INTRODUCTION

Le virus de l’hépatite B (VHB) a été découvert au milieu des années 1960 et a valu à S. Blumberg le prix nobel de médecine en 1968. Initialement appelé antigène Australia, car découvert par hasard lors d’études réalisées chez des aborigènes australiens, l’antigène Australia est appelé maintenant AgHBs, c’est à dire antigène de surface de l’hépatite B.

ÉPIDÉMIOLOGIE

Une maladie mondiale

Il existe entre 350 et 400 millions de porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (VHB) avec une prévalence variable selon les continents :

En Afrique et en Asie du sud est, l’hépatite B chronique est très fréquente puisque 5 à 15 % des populations sont porteuses de l’AgHBs. Environ 25 % des porteurs du VHB mourront des complications hépatiques de la maladie.

La prévalence du portage du VHB est faible en Europe et aux États-Unis et particulièrement faible dans le nord de l’Europe. Il est de 0,1 % en Grande-Bretagne, plus élevé dans les pays du bassin méditerranéen et dans l’Europe de l’Est.

En France , le taux de portage chronique du VHB est entre 0,2 et à 0,5 % et 2 % des sujets ont des anticorps [1]. Dans les DOM-TOM, les prévalences sont plus élevées qu’en France métropolitaine. Quarante à 70 % des hépatites chroniques B diagnostiquées en France comme en Allemagne concernent des migrants. Ainsi, en France, les patients porteurs de l’AgHBs, avec quelques variations d’une région à l’autre, sont originaires du sud-est asiatique (40 %), de l’Afrique noire (20 %), du bassin méditerranée (Maghreb, Espagne, Italie), de l’Europe de l’est (20 %) et seulement 20 % sont originaires de France [data not show]. Dix pour cent des transplantations hépatiques le sont pour un portage chronique du VHB.

Le VHB de type mutant pré-C 1 est prédominent puisqu’il représente en France 72 % des infections virales B [2].

HISTOIRE NATURELLE DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B [3]

Après contamination par le virus B, les facteurs prédictifs de la guérison ou de 1. Dans le cas du virus « sauvage » l’AgHBe est présent (et l’anticorps anti-HBe absent). Il existe des VHB mutants. Les mutants pré-C correspondent à un signal d’arrêt (codon stop) de lecture sur le gène pré-C, conduisant à l’arrêt de la production de l’AgHBe sans gêner la production du virus.

l’évolution vers la chronicité sont schématiquement l’âge et le caractère symptomatique ou non de l’affection. Lorsque la contamination a lieu chez le nouveau né l’évolution vers la chronicité est constatée dans 90 %, lorsque la contamination a lieu à l’âge adulte, l’évolution vers la chronicité est constatée dans moins de 10 % des cas. Lorsqu’ il y a eu une hépatite aigue ictérique, l’évolution vers la chronicité est rarissime alors qu’inversement, la majorité des cas d’hépatite chronique n’ont pas été précédé par un ictère.

L’évolution de l’hépatite chronique B est longue, sur plusieurs dizaines d’années. La cirrhose survient cinq à vingt ans après la contamination. Environ, 15 à 20 % des patients qui contactent l’infection à l’âge adulte développent une cirrhose. Le risque d’évolution vers la cirrhose augmente avec l’âge, le sexe masculin, la consommation d’alcool, l’activité histologique, un état de déficit immunitaire, une coinfection virale C ou delta. Le profil de l’infection virale se modifie avec le temps. Au début de l’évolution , il existe une phase d’immuno-tolérance, marquée par la normalité des transaminases, l’absence de lésions inflammatoires à la biopsie du foie et une forte charge virale. À ce stade, les traitements peu efficaces ne doivent pas être prescrits. Puis survient une rupture de la tolérance immunologique vis-à-vis du virus , un ‘‘ conflit ’’ immunologique survient, marqué par l’apparition d’une cytolyse, les transaminases s’élevant à plus de deux fois la limite supérieure de la normale et à l’examen histologique, un infiltrat inflammatoire à cellules mononuclées apparaît ou s’accentue. C’est à ce stade qu’il faut agir sur le plan thérapeutique. Puis la troisième phase est marquée par la survenue d’une rémission spontanée avec disparition de l’ADN du

VHB, suivie dans le cas du virus ‘‘ sauvage ’’ de la perte de l’AgHBe et de l’apparition de l’anti-HBe et de la normalisation des transaminases, aboutissant à un portage inactif du virus. Chez environ 70 % des malades, la séroconversion dans le système HBe est précédée dans les trois mois précédent par une poussée de cytolyse.

