme des thérapeutiques au long court, efficaces sans épuisement d’effet (23). De nouvelles thérapies, dont de nouveaux dérivés des phosphodiéstérases 5 sont à l’étude.

Les greffes pulmonaires

Elles ont modifié le pronostic de ces maladies. En 1982, la greffe cœur-poumon, qui paraissait logique entrainait une énorme mortalité et était contrindiquée après 40 ans.

Notre apport a été important, puisque nous avons établi que les greffes monopulmonaires pouvaient donner des résultats analogues, moyennant une mortalité bien moindre et la possibilité de greffer des malades beaucoup plus agés.

Les greffes bipulmonaires sont venues se surajouter et leur supériorité par rapport au monopulmonaires, est encore très discutée. Quoiqu’il en soit ceci a permit de montrer que la greffe cardiaque surajoutée était inutile dans la plupart des cas.

Mais les analyses des résultats des greffes dans ces maladies, conduirait à une analyse en soit. Qu’il suffise de savoir que des survies de dix sont maintenant fréquentes.

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DISCUSSION

M. François-Bernard MICHEL

Quelle est votre stratégie, pour la mise en œuvre des traitements médicamenteux ou chirurgicaux lors des greffes pulmonaires ? Celles-ci constituent-elles le dernier recours ?

On fait une épreuve aux vasodilatateurs, si cela est un échec ou si les résultats sont insuffisants on recourt à la greffe.

M. Michel BOUREL

Quelle prévalence de l’HTAP primitive proliférante dans le cadre des HTAP rencontrées en chirurgie ? Y a-t-il des lésions histologiques primitives dans une HTAP proliférante au niveau d’autres organes ? Quels liens physiopathologiques entre le gène BMPR2 et les problèmes de morphogénèse osseuse ?

Les lésions sont spécifiques de l’HTAPP. Les autres organes sont épargnés. Le rapport entre le gène osseux et celui de l’HTAPP est une découverte, sans que les liens aient été expliqués.

M. Yves GROSGOGEAT

Quelle est la part respective des cellules musculaires lisses, des cellules endothéliales et de la thrombose dans les lésions artériolaires ? Quel est le rôle de la dégradation de l’élastine ?

Pratique-t-on encore l’atrioseptostomie ? Peut-on créer l’HTAP expérimentalement chez l’animal ?

Cette technique qui a été suivie d’échecs, est abandonnée depuis les greffes. La physiopathologie est complexe mais surtout en rapport avec les cellules endothéliales.

M. Raymond ARDAILLOU

Les antagonistes spécifiques du récepteur A de l’endothéline ont-ils été essayés en thérapeutique ? Les donneurs de NO ou le NO lui-même ont-ils été utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive ?

Le NO n’est utilisé que comme épreuve test en particulier préthérapeutique. Sa courte durée d’action ne le fait pas utiliser en thérapeutique.

M. Jacques ROCHEMAURE

Chez les patients ayant subi une greffe cardiopulmonaire ou bipulmonaire, avec quelle fréquence observe-t-on des phénomènes de rejet chronique ?

Le rejet atteint 1/3 des patients dans la 1re année et le rôle des infections virales à CMV est important. Les antiviraux ont amélioré le pronostic, de même que l’absence de mis mach CMV.

M. André VACHERON

Quel est le pourcentage de survie, entre trois et cinq ans, des greffes pulmonaires ?

60 % à trois ans, 50 à 55 % à cinq ans.

M. Jean NATALI

Quel est le nom des chirurgiens qui ont effectué les greffes pulmonaires ?

Bisson dont l’habileté chirurgicale a permis de faire en un temps ce qu’Andréassian avait fait d’un seul côté.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 3, 523-534, séance du 22 mars 2005