Communication scientifique
Session of 1 juin 2010

Douleur fœtale : conséquences immédiates et à long terme

MOTS-CLÉS : diagnostic prénatal/effets indesirables.. douleur/embryologie
Fetal pain : immediate and long term consequences
KEY-WORDS : analgesia. fetal/pain. programming

Véronique Houfflin Debarge, Isabelle Dutriez, Benoît Pusniak *, Eléonore Delarue *, Laurent Storme **

Résumé

De nombreuses situations sont potentiellement douloureuses pour le fœtus : malformations, gestes de médecine fœtale. Il est donc légitime de s’interroger sur la douleur fœtale. Les voies de la nociception sont fonctionnelles dès 26 semaines de grossesse. S’il est impossible de savoir ce que le fœtus ressent exactement, il est cependant essentiel de préciser les éventuelles conséquences immédiates et à long terme de ces stimulations nociceptives. Dès le début du deuxième trimestre, une réponse hémodynamique et endocrinienne au stress est observée lors des stimulations nociceptives. Chez l’animal, des conséquences à long terme sur l’axe corticotrope, la réponse ultérieure à la douleur et le comportement ont été mises en évidence après des stimulations nociceptives en période périnatale. Néanmoins, les données de l’expérimentation animale sont encore pauvres et il est nécessaire de poursuivre les travaux sur la douleur fœtale mais aussi sa prise en charge.

Summary

Several situations are potentially painful for fetuses, such as malformations and invasive procedures. Nociceptive pathways are known to be functional at 26 weeks. Even if it is not possible to evaluate the fetal experience of pain, it is essential to examine its immediate and long-term consequences. As early as the beginning of the second trimester, hemodynamic and hormonal responses are observed following fetal nociceptive stimulation. In experimental studies, long-term changes have been noted in the corticotrop axis, subsequent responses to pain, and behavior after perinatal nociceptive stimulation.

INTRODUCTION

Le développement des gestes invasifs diagnostiques ou thérapeutiques pendant la grossesse et une meilleure connaissance des réactions à la douleur du nouveau-né et du prématuré ont amené les professionnels à réfléchir sur la possibilité pour le fœtus de ressentir la douleur. En effet, de nombreuses procédures anténatales sont potentiellement douloureuses comme par exemple les ponctions ou pose de drain thoracique ou vésical, les transfusions sanguines par la veine hépatique… Par ailleurs, certaines pathologies telles que le laparoschisis, les occlusions intestinales…. sont aussi susceptibles d’induire une douleur. Chez l’adulte, une stimulation nociceptive entraîne, en fonction de sa localisation et de son intensité, une réponse réflexe (reflexe nociceptif) associée à une réponse au stress (stimulation de l’axe corticosurrénalien et du système sympathique) avec réaction comportementale et émotionnelle, endocrinienne et hémodynamique. De nombreuses preuves scientifiques démontrent que le fœtus expérimente la plupart de ces réponses.

RÉPONSE IMMÉDIATE À UNE STIMULATION NOCICEPTIVE

De nombreux arguments chez l’animal ou l’homme démontrent que le fœtus expérimente suite à une stimulation nociceptive une réponse au stress avec, comme chez l’adulte, une composante hormonale et une composante hémodynamique.

Chez l’animal, pendant la vie fœtale, une stimulation nociceptive entraîne une modification de la fréquence cardiaque : tachycardie ou bradycardie en fonction de l’intensité de la stimulation [1, 2]. Cette bradycardie, en cas de stimulation intense et brève peut s’apparenter à un malaise vagal. On note de plus une réponse hémodynamique avec augmentation de la pression artérielle et des résistances vasculaires pulmonaires [1-4]. Cette vasoconstriction pulmonaire pourrait être responsable des épisodes d’hypoxémie observés chez le prématuré lors des gestes invasifs (ponction veineuse, aspiration trachéale). Ces modifications hémodynamiques s’accompagnent d’une réponse hormonale avec augmentation des catécholamines et de la cortisolémie [2-4]. Les gestes invasifs de médecine fœtale sont parfois réalisés sur des fœtus fragilisés par une hypoxémie chronique (retard de croissance intra utérinRCIU, infection avec anasarque fœto-placentaire….). La survenue d’une bradycardie dans ce contexte est susceptible d’aggraver le pronostic et d’entraîner une extraction en urgence par césarienne ou même une mort fœtale ou des lésions cérébrales. Même si cette réponse est brève, son existence doit être prise en compte dans la balance risque/bénéfice lorsqu’un geste de médecine fœtale est envisagé.