Une fois la séroconversion obtenue, les transaminases restent normales et l’hépatopathie se stabilise. Au cours de l’évolution chez 10 à 15 % des malades une réactivation de la maladie se produit avec réapparition de l’ADN du VHB et repositivation de l’AgHBe associée à une élévation des transaminases. Le risque est plus élevé chez les malades originaires du sud-Est asiatique. Le risque de réactivation est également plus élevé chez les malades qui avaient seulement négativé l’ADN du VBH, sans séroconversion dans le système HBe. La perte de l’AgHBs et l’apparition d’anticorps anti-HBs, plus rare, survient plusieurs années après la perte de l’AgHBe.

Le VHB est carcinogène. Plusieurs études épidémiologiques ont montré la superposition entre les zones de forte prévalence du carcinome hépatocellulaire et celles où le VHB est présent. Le vaccin contre l’hépatite B diminue l’incidence du carcinome hépatocellulaire, il s’agit du premier vaccin à prévenir un cancer.

Les mécanismes de l’oncogénicité du VHB font intervenir la propriété de son ADN à s’intégrer au génome de l’hépatocyte tôt dans le cycle cellulaire et à entraîner des anomalies de réparation de l’ADN, une augmentation de la production de cytokines et de facteurs de croissance, une inhibition de l’apoptose et une augmentation de l’expression de facteurs angiogéniques[4, 5]. Le carcinome hépatocellulaire survient le plus souvent sur un foie cirrhotique mais la greffe d’un carcinome hépatocellulaire peut aussi s’observer au stade d’hépatite chronique.

L’HÉPATITE CHRONIQUE VIRALE B, UNE MALADIE DONT ON NE GUÉ- RIT PAS

Contrairement à l’hépatite chronique virale C, on ne guérit pas d’une hépatite chronique B. Quelles en sont les raisons ?

La première étape est la liaison du VHB aux récepteurs situés à la surface des hépatocytes puis l’entrée dans la cellule. Ensuite, le génome viral est transporté au niveau du noyau où il est transformé en ADN superenroulé (cccDNA c’est à dire covalently closed circular DNA). Il y a deux sources pour cet ADN superenroulé:

l’entrée de nouvelles particules virales dans l’hépatocyte et l’ADN du VHB nouvellement synthétisé venant du cytoplasme des hépatocytes. Le but du traitement est non seulement d’annuler la réplication virale au niveau sérique mais aussi de détruire les hépatocytes infectés. Or la plupart des agents antiviraux sont peu ou pas efficaces vis à vis de cet ADN superenroulé. Ainsi, avec l’adéfovir, on constate une diminution de la charge virale sérique de plus de quatre logarithmes (log), alors que la diminution au niveau de l’ADN intra-hépatique superenroulé n’est que de un log [6]. Ceci explique que, lorsqu’on arrête le traitement antiviral, la réplication virale réapparaît. Une modélisation mathématique a estimé qu’un traitement de plus de quatorze ans était nécessaire pour éradiquer complètement l’ADN super enroulé intra-hépatique.

LE CLINICIEN FACE À UN MALADE ATTEINT D’HÉPATITE CHRONIQUE B : PRISE EN CHARGE .

Chez un porteur chronique du VHB, le praticien doit poser trois questions :

— le patient est-il porteur d’autres virus que le VHB ?

— s’ agit-il du virus B ‘‘ sauvage ’’ ou du virus mutant ‘‘ pré-C ’’ ?

— y a-t-il ou non réplication virale ?

— les autres virus à rechercher chez un porteur chronique du VHB sont les virus C, HIV et delta.

— S’agit-il du virus sauvage ou du mutant pré-C ? La recherche de l’AgHBe et de l’anticorps anti-HBe permet de répondre à cette question. Le virus ‘‘ sauvage ’’ se caractérise par la positivité de l’ADN du VHB, qui signe la réplication virale et la positivité de l’AgHBe alors que l’anti-HBe est absent du sérum. La plupart des malades ayant ce virus ‘‘ sauvage ’’ ont une forte réplication virale avec des charges virales comprises souvent entre 107 et 1010 copies/mL 2. Le virus mutant 2. Les tests commerciaux de quantification de l’ADN du VHB ne se sont standardisés que récemment. Actuellement sont utilisées des techniques de PCR en temps réel dont le seuil de détection « pré-C » se caractérise par la positivité de l’ADN du VHB, qui signe la réplication virale et la négativité de l’AgHBe et la positivité de l’anti-HBe. Leur charge virale est, en moyenne, plus faible que celle du virus « sauvage », variant entre 104 et 108 copies/mL.

