INTRODUCTION

L’hormone de croissance hypophysaire, communément appelée GH pour le terme anglais growth hormone, est sécrétée de façon pulsatile, sous le contrôle de trois facteurs. Deux facteurs hypothalamiques ont des effets opposés, la GHRH stimulatrice et la somatostatine (SRIH), inhibitrice. L’estomac synthétise la ghreline qui via un récepteur membranaire spécifique stimule indirectement la GH par une action localisée au niveau hypothalamique (stimulation du GHRH et inhibition du SRIH) mais aussi directement au niveau hypophysaire. La GH présente des effets sur le métabolisme protidique (anabolisme), lipidique (lipolyse) et glucidique (hyperglycémie) et stimule la synthèse hépatique de l’Insulin-Like Growth Factor I (IGF1) qui est considéré comme le facteur de croissance post-natale. En plus des effets de croissance, l’IGF1 a des actions cellulaires en termes de prolifération, de différenciation et de survie et des effets anaboliques protidiques, lipogéné- tiques et hypoglycémiants. Les derniers effets sont heureusement inhibés dans le plasma par les protéines de liaison hautement spécifiques d’IGF (les IGFBP) dont la principale l’IGFBP3 est liée à une 3eme protéine l’ALS (Acid-Labile-Subunit) permettant le transport et le stockage plasmatique et assurant une demi-vie (12-15 h) plus longue que celle de la GH (20 minutes). En plus de ces effets de stockage, l’IGFBP3 est capable d’effets propres, indépendants de sa liaison aux IGF, notamment au niveau cellulaire une action antiproliférative et anti-survie cellulaire (apoptose) [1-3].

Différentes pathologies peuvent altérer cet axe somatotrope, parmi lesquelles les déficits hypophysaires en GH, entraînant des atteintes de la croissance staturale.

Celles-ci entrainent consultations, investigations spécialisées et traitements quotidiens par la GH. Grâce à la disponibilité croissante de la GH biosynthétique, d’autres étiologies de troubles staturaux ont pu bénéficier d’un traitement comme les patients atteints de syndrome de Turner, d’anomalies du gène SHOX, de retards de croissance à début intra utérin (RCIU), d’insuffisance rénale chronique ou de syndrome de Prader Willi, voire dans certains pays de petite taille idiopathique (pour lesquelless aucune cause n’est trouvée). Les doses thérapeutiques ont pu être augmentées notamment lors de réponses insuffisantes (faible augmentation de la vitesse de croissance), notamment pour certaines étiologies comme les RCIU. Outre la question de l’efficacité se pose aussi celle de la sécurité thérapeutique.

Valeurs plasmatiques élevées de GH et d’IGF1 et risques de complications cancéreuses et cardiovasculaires

La question des effets secondaires s’est d’autant plus posée que plusieurs publications ont montré une association entre certains risques et les valeurs plasmatiques élevées de GH et d’IGF1. En effet, des risques majorés de cancers, notamment du colon, de pathologies cardiovasculaires et cérébrovasculaires ont été détectées chez des patients acromégales qui présentent une tumeur hypophysaire sécrétant de la

GH avec concentration élevée supra physiologique d’IGF 1 [4]. D’autre part de nombreuses études épidémiologiques concernant de larges cohortes de sujets ont permis de montrer que les sujets présentant des concentrations d’IGF 1 dans les zones hautes des valeurs physiologiques avaient un risque significativement plus élevé d’avoir un cancer du sein, de la prostate, du poumon ou du colon que les sujets qui présentaient des valeurs d’IGF 1 dans la zone basse de la normale.

L’augmentation de la biodisponibilité d’IGF 1 induite par des concentrations plasmatiques basses de sa protéine de liaison, l’IGFBP3, aggrave encore plus ces risques [5-16].

A l’inverse dans les cohortes de sujets atteints de déficit de récepteur de la GH (syndrome de Laron) et donc déficitaires en IGF1, il a été observé l’absence de cancers comme cause de mortalité [17,18].

D’autres études, (en dehors du cadre de déficit en GH ou de retard de croissance) ont montré des valeurs d’IGF 1 significativement plus élevées, par rapport aux groupes contrôles, chez des sujets ayant présenté ou présentant ultérieurement des pathologies cardiovasculaires (augmentation d’athérosclérose, infarctus du myocarde) [19-22].

Le traitement par l’hormone de croissance entraine t-il un risque

Quelques rares études de suivi, à très long terme, ont été réalisées dans des cohortes de patients traités par la GH soit par les firmes pharmaceutiques elles mêmes [étude Kabi-Pfizer International Ggrowth Study (KIGS chez l’enfant et KIMS chez l’adulte) et celle du National Cooperative Growth Study (NCGS] soit par différentes institutions indépendantes [23-28]. Certaines de ces études ont montré une augmentation de risques retardés, tels que de rares cancers ou des pathologies vasculaires.