 

Une équipe s’est intéressée à la réponse au stress du fœtus humain lors de gestes invasifs de médecine fœtale. Deux types de procédure ont été comparés : ponction et transfusion par voie cordonale (non innervée et donc non douloureuse) ou dans la veine hépatique avec transgression de l’abdomen fœtal ou ponction thoracique (stimulation nociceptive probable). A partir du début de second trimestre, une réponse hormonale est observée : augmentation des β endorphines, de la noradré- naline (18 SA) et du cortisol (20 SA) [5]. Ces modifications apparaissent après dix minutes de procédure avec une réponse corrélée avec la durée du geste [5, 6]. Les transfusions au niveau du cordon, non innervé, ne modifient pas ou peu ces paramètres. Cette réponse fœtale est indépendante de la réponse maternelle et prouve donc l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien fœtal lors des procédures invasives [6, 7]. Des modifications hémodynamiques sont aussi observées : tachycardie, baisse de l’index de pulsatilité au niveau de l’artère cérébrale moyenne dès 16 SA [8, 9].

Toutes ces études montrent clairement que le fœtus humain est capable de répondre de façon adaptée au stress. Cette réponse au stress est utilisée par la plupart des auteurs comme le témoin de l’existence d’une douleur fœtale. Ceci a bien évidemment des limites. La réponse au stress n’est pas spécifique de la douleur. Cependant, en l’absence de réponse au stress, il est improbable que le fœtus perçoive une douleur.

Les réponses hormonale et hémodynamique au stress sont donc l’un des meilleurs et des seuls index permettant l’étude des réactions du fœtus humain à une stimulation douloureuse [10, 11].

CONSÉQUENCES À LONG TERME

De nombreux arguments plaident pour une mémorisation et des conséquences à long terme des stimulations nociceptives pendant la vie fœtale.

Les capacités neuro sensorielles sont développées précocement durant la vie fœtale et un certain nombre de stimulation sont mémorisées. Ainsi, le nouveau-né réagit à certaines stimulations auditives perçues pendant la vie fœtale comme la musique ou la voix de sa mère (modification du comportement). Il reconnaît aussi l’odeur du liquide amniotique et de sa mère et ces odeurs ont un effet apaisant sur lui [12, 13].

Il semble donc légitime de penser que les stimulations nociceptives constituent in utero une première expérience de la douleur.

Actuellement, aucune étude n’a été publiée sur les conséquences à long terme des stimulations nociceptives pendant la vie fœtale. Cependant, toute stimulation « pathologique » par sa durée ou sa fréquence pourrait avoir un retentissement à une phase du développement où le système nerveux central est particulièrement vulnérable. Chez l’animal, une stimulation nociceptive répétée en période néonatale entraîne des modifications structurales au niveau de la corne dorsale de la moelle avec modification de la réponse ultérieure à la douleur [14]. Chez le prématuré, une modification de la réponse réflexe à la douleur est observée après stimulations nociceptives répétées (sensibilisation) [15]. Le stress et la douleur seraient aussi à l’origine de conséquences neuro comportementales à long terme (réaction comportementale à la douleur différente, trouble de l’attention,..) [16]. Chez le prématuré, une mémorisation des stimulations nociceptives est observée dès 26 SA, âge à partir duquel les enfants sont généralement pris en charge activement dans notre pays. Cependant, l’absence de données à un terme plus précoce n’élimine pas l’éventualité d’une mémorisation de la douleur chez le fœtus à un âge gestationnel plus précoce.

Le stress pendant la vie fœtale et en particulier le stress hypoxique (retard de croissance in utero) est à l’origine d’une programmation de l’axe corticotrope et de l’augmentation d’un certain nombre de pathologies à l’âge adulte (hypothèse de Barker) [17]. Cette programmation pourrait être secondaire à une surexposition aux glucocorticoïdes pendant la vie fœtale. Dans la mesure où une stimulation nociceptive fœtale entraîne une augmentation de la cortisolémie, il est légitime de se demander si une stimulation nociceptive chronique ou répétée (pose de drain, malformation) ne pourrait pas être, elle aussi, à l’origine de conséquences à long terme.