— La réplication virale, élément capital dans la décision thérapeutique, se caracté- rise par la positivité de l’ADN du VHB. Les techniques peu sensibles (hybridotest) dont la limite de sensibilité est de 105 copies / mL ne doivent plus être utilisées. Actuellement, il faut utiliser des techniques sensibles de PCR en temps réel. Pour le VHB sauvage, il y a réplication virale lorsque la charge virale est supérieure à 20.000 UI / ml. Pour le virus mutant pré-C, il y a réplication lorsque la charge virale est supérieure à 2000 UI / ml. Un malade non répliquant pour le VHB se caractérise au plan virologique une valeur de l’ADN du VHB au dessous des seuils précédemment définis, la négativité de l’AgHBe et la positivité de l’anti-HBe. Récemment, une nouvelle conférence européenne a modifié le seuil de charge virale au-dessus duquel il y a réplication à 2 000 UI/ml, que le virus soit de type sauvage ou mutant pré-C [7].

TRAITEMENTS : TRAITER À BON ESCIENT, NI TROP TÔT, NI TROP TARD.

— Buts du traitement : Le but du traitement est d’empêcher que la cirrhose se constitue et lorsque l’hépatite B est diagnostiquée au stade de cirrhose d’empê- cher que celle-ci se décompense et d’éviter la survenue d’un carcinome hépatocellulaire. Le but virologique est d’arrêter la réplication virale, mais aussi de détruire les hépatocytes infectés.

— Qui traiter ? Les malades répliquant pour le VHB, ayant une élévation des transaminases, à l’examen anatomopathologique du foie des lésions d’activité, modérée à sévère. Dans tous les cas il n’y a pas d’urgence à débuter un traitement, car une disparition de l’activité virale peut survenir spontanément. On a vu antérieurement qu’une poussée de cytolyse pouvait précéder la séroconversion spontanée dans le système HBe. Il est donc recommandé de débuter le traitement chez les malades chez lesquelles persiste une réplication virale et une élévation des transaminases après une période d’observation de trois à six mois.

— Qui ne pas traiter ? Les porteurs inactifs du VHB, appelés autrefois porteurs sains. Il s’agit de patients ayant un examen clinique normal, un foie de consistance normale, sans signes d’insuffisance hépatocellulaire ou d’hypertension portale, avec des transaminases normales et sans signes de réplication virale (AgHBe négatif, anti-HBe positif et ADN du VHB en dessous des valeurs antérieurement définies). Les porteurs du VHB avec un mutant pré-C en phase quiescente sont difficiles à distinguer des porteurs « sains ». Ces porteurs du est de 10 UI / ml. La littérature exprime les résultats en logarithmes, copies ou UI / ml. 1 UI équivaut à cinq copies/ml.

VHB en phase quiescente se caractérisent par des transaminases normales, la négativité de l’AgHBe, la positivité des anti-HBe et un ADN du VHB proche du seuil de 2 000 UI/ml. C’est l’évolution qui permet de trancher. Au cours du suivi, les transaminases vont devenir anormales et l’ADN du VHB > à 2 000 UI/ml. Il ne faut pas traiter non plus les malades en phase de tolérance immunitaire avec des transaminases normales, une maladie peu active et une forte charge virale.

Un traitement trop précoce risque d’entraîner des résistances et hypothèque le futur thérapeutique de ces patients [8, 9].

— Comment juger de l’efficacité du traitement ? On peut juger sur la normalisation des transaminases, l’amélioration de l’histologie hépatique, et surtout sur des critères virologiques. Chez les malades porteurs du virus ‘‘ sauvage ’’, l’efficacité du traitement s’apprécie sur la négativation de l’ADN du VHB, mais aussi et surtout par la séroconversion dans le système HBe, c’est à dire par la négativation de l’AgHBe et l’apparition d’anti-HBe, qui témoigne d’une ‘‘ guérison ’’ plus solide que la seule négativation de l’ADN du VHB.Chez les malades porteurs du virus mutant pré-C, l’efficacité du traitement est particulièrement difficile à affirmer puisqu’il n’est pas possible de juger sur la séroconversion dans le système HBe. On apprécie donc l’efficacité du traitement sur la négativation de l’ADN du VHB et, lorsqu’elle se produit sur la séroconversion dans le système HBs, c’est à dire la négativation de l’AgHBs et l’apparition d’anticorps antiHBs, mais celle-ci est rare. Au plan pratique, après l’initiation du traitement anti-viral, le malade est revu trois à quatre mois après le début. Si le médicament est efficace, la charge virale doit avoir diminué d’au moins 1 log. En l’absence de cette diminution, on parle de non réponse. Si la diminution de la charge virale est de moins de 2 ou 3 log, on parle de réponse suboptimale. Si ce même traitement est prolongé sans modification, il y a risque à terme de survenue de mutations.