Mais d’autres études n’ont pas retrouvés ces résultats (notamment pour les cancers), ou même ont montés des résultats contradictoires sur certains paramètres. Toutes ces études ont fait l’objet de controverses du fait de la faible taille des effectifs, de certaines faiblesses méthodologiques, du manque d’exhaustivité des recueils de données et enfin de la difficulté à comparer ces populations de patients à un groupe contrôle adapté. En définitive, si les informations de ces études sont dans leur ensemble moins alarmantes que certaines le laissaient supposer, elles ont eu le mérite de pousser à s’intéresser davantage aux effets secondaires potentiels de la GH, de préconiser des limites dans les indications thérapeutiques, de ne pas dépasser les doses des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM), de pondérer davantage les indications en fonction des facteurs de risques familiaux et d’instaurer systématiquement une surveillance par la concentration plasmatique d’IGF 1 pour maintenir son niveau dans des zones physiologiques. Ces études soulignent aussi l’importance d’instaurer un suivi institutionnel et rigoureux à long terme dans le cadre de ce traitement.

Les enfants déficitaires en GH et les enfants nés avec un petits poids de naissance présentent ils un risque per se ?

L’interprétation de l’origine des pathologies vasculaires chez les sujets traités par GH est cependant difficile compte tenu du fait que le statut même de déficit en hormones GH et IGF1 est associé à un risque accru de pathologies cardiovasculaires retardées (hypertension artérielle, infarctus du myocarde) induites par des anomalies associées : lipidiques, dysfonctionnement de l’endothélium, activité fibrinolytique diminuée, obésité centrale et insulino-résistance [29-32]. Le traitement substitutif par la GH réduirait le risque de mortalité cardiovasclaire [30].

Enfin les enfants ayant présenté des petits poids/petites tailles à la naissance (RCIU) sont également décrits comme étant à risque de pathologies cardiovasculaires ou métaboliques retardées (hypothèse de la programmation fœtale ou plus récemment hypothèse de la réponse adaptative prédictive connue sous le nom Developmental Origins of Health and Disease : DOHaD) [33-41].

Valeurs plasmatiques basses de GH et d’IGF1 en dehors de troubles de la croissance et risques de complications cardiovasculaires

Dans le même ordre d’idée, différentes études ont montré dans des populations (non déficitaire en GH) porteuses de pathologies cardio-vasculaires (infarctus du myocarde notamment) des valeurs plasmatiques d’IGF 1 significativement abaissées par rapport aux groupes contrôles [32, 42-48]. Le risque d’infarctus du myocarde étant majoré si l’IGF 1 bas est associé à une concentration d’IGFBP3 élevée [48].

En fait plusieurs études récentes réconcilient les deux hypothèses et montrent des courbes en U concernant les risques cardiovasculaires : risques élevés à la fois pour les valeurs basses mais aussi pour les valeurs hautes d’IGF 1 et un nadir pour les valeurs moyennes [49, 50].

CONCLUSION

Ainsi il est certes important de traiter par la GH ces enfants présentant un retard statural que ce soit les vrais déficits en GH bien sur mais aussi avec un bénéfice moindre mais non négligeable les autres pathologies ayant obtenu l’AMM pour ce traitement, il est cependant nécessaire de contrôler les doses thérapeutiques pour qu’elles assurent un niveau d’IGF 1 dans des zones physiologiques et le plus possible dans les zones moyennes. Ceci doit être assuré par une surveillance régulière des valeurs plasmatique d’IGF 1 lors du traitement, voire d’y associer la détermination d’IGFBP3.

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DISCUSSION

M. Jacques MILLIEZ

Quel est le risque de cancer pour les enfants nés macrosomes, dont les taux d’IGF sont augmentés ?

Concernant les enfants macrosomes comme ceux du syndrome de Beckwith Wiedemann, le risque de cancer est fonction du type d’anomalie moléculaire mis en évidence.

Lorsqu’une anomalie de la région chromosomique 11p15 où est situé le gène d’IGF2, est mise en évidence, nous avons observé une fréquence d’environ 30 % de cancers (principalement des néphroblastomes) mais uniquement quand l’anomalie était située au niveau de la région télomérique (centre d’empreinte1, proche du gène IGF2), par contre la fréquence était beaucoup plus faible pour les anomalies qui touchaient la région centrométrique 11p15 (centre d’empreinte2 éloignée d’IGF2). S’il existe une augmentation de l’expression tissulaire d’IGF2 notamment lors de la période fœtale, il n’existe cependant pas d’augmentaion sérique d’IGF2. Le risque de survenue des tumeurs se situe juste après la naissance et jusqu’à environ l’âge de cinq à six ans.