Chez le fœtus d’agneau, une stimulation nociceptive de durée brève (1 heure), même répétée (à trois reprises) n’entraîne pas de modification à long terme de l’axe corticotrope et de la réactivité vasculaire (résultats de notre équipe en cours de publication). Nous avons en revanche montré qu’une stimulation nociceptive chronique pendant la vie fœtale ou en période néonatale (stimulation nociceptive d’une durée de trois semaines par injection d’une substance pro inflammatoire (CFA) chez le fœtus d’agneau ou chez le raton nouveau-né) entraîne une altération de la réponse au stress de l’axe corticotrope et de la réponse hémodynamique aux catécholamines à l’adolescence et à l’âge adulte (en cours de publication). Lors des tests de stimulation de l’axe corticotrope, la réponse est exagérée avec un retour à la base plus long chez le rat stimulé en période néonatale. Chez l’agneau, il est observé une augmentation de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et une altération de la réactivité à la noradrénaline. Des conséquences à long terme similaires à celle du retard de croissance in utero sont donc possibles. Chez l’homme, la réponse comportementale et hormonale à une vaccination à huit semaines est différente en fonction du type de naissance (réponses plus importantes chez les enfants nés par forceps que chez ceux nés par voie vaginale simple ou par césarienne) [18]. Les enfants nés par extraction instrumentale ont par ailleurs un taux de cortisol plus important à la naissance [19].

Comme les autres stress ou les autres stimulations neurosensorielles, une stimulation nociceptive fœtale, si elle est chronique, intense ou répétée, pourrait s’accompagner de conséquences à long terme (mémorisation, modification des réponses de l’axe corticosurrénalien au stress, de la transmission et de l’intégration de l’influx nerveux….).

 

ANALGÉSIE FŒTALE

Efficacité de l’analgésie

Les morphinomimétiques (fentanyl et sufentanil) sont les drogues les plus étudiées dans les protocoles d’analgésie fœtale. En effet, il est nécessaire d’avoir un médicament injectable et rapidement efficace. Les analgésiques comme le paracétamol n’ont jamais été testés dans cette indication. Enfin, l’ingestion de saccharose efficace chez le nouveau-né, n’a pas application chez le fœtus.

Données de l’expérimentation animale

La réponse à une stimulation nociceptive électrique a été étudiée chez le fœtus d’agneau avec ou sans analgésie par morphinomimétiques. Une diminution du réflexe nociceptif est observée en cas d’analgésie fœtale par sufentanil (3 μg/kg) [2].

Dans ce modèle, l’analgésie fœtale est efficace sur la réponse hémodynamique puisque la bradycardie fœtale n’est plus observée après sufentanil. Dans un modèle de douleur fœtale par injection de formol (douleur d’une durée de une heure), la vasoconstriction pulmonaire n’est plus observée après analgésie par morphinomimétique.

En revanche, dans deux autres études chez le fœtus d’agneau, les morphinomimétiques (fentanyl et sufentanil) étaient responsables d’une tachycardie et d’une augmentation de la cortisolémie [2, 3]. Cette réponse est dose dépendante (observée avec le fentanyl à 50 μg/kg, non observée à 10 μg/kg). Une augmentation des lactates et une chute de la PO2 et du pH étaient aussi mises en évidence dans l’étude de Smith [3]. Les auteurs recommandent en conséquence une utilisation prudente du fentanyl chez le fœtus.

Données chez le fœtus humain

L’analgésie fœtale par morphinomimétiques a été évaluée par l’équipe de Fisk [20].

Ils ont comparé les réponses hormonale et hémodynamique lors d’une transfusion au niveau de la veine hépatique sans et avec analgésie par fentanyl (10 μg/kg) avec la réponse à une ponction au niveau du cordon ombilical. Ils ont montré que l’augmentation des βendorphines retrouvée en cas de transfusion au niveau de la veine hépatique était réduite sous fentanyl de même que la redistribution du flux sanguin vers le cerveau. L’augmentation du cortisol était similaire dans les deux groupes. La réponse à une ponction au niveau de la veine hépatique en cas d’analgésie fœtale était similaire à celle observée en cas de ponction au niveau du cordon ombilical non innervé et donc non douloureuse [20].