LES MÉDICAMENTS DE PLUS EN PLUS NOMBREUX [10]

L’interféron pégylé α _a remplacé l’interféron standard en raison de son administration hebdomadaire et d’une efficacité supérieure. Cette molécule a l’avantage par rapport aux autres antiviraux d’avoir un effet non seulement antiviral mais aussi immunomodulateur, augmentant la réponse immunitaire vis à vis des hépatocytes infectés et augmentant l’activité des lymphocytes T (helper et natural killer). Ses inconvénients sont ses nombreux effets secondaires.

Modes d’administration et résultats :

Virus B AgHBe positif :

Modalités : La dose recommandée avec l’interféron pégylé α2a est de 180 mcg par semaine en sous cutanée pendant une durée de six à douze mois.

Résultats : l’efficacité à distance de l’arrêt du traitement jugée sur la négativation de l’ADN du VHB est de 30 à 40 %, de 30 % de perte de l’AgHBe, de 20 % de séroconversion dans le système HBe et de 8 % de négativation de l’AgHBs. Les malades originaires d’Europe ou d’Amérique du Nord ont une réponse virologique plus durable que les malades venant du Sud Est asiatique.

Virus mutant pré-C :

Résultats : 40 à 60 % ont une négativation de l’ADN du VHB, mais environ la moitié des malades rechutent lors du suivi. Une réponse durable s’observe chez 15 à 20 % des malades.

Facteurs de bonne réponse au traitement . Les meilleures réponses au traitement sont obtenues chez les malades immuno-compétants, adultes, porteurs du virus ‘‘ sauvage ’’, ayant une charge virale pas trop forte, présentant une élévation des transaminases et ayant à la biopsie du foie une forte activité histologique. Des résultats récents suggèrent que les génotypes A et B répondent mieux au traitement que les génotypes C et D. 3 Effets secondaires : ils sont dépendants de la dose et sont nombreux. Parmi les plus fréquents le syndrome pseudogrippal survenant surtout au début du traitement et réagissant bien au paracétamol. Les malades se plaignent d’asthénie, de céphalées, de myalgies, de perte d’appétit, d’amaigrissement, de chute des cheveux. Des troubles de l’humeur sont fréquents irritabilité ou même dépression. Une dysthyroidie est observée dans environ 8 % des cas, marquée par une phase d’hyperthyroidie puis d’hypothyroidie ; cette complication est plus fréquente chez les malades ayant avant le début du traitement une TSH anormale ou des anticorps de la série thyroidienne positifs [11]. D’autres maladies auto-immunes peuvent être révélées ou aggravées par l’interféron. L’interféron a une activité myelosuppressive entraînant plaquettopénie et neutropénie, rare cependant, excepté chez les patients ayant un taux bas avant le traitement.

Avantages : l’interféron n’induit pas de mutations du VHB. Sa durée d’utilisation est limitée dans le temps, contrairement à celle des autres traitements, et relativement courte de douze mois environ.

Contre indications : L’interféron est contre-indiqué chez les malades transplantés d’organe, en particulier chez les transplantés rénaux en raison du risque élevé de rejet de l’organe greffé. Au stade de cirrhose décompensée il n’est pas indiqué car, il est, à ce stade inefficace.

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont une action uniquement antivirale, sans action immunomodulatrice. Quatre ont actuellement l’AMM dans le traitement de l’hépatite chronique B (HCB) : la lamivudine (Zeffix ®), l’adéfovir (hepsera ®), l’entécavir (baraclud ®) et le tenofovir (Viread ®).

3. Sept génotypes (de A à G) ont été identifiés. Ils ont une distribution géographique, les génotypes A et D sont majoritaires en Europe et aux États Unis d’Amérique, les génotypes B et C sont plus fréquents en Chine et en Asie du Sud Est. La détermination du génotype du VHB est encore actuellement du domaine de la recherche.

La lamivudine (Zeffix®) , utilisé également dans le traitement de la maladie VIH, est un analogue nucléosidique, qui inhibe la transcriptase reverse virale.

Modes d’administration : per os à la dose de 100 mg/jour.

Résultats :

Virus AgHBe positif: la réponse virologique est souvent rapide avec une diminution du taux d’ADN du VHB en médiane de 4 log et une normalisation des transaminases. A long terme, les résultats se dégradent. Les patients qui restent AgHBe positifs sous lamivudine rechutent le plus souvent à l’arrêt. Il est recommandé d’attendre une séroconversion dans le système HBe avec présence d’anticorps anti-HBe constatée à deux reprises espacée de trois mois d’intervalle avant d’arrêter la lamivudine.