M. Charles-Joël MENKÈS

Les polyarthrites infantiles graves traitées par de fortes doses de corticoïdes ont un arrêt de la croissance qui abouti à un véritable nanisme, à l’âge adulte. Nous avons eu l’occasion de prendre en charge un enfant atteint de polyarthrite très sévère qui a pu être mise en relative rémission par un traitement local et général et un suivi de tous les instants, vers l’âge de dix ans. Il a pu reprendre ses activités scolaires avec, malheureusement, un harcèlement insupportable des autres enfants, en raison de sa petite taille. Le professeur JOB a donc accepté de le traiter par l’hormone de croissance recombinante avec reprise de la croissance, une taille de 1 m 65 à 18 ans, et une qualité de vie tout à fait correcte.

La corticothérapie, surtout à forte dose, retentit effectivement sur la croissance et la taille des enfants traités. Elle peut, bien sûr, entraîner un vrai handicap psychologique chez ces enfants. A titre d’exemple le premier signe chez un enfant atteint d’un syndrome de Cushing est la cassure de la courbe de croissance avec une vitesse de croissance très ralentie. Les mécanismes sont très discutés, controversés voire contradictoires entre les différents travaux : l’impact serait situé au niveau des centres supérieurs hypothalamique ou hypophysaire (inhibition du GHRH et/ou de la GH), pour d’autre il le serait au niveau hépatique avec inhibition de l’action de la GH sur la synthèse d’IGF, ou serait dû à une résistance à l’insuline (effet de diminution de la pénétration cellulaire du glucose) mais serait surtout dû à l’action au niveau de la plaque du cartilage de conjugaison, atteinte qui peut devenir irréversible pour des traitements chroniques à fortes doses. Un traitement par GH chez des enfants sous corticothérpie a été instauré ces dernières années lors d’essais thérapeutiques et a pu, pour certains d’entre eux, apporter un certain bénéfice.

M. Bernard SALLE

Quelles sont les indications actuelles dans le traitement du retard qui persiste après la naissance et quelles sont les doses recommandées ?

Un enfant qui a présenté un retard de croissance intra utérin ou plutôt qui est né petit pour son âge gestationnel avec une taille <-2 Déviation Standard (DS) de la population de référence et qui n’a pas rattrapé son retard de croissance à quatre ans ou plus, peut bénéficier d’un traitement par la GH à condition que son déficit statural soit <-3DS. La dose de GH recommandée est de 35 microg/kg/j et ne doit pas dépasser 50 microg/kg/j M. Jean-Daniel SRAER

La cléarance métabolique de ces hormones péptidiques est-elle tubulaire rénale ? Qu’en est-il dans l’IRe qui devrait, dans ce cas, avoir une augmentation chez ces polypeptides ?

Effectivement dans l’insuffiance rénale chronique il existe une augmentation important des protéines de liaison des IGF (IGFBP) au niveau de la circulation sanguine : IGFPB2, IGFBP4, IGFBP6, l’IGFBP3 est également généralement augmentée sauf chez les très jeunes enfants où le déficit nutritionnel peut être très important et peut alors engendrer une diminution de l’action de la GH sur la production hépatique d’IGF1 et d’IGFBP3.

Ces augmentations sériques d’IGFBP assurent un stockage des IGF augmentant leurs concentrations plasmatiques qui sont cependant moins actives du fait de leurs séquestrations par ces IGFBP dont l’affinité pour les IGF est très élevée.

M. Gilles BOUVENOT

L’objectif principal du traitement par le l’IGF des enfants atteints du syndrome de Prader Willi est-il l’augmentation de la taille seulement ou également une amélioration de la morphologie, de la répartition masse grasse masse maigre et troubles du comportement alimentaire ?

Les syndromes de Prader Willi présentent pour beaucoup d’entre eux une diminution des concentrations sériques d’IGF1 par un mécanisme non encore très bien connu. La GH par son effet lipolytique et la GH et l’IGF1 par leurs effets anaboliques protéiques expliquent que chez ces enfants, l’objectif du traitement par la GH, en plus de l’amé- lioration de la croissance, soit surtout de diminuer la masse grasse et d’améliorer la masse maigre et par là d’augmenter le tonus musculaire de ces enfants hypotoniques.

Ce traitement impose cependant une surveillance régulière concernant les risques des complications (mort subite) heureusement très rares suite aux infections respiratoires et voies aériennes supérieures ou aux apnées du sommeil rencontrés chez ces patients. Le traitement GH fait partie d’une prise en charge globale et aide celle-ci pour l’amélioration du bien être de l’enfant et de la prise en charge difficile de cette pathologie.

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 1, 127-137, séance du 31 janvier 2012