Chez le fœtus humain, l’analgésie par morphiniques est donc efficace sur la réponse au stress en dehors de la réponse de l’axe corticotrope. Il est donc possible que l’analgésie par morphiniques ne puisse pas supprimer les éventuelles conséquences métaboliques à long terme si le mécanisme de cette programmation est bien la surexposition aux glucocorticoïdes.

 

Protocoles d’administration

Différentes voies d’administration des analgésiques sont envisageables chez le fœtus :

— transplacentaire via la mère, — fœtale directe par voie transamniotique, intramusculaire ou par ponction cordonale.

La voie transplacentaire est utilisée en médecine fœtale dans le traitement des arythmies cardiaques fœtales par exemple. Des antiarythmiques sont prescrits à la mère pour traiter le fœtus. En cas de césarienne sous anesthésie générale, une sédation du nouveau-né est souvent observée, prouvant le passage des drogues utilisées pour l’anesthésie maternelle. La voie transplacentaire, via la mère permet d’éviter les risques d’une ponction fœtale directe. Cependant, elle comporte des risques maternels et ne sera proposée qu’en cas de procédure nécessitant une analgésie et/ou une anesthésie maternelle (chirurgie fœtale ouverte par exemple).

Dans ce cas, les agents halogénés, les benzodiazépines et les morphiniques peuvent être prescrits et assurent une analgésie et/ou une anesthésie fœtale suffisante [21].

La voie transamniotique pourrait être une alternative intéressante pour un geste in utero de courte durée ou en cas de nécessité d’une analgésie fœtale de longue durée (malformation fœtale avec nécessité d’injections répétées). Elle consiste à injecter des drogues dans le liquide amniotique qui sont ensuite ingérées par le fœtus. Cette voie évite les effets indésirables maternels. Chez le fœtus d’agneau, l’injection intra amniotique de sufentanil (25 μg) permet d’obtenir des concentrations sériques fœtales supérieures à celle de la mère [22]. A cette dose, aucun effet systémique fœtal ou maternel n’est observé. Cette voie d’administration, est déjà utilisée avec succès dans d’autres indications thérapeutiques, telles que l’hypothyroïdie fœtale où de la thyroxine est injectée régulièrement dans le liquide amniotique [3]. Le risque principal est la rupture prématurée des membranes et l’avortement ou l’accouchement prématuré en fonction de l’âge gestationnel (risque de 0,5 à 1 %, majoré en cas de répétition du geste). De plus, si une analgésie au long cours est prescrite, un syndrome de sevrage pourrait être observé à la naissance.

La voie intra musculaire sera réservée aux procédures invasives ne nécessitant pas d’anesthésie générale maternelle et principalement aux procédures réalisées par fœtoscopie (occlusion trachéale en cas d’hernie diaphragmatique essentiellement) [21-24]. Dans ce cas, une analgésie locale ou loco-régionale peut être proposée à la patiente. La voie intra musculaire fœtale comporte le même risque que l’amniocentèse (rupture prématurée des membranes, avortement etc.).

Enfin, l’abord cordonal s’accompagne d’un risque de complications et/ou de perte fœtale plus élevé (1 à 3 %). Cette voie pourrait être réservée aux procédures où une ponction de sang fœtale est nécessaire à visée diagnostique par exemple.

 

L’efficacité de chaque technique d’analgésie est peu évaluée, les différentes voies d’administration n’ont pas été comparées et les effets à long terme des analgésiques sur le fœtus ne sont que partiellement connus. Cependant, l’analgésie fœtale pour de courtes périodes avec des doses adaptées d’opïodes ne devrait pas avoir de consé- quences à long terme.

Indications

Au vue des données sur les conséquences immédiates mais aussi sur les possibles conséquences à long terme, il paraît indispensable de prescrire une analgésie fœtale lors des gestes invasifs de médecine fœtale, similaire à celle qui serait utilisée chez un prématuré au même âge gestationnel pour le même type de procédure. Dans ces conditions, en fonction du geste et de la nécessité ou non d’une analgésie maternelle, la voie d’abord pourra être transplacentaire via la mère, ou fœtale directe par intra musculaire ou injection intra cordonale.