Globalement le résultat est comparable à celui de l’interféron avec 30 % de négativation de l’AgHBe et 20 % de séroconversion.

Virus mutant pré-C : à un an de traitement, on constate 60 à 70 % de négativation de l’ADN du VHB, mais à l’arrêt du traitement, la rechute est fréquente avec seulement 15 % de patients ayant une réponse soutenue. La séroconversion dans le système HBs, critère d’efficacité permettant l’arrêt du traitement est peu fréquente.

Facteurs de bonne réponse au traitement sont les mêmes que ceux observés avec l’interféron.

Effets secondaires : la molécule est remarquablement bien tolérée.

Inconvénients : la lamivudine induit des mutations au niveau du gène de l’ADN polymérase, rendant le virus résistant à ce médicament. Le risque augmente avec la durée d’utilisation de la molécule. Les mutations risquent d’apparaître au bout d’un an d’utilisation du médicament (16 %) ; elles sont de 32 % à deux ans, 50 % à trois ans et 70 % à cinq ans.

Contre-indications à l’utilisation de la lamivudine: il n’y a pas stricto sensu de contre-indications. Etant donné la fréquence élevée de mutations après seulement un an d’utilisation et la mise sur le marché de nouveaux anti-viraux dont le risque de mutations est plus tardif et plus faible, la lamivudine est en 2008 peu utilisée tout au moins dans les pays à haut niveau de vie.

Indications : Les malades en attente de transplantation hépatique doivent bénéficier d’un traitement antiviral qui annule la réplication virale. Le traitement par lamivudine débuté en accord avec l’équipe de transplantation, celle-ci doit avoir lieu dans les six mois après le début du traitement avant que les mutations soient apparues.

Les malades soumis à un traitement immunosuppresseur et porteurs du VHB risquent à l’arrêt du traitement immunosuppresseur, lors du rebond immunitaire, de présenter une hépatite sévère. La lamivudine est efficace dans ce cas, utilisée en thérapeutique lorsqu’une hépatite survient, le portage chronique du VHB n’était pas connu ou en prophylactique pour encadrer l’arrêt du traitement immunosuppresseur chez un porteur chronique du VHB.

Cet antiviral garde des indications lorsque le traitement prévisible est de courte durée et compte tenu de son coût est disponible dans les pays en voie de développement (28 comprimés, 90 euros pour la lamivudine, 30 comprimés, 513 euros pour l’adéfovir) L’adéfovir (hepsera®) analogue nucléotidique a l’AMM depuis quelques années. La molécule est estérifiée avec deux molécules d’acide pivalique, pour former l’adéfovir dipivoxil, rendant ce médicament actif par voie orale.

Modes d’administration : per os à la dose de 10 mg par jour.

Résultats :

Virus AgHBe positif : à 48 semaines de traitement, il y a, par rapport au placebo une amélioration histologique et une réduction du taux d’ADN significatives, des taux inférieurs à 400 copies/ml sont observés chez 21 % des malades et une séroconversion dans le système HBe est observée chez 12 % des malades.

Virus anti-HBe positif: à 48 semaines de traitement, il y a par rapport au placebo une amélioration histologique et une réduction du taux d’ADN. Des taux inférieurs à 400 copies/ml d’ADN sont observés chez 51 % des malades.

Au total, la diminution de la charge virale est de 3 à 4 log.

Effets secondaires : l’adéfovir a peu d’effets secondaires. La phosphatémie qui peut diminuer sous traitement est à surveiller. Une élévation de la créatinine s’observe surtout à des posologies de 30 mg / j.

Survenue de mutations : Une résistance primaire, rare est décrite avec cet antiviral, qui serait le résultat d’un dysfonctionnement dans le métabolisme intracellulaire de l’adéfovir. Les résistances secondaires ont une prévalence qui augmente avec le temps : 30 % après cinq ans d’utilisation [12].

Indications : l’adéfovir a obtenu l’AMM avec des indications larges. L’adéfovir est efficace sur les mutants apparus sous lamivudine. Il peut donc être prescrit en deuxième intention après survenue d’une résistance sous lamivudine.

L’entécavir (baraclude®) est un analogue nucléosidique puissant.

Modes d’administration : prescrit per os à la dose de 0,5 mg chez les patients « naifs » et à la dose de 1 mg chez les patients résistants à la lamivudine.

Résultats :

Chez les patients naifs AgHBe positifs la charge virale à un, deux, quatre ans est indétectable (< 300 copies/ml) chez respectivement 67 %, 80 % et 91 % des patients.

A deux ans la séroconversion AgHBe en anti-HBe est observée chez 31 % et la perte de l’AgHBs chez 5 % des patients [13, 14].

