INTRODUCTION

Les lymphomes T cutanés sont un groupe hétérogène de proliférations lymphoïdes T débutant et prédominant au niveau de la peau [1]. Le mycosis fongoïde et le syndrome de Sézary sont les plus fréquents des lymphomes T cutanés [2].

Tableau clinique, épidémiologique et évolutif du mycosis fongoïde et du syndrome de Sézary

Le mycosis fongoïde a une évolution indolente en plusieurs stades successifs. Il réalise des macules érythémateuses non infiltrées ou des plaques infiltrées d’évolution très lentement progressive sur plusieurs années ou dizaines d’années. Chez 15 à 20 % des malades, peuvent apparaître des tumeurs, des ulcérations ou une érythrodermie, souvent associées à un envahissement ganglionnaire puis à un envahissement viscéral. Le diagnostic histologique, souvent difficile aux stades débutants, doit être fait devant un infiltrat constitué de lymphocytes avec atypies nucléaires, réalisant un infiltrat en bande sous-épidermique, avec épidermotropisme. L’apparition de tumeurs coïncide avec une transformation cytologique, avec la présence de plus de 25 % de grandes cellules au sein de l’infiltrat. Le diagnostic peut être facilité par les techniques d’immunophénotypage et de biologie moléculaire. Le bilan et le traitement sont très dépendants du stade de la maladie.

Le syndrome de Sézary est caractérisé par une érythrodermie prurigineuse, des adé- nopathies, des lymphocytes atypiques dans le sang et une évolution plus agressive.

L’incidence des lymphomes T cutanés a augmenté de 1980 à 2000, passant de 4 à 6 par million de personnes et par an à 9,6 par million de personnes et par an [3]. L’âge moyen au diagnostic est de 50 à 70 ans. Aucun facteur occupationnel ou environnemental n’a pu être mis en évidence par les études épidémiologiques.

Physiopathologie du mycosis fongoïde et du syndrome de Sézary

Dans le mycosis fongoïde, les lymphocytes tumoraux sont des lymphocytes CD4 T helper mémoire. Ils ont des capacités de prolifération limitées, ils semblent dépen- dants du microenvironnement épidermique et s’accumulent dans la peau suite à un défaut d’apoptose. Le phénotype cytokinique, qui est majoritairement de type Th1 (interféron gamma, IL-12, IL-2) au début de la maladie, se transforme progressivement en phénotype à prédominance Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13). Plus récemment, il a été montré que des lymphocytes Th17 sont également présents dans les lésions de mycosis fongoïde. L’attraction des lymphocytes T dans la peau est sous l’influence de plusieurs couples ligands-récepteurs qui favorisent le « homing » cutané tels que CLA (cutaneous lymphocyte antigen)/sélectine-E, CCR4/CCL17- TARC et CCR10/CCL27-CTACK [4].

Dans le syndrome de Sézary, la mise en évidence de marqueurs tumoraux ou de signatures moléculaires spécifiques peut faciliter le diagnostic et permettre de mieux comprendre l’origine cellulaire et la physiopathologie. Les études ont mis en évidence l’augmentation d’expression de certains gènes associés à la voie de signalisation du TNF et au phénotype Th2, tels que GATA3 , alors que l’expression des gènes de la lignée Th1, tels que

STAT4 , est diminuée. L’expression de gènes impliqués dans la prolifération tels que

JUNB, JUND , ainsi que d’autres gènes tels que

TWIST1, DNM3 (dynamin), NEDD4L et PSL3 (plastine) est très augmentée.

Dans le syndrome de Sézary, l’expression de l’ARN

PSL3 codant pour la T-Plastine, est un marqueur intéressant pour le diagnostic et le suivi sous traitement [5]. Notre équipe a mis en évidence l’expression atypique par les cellules de Sézary du récepteur CD158k/KIR3DL2 qui est un récepteur NK de type inhibiteur [6]. Ce marqueur tumoral est très utile pour faire le diagnostic de syndrome de Sézary au stade précoce, pour faire le diagnostic différentiel des érythrodermies lymphomateuses et inflammatoires [7], et pour suivre la masse tumorale sous traitement [8]. Il a été montré récemment que KIR3DL2 est un récepteur pour les CpG ODN et les études en microscopie confocale montrent une co-internalisation de KIR3DL2 et des CpG ODN dans les endosomes où est situé TLR9 [9]. Cette liaison induit la déphosphorylation de STAT3 , qui joue un rôle essentiel pour la transformation maligne des lymphomes T cutanés, et l’apoptose des cellules de Sézary. D’autres récepteurs NK de type activateur ont été également mis en évidence [10]. Notre équipe a également montré que les cellules de Sézary expriment NKp46, un récepteur exprimé à l’état normal exclusivement par une sous-population de lymphocytes NK [11]. Le mécanisme de cette reprogrammation des lymphocytes T tumoraux avec apparition de l’expression de récepteurs NK, comme cela a été observé sur les lymphocytes T sénescents ou auto-immuns, semble être épigénétique [12].

Dans les cellules tumorales circulantes du syndrome de Sézary, les études de génétique moléculaire ont mis en évidence la perte de certaines régions chromosomiques (1p, 10p, 10q et 17p) et le gain d’autres régions (8q et 17q). Il a été montré que les microARN jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes. Dans les lésions de mycosis fongoïde , l’expression de MIR155 et de MIR92A est augmentée [13].

Dans le syndrome de Sézary, l’expression de la majorité des microARNs est très diminuée [14].

Traitement du mycosis fongoïde et du syndrome de Sézary

Schémas classiques de traitement

Le Groupe Français d’Étude des Lymphomes Cutanés a publié des référentiels de prise en charge et de traitement pour les lymphomes T cutanés [15].

Au moment du diagnostic, la majorité des patients se présente sous forme de macules érythémateuses ou de plaques infiltrées prurigineuses plus ou moins étendues, d’évolution indolente. Cet aspect clinique correspond aux stades précoces Ia-IIa qui ont un bon pronostic.

À ces stades, il est inutile d’instituer des traitements agressifs qui ne modifieront pas l’évolution générale de la maladie et qui ont un rapport bénéfices-