D’autres indications peuvent être retenues : l’interruption médicale de grossesse aux 2e et 3ème trimestres et certaines pathologies fœtales non létales (laparoschisis, fracture, occlusion….). Dans le cadre de l’IMG, il est légitime, pour ne pas induire une éventuelle souffrance inutile, de pratiquer une analgésie fœtale avant injection du produit fœticide. Enfin, pour les pathologies malformatives, peut être à l’origine d’une douleur chronique, aucun protocole de prise en charge n’est actuellement proposé. Dans la balance risque/bénéfice, les risques de la voie d’abord et ceux de l’analgésie au long cours par morphiniques doivent être évalués.

CONCLUSION

Les données exposées démontrent que le fœtus est capable de réagir aux stimulations nociceptives par une réponse au stress similaire à celles de l’adulte et ce très précocement dès le début du second trimestre de la grossesse. Cette réponse hormonale et hémodynamique peut avoir des conséquences immédiates, préjudiciables pour des fœtus déjà fragilisés par une pathologie. Dans ces conditions, l’analgésie fœtale devrait être proposée pour tous les gestes pour lesquels une analgésie est réalisée chez un prématuré. Ces stimulations nociceptives pourraient aussi avoir des conséquences à long terme.

Même si le fœtus ne peut exprimer ce qu’il ressent, la douleur fœtale doit être une préoccupation des équipes de médecine fœtale.

L’élaboration de protocoles de recherche sur la douleur fœtale est donc indispensable à la fois dans un souci éthique (soulager la douleur) mais aussi pour mieux en appréhender les conséquences qu’elles soient immédiates ou à long terme et évaluer les protocoles d’analgésie.

 

REMERCIEMENT

À l’Académie nationale de médecine pour l’obtention du prix Sécrétan en 2006, la Fondation de France et la Fondation de l’Avenir pour l’obtention de bourses BIBLIOGRAPHIE [1] Houfflin-Debarge V., Delelis A., Jaillard S., Larrue B., Deruelle P., Ducloy A.S. et al.

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DISCUSSION

M. Jean SASSARD

Dans la relation que vous évoquez entre le stress fœtal et le développement ultérieur d’un syndrome X vous impliquez le rôle des catécholamines et du cortisol fœtaux. Quel est le rôle des catécholamines et du cortisol maternel dans ce cadre ?

En situation normale, les glucocorticoïdes maternels sont métabolisés au niveau placentaire (80 à 90 %) et les taux fœtaux sont cinq à dix fois inférieurs à ceux de la mère. En situation pathologique, il est possible que ce mécanisme protecteur soit effectivement dépassé avec un transfert plus important de la mère vers le fœtus. De plus, le cortisol et les catécholamines maternels en excès peuvent avoir une action sur la circulation utéro placentaire avec dans certaines études une augmentation de la résistance des artères utérines et donc de possibles effets en particulier sur la croissance fœtale.

M. Yves VILLE

Tous les praticiens du fœtus s’accordent depuis les travaux de Fisk, il y a une dizaine d’années, à anesthésier préventivement le fœtus en vue d’un geste directement invasif. As-tu comparé la réaction fœtale animale à la douleur chronique sans analgésie avec celle entraînée par la prise maternelle de morphinomimétiques ?

Nous débutons actuellement un protocole d’étude de l’analgésie fœtale par morphinomimétiques et prévoyons de comparer les effets à long terme d’une douleur chronique avec ou sans analgésie à ceux d’une utilisation de morphinomimétiques seuls sans stimulation nociceptive.

 

<p>* Pôle d’Obstétrique, Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille — 59037 Lille cedex, e-mail : veronique.debarge@gmail.com ** EA 4489, Univ Lille, Nord de France, *** Département Hospitalo-Universitaire de Recherche Expérimentale, Faculté de Médecine de Lille, Université de Lille II **** Pôle de Néonatologie, Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille Tirés à part : Professeur Véronique Houfflin-Debarge, même adresse Article reçu le 16 mail 2010, accepté le 31 mai 2010</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 6, 903-912, séance du 1er juin 2010