Chez les patients porteurs du virus mutant pré-C, les résultats sont également bons avec une charge virale indétectable (< 300 copies/ml) à deux ans chez 94 % des patients [15].

Au total, la diminution de la charge virale est de 6 à 7 log. L’efficacité virale est précoce, dès la douzième semaine.

Chez les malades n’ayant pas été traité antérieurement par les analogues nucléosidiques, la risque de résistances semble particulièrement faible, inférieur à 2 % après trois ans de traitement. Chez les malades ayant développé antérieurement une résistance à la lamivudine l’incidence des résistances est de 10 % après deux ans de traitement par l’entécavir.

Le Tenofovir (Viread ®) [16], utilisé dans la maladie VIH vient d’obtenir l’AMM dans le traitement de l’hépatite chronique B.Aussi bien chez les patients porteurs du virus sauvage que du mutant pré-C, le ténofovir s’est avéré supérieur à l’adéfovir en terme de réduction de la charge virale. Ainsi, en cas de virus sauvage, 76 % des malades avec le ténofovir et 13 % avec l’adéfovir avaient à la semaine 48, une charge virale <400copies/ml ; en cas de virus mutant pré-c, cette proportion était respectivement de 93 et 63 %.

De nouvelles molécules prometteuses sont à l’étude : Telbivudine, Emtricitabine, Clevudine.

La recherche s’oriente vers les molécules les plus efficaces et avec lesquelles le risque de résistances est le plus faible.

Une méthodologie récente de vaccination a été mise au point, basée sur l’injection d’un vaccin à base d’ADN plasmidique induisant une réponse humorale et cellulaire spécifique. Des études antérieures ont montré que la vaccinothérapie par un vaccin recombinant contre l’hépatite B avait une efficacité réelle quoique modeste. Des essais à base d’ADN nu ont été réalisés chez les porteurs chroniques du VHB avec des résultats encourageants [17, 18]. Une étude est en cours chez les malades traités par analogues nucléos(t)idiques et ayant une charge virale B indétectable (<12 UI/ml) de tester la vaccinothérapie, l’objectif espéré étant de diminuer le risque de rechute virologique à l’arrêt du traitement antiviral.

EN PRATIQUE, QUELLE MOLÉCULE UTILISER EN PREMIÈRE INTENTION ?

Malgré quelques divergences entre les recommandations des conférences de consensus américaine (AASLD 2007) [19, 20], asiatique (2005) [21], européenne (EASLD 2008), il existe un accord sur bon nombre d’attitudes.

En présence d’un virus sauvage, l’interféron est recommandé en première intention, car le traitement est relativement court et la séroconversion dans le système HBe, lorsqu’elle est obtenue est souvent solide. En présence d’un virus mutant pré-C , les conférences de consensus recommandent d’utiliser aussi l’interféron en première intention, mais, dans ce cas, compte tenu de la longue durée du traitement et de la mauvaise tolérance de cette molécule, très souvent se pose l’indication d’un autre antiviral. Certains thérapeutes court-circuitent l’étape interféron et prescrivent d’emblée un analogue nucléosidique ou nucléotidique. Lequel choisir ? La molécule à prescrire en première intention doit être la plus puissante possible en terme d’efficacité antivirale et avoir la propension la plus faible à développer des mutants résistants.

En cas de cirrhose décompensée, l’interféron étant peu efficace et particulièrement mal toléré, un analogue nucléosidique ou nucléotidique est recommandé.

LES PROBLÈMES THÉRAPEUTIQUE ÉMERGENTS : MONO OU BITHÉ- RAPIES ? LES RÉSISTANCES AUX ANTI-VIRAUX, QUAND ARRÊTER LES ANTIVIRAUX ORAUX ?

Associations de molécules: actuellement, l’AMM est donnée pour des monothérapies. En effet, en terme d’efficacité, les résultats des bithérapies sont décevants et ne sont pas supérieures à ceux des monothérapies. Cependant, les traitements combinés pourraient réduire le risque de mutations virales. En pratique clinique, lorsque les patients ont une maladie hépatique sévère au stade de cirrhose (F4 de la classification métavir) ou pré-cirrhogène (F3) les cliniciens ont tendance à prescrire une bithérapie afin de réduire au maximum le risque de résistance qui, sur ce terrain, pourrait entraîner une réactivation sévère avec insuffisance hépato-cellulaire.

Le problème majeur est la survenue de résistances , qui, lorsqu’elle survient, entraîne un échappement virologique et un risque de progression de la maladie.

Comment dépister la résistance ? Le diagnostic d’échappement virologique est, en pratique clinique, posé lorsque la charge virale augmente de 1 log. Il existe en effet des fluctuations spontanées de la charge virale, habituellement inférieures à 1 log.

Afin que l’interprétation de cette charge virale soit fiable, il faut utiliser au cours du suivi, la même technique chez le même patient. Il ne faut pas attendre l’élévation des transaminases qui suit l’augmentation de la charge virale pour prendre une décision thérapeutique. Il est possible de diagnostiquer l’échappement très précocemment par un diagnostic génotypique (détection des mutations) qui précède l’augmentation de la charge virale. Cette recherche serait intéressante pour distinguer une authentique résistance aux antiviraux d’une mauvaise compliance au traitement [22, 23].

Plusieurs facteurs contribuent à l’échec du traitement : l’absence de compliance au traitement, des facteurs viraux et médicamenteux.

L’absence de compliance est à évoquer en première hypothèse, possible malgré l’absence d’effets secondaires de ces antiviraux. Une suppression virale insuffisante est un facteur de résistance au traitement. Une suppression virale rapide, profonde et durable minimise le risque de résistance au traitement. Enfin, certains antiviraux ont une barrière génétique élevée ; la barrière génétique est conditionnée par le nombre de mutations nécessaires pour obtenir une résistance. Ainsi, avec la lamivudine, une seule mutation est suffisante pour obtenir une résistance alors qu’avec l’entécavir, il faut plusieurs mutations.

Cependant les traitements antérieurs et les résistances qui ont pu se développer avec ces antiviraux risquent de diminuer l’efficacité du nouvel antiviral.

En cas de survenue de résistances que doit faire le clinicien ? [24]

Comme nos collègues qui traitent les malades porteurs du virus VIH et, bien que la résistance aux anti-viraux du VHB survienne plus tard que pour le virusVIH, les hépatologues cliniciens doivent connaître la possibilité de résistances croisées entre les différents antiviraux afin que la stratégie d’adaptation des traitements soit optimale.

Les recommandations sont d’ajouter un autre antiviral plutôt que de changer de molécule [25]. Ainsi dans le cas de résistance à la lamivudine, situation pour laquelle nous avons le plus de recul, la conduite à tenir consiste à ajouter l’adéfovir. Le traitement par l’entécavir chez les patients résistants à la lamivudine n’est pas conseillé en raison du risque de sélection de mutants résistants à la fois à la lamivudine et à l’entécavir qui atteint 30 % des patients après trois ans de traitement.

Chez les patients résistants à l’entécavir, pour le moment très peu nombreux, l’adéfovir et le ténofovir sont efficaces.

Quand arrêter les antiviraux oraux ?

Chez les malades porteurs du virus sauvage chez lesquels le choix a été fait de traiter par antiviraux oraux, il faut attendre la séroconversion dans le système e et confirmer cette séroconversion sur deux prélèvements.

Chez les malades porteurs du mutant pré-C, le traitement peut être arrêté lorsqu’une séroconversion dans le système HBs a été observée. Dans les autres cas, il s’agit d’un traitement à vie.

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DISCUSSION

M. Bernard LAUNOIS

Dans le suivi de la thérapeutique, utilisez-vous le score de Knodell ? Que reste-t-il des indications de transplantation hépatique ?

Le score metavir a remplacé le score de Knodell. Ce score distingue les lésions d’activité A cotées de A0 (absence d’activité) à A3 (activité sévère) et les lésions de fibrose cotées de F0 (absence de fibrose) à F4 (cirrhose constituée) avec tous les intermédiaires. Il a comme avantages sa simplicité et sa bonne concordance entre différents anatomo-pathologistes.

En Europe, 5 à 10 % des transplantations hépatiques le sont pour cirrhose virale B. Il ne faut pas que les patients répliquent pour le virus de l’hépatite B (VHB) avant la greffe, mais avec les puissants analogues nucléotidiques ou nucléosidiques à notre disposition cela est obtenu sans difficulté et il faut maintenir après la greffe une absence de réplication virale.

M. Charles LAVERDANT

De quel recul disposons-nous pour considérer que l’on n’observe pas d’échappement thérapeutique avec le Ténofovir ?

Il est exact que le recul est peu important puisque, dans le traitement de l’hépatite chronique B, l’AMM pour le ténofovir date de 2008. Les malades inclus dans les protocoles ont un recul plus important mais les effets à plus de cinq ans ne sont pas connus. Pour le moment il n’ y a pas de résistances rapportées. Cependant, cet antiviral est utilisé dans la pathologie VIH depuis de nombreuses années. On peut espérer compte tenu du puissant effet antiviral sur le VHB que les résistances seront rares.

M. Daniel COUTURIER

Quelles sont les modalités de prise en charge des co-infections hépatite virale B, HIV, hépatite virale C ? Quelles sont les relations entre la présence du virus HVB dans l’ADN super enroulé dans le noyau des hépatocytes et le risque de développement de cancer du foie ?

En cas de co-infection B et VIH, l’indication du traitement et le choix des antiviraux doivent être discutés en concertation avec les internistes et infectiologues et tiennent compte à la fois de la pathologie VHB (réplication virale, importance de l’atteinte hépatique) et VIH (CD4, indication à un traitement antiviral). Certains antiviraux (lamivudine et tenofovir) sont actifs sur les deux virus. Il ne faut pas les utiliser seuls en raison du risque d’induire une résistance au VIH. La situation de la co-infection B et C est plus simple à gérer car, habituellement les deux virus ne répliquent pas simultané- ment. Le plus souvent le VHB ne réplique plus et seul le VHC réplique. Les mécanismes oncogéniques du VHB sont incomplètement connus. Effectivement, l’ADN du VHB s’intègre précocement dans le génome de l’hépatocyte et induit des évènements moléculaires qui favorisent la transformation cancéreuse : dérégulation de la réparation de l’ADN, mutations, instabilité chromosonique, inhibition de l’apoptose etc.

M. Charles-Joël MENKÈS

Lorsque la charge virale est faible, peut-on utiliser les anti-TNF ?

C’est une question nouvelle et intéressante. Les sujets ayant une infection chronique par le VHB sont susceptibles de développer une réactivation B à l’occasion d’un traitement immunosuppresseur. L’effet est bien connu pour les malades soumis à des chimiothérapies lourdes telles le traitement des maladies de Hodgkin. Dans ces cas il faut impérativement encadrer la chimiothérapie par un traitement antiviral B car des réactivations ont été observées chez des patients non répliquants pour le VHB et même chez des patients qui avaient éliminés le VHB et dont le statut virologique était AgHBs négatif, anti- HBs et anti-HBc positifs. Nous disposons de très peu de données concernant les traitements anti-TNF chez les patients infectés par le VHB. Il paraît prudent chez les patients même non répliquants pour le VHB d’encadrer ce traitement par les antiviraux.

M. Pierre BÉGUÉ

A-t-on établi en France un suivi des malades traités, sous forme d’une cohorte ? Quel est l’ordre de grandeur du coût des traitements nouveaux de l’hépatite chronique B ? Ces deux questions sont importantes pour étoffer les arguments en faveur de la vaccination de l’hépatite, dont la couverture reste si faible en France ?

Il n’ y a pas à ma connaissance de cohortes de patients traités par analogues nucléos(t)idiques et on peut le regretter. Les trente comprimés de tenofovir (viread ®) (un mois de traitement) coûtent 375 euros, les trente comprimés d’entécavir (baraclud ®) coûtent 530 euros. Il s’agit de traitements d’autant plus chers que leur prescription est pratiquement à vie ou tout au moins pendant de longues années. Il faut effectivement vacciner à la naissance non seulement les enfants nés de mères porteuses de l’AgHBs mais tous les nouveau-nés. Il ne faut pas oublier cependant que, en France, comme d’ailleurs dans les autres pays d’Europe, le portage chronique de l’AgHBs concerne majoritairement des migrants (Sud est asiatique : 30 à 40 %, Afrique noire : 20 %, bassin méditerranéen et Europe de l’est: 10 à 20 %, seulement 20 % sont originaires de France). Ces patients arrivent en France étant porteurs chroniques du VHB. Il faut les vacciner mais, après avoir impérativement vérifié leur statut vis à vis du VHB (recherche de l’AgHBs et des anticorps anti-HBs). On voit hélas beaucoup trop souvent des migrants qui ont été vaccinés contre le VHB à leur arrivée en France sans vérification de leur sérologie avant la vaccination. La recommandation de vacciner sans sérologie antérieure concerne la population générale mais les personnes à risque (migrants, toxicomanes, détenus, hémodialysés etc.) d’être porteurs du VHB doivent être testés avant d’être vaccinées.

M. Jacques BATTIN

Que signifie le qualificatif pégylé, donné à l’interféron ?

Il y a une dizaine d’années on avait à notre disposition uniquement l’interféron standard non pégylé et il était nécessaire de réaliser trois injections hebdomadaires. L’interféron pégylé est un interféron conjugué à une molécule volumineuse le polyéthylèneglycol. Il s’agit donc d’un interféron retard ne nécessitant qu’une injection hebdomadaire avec une interféronémie beaucoup plus stable que celle obtenue avec l’interféron standard.

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 8, 1625-1639, séance du 25 novembre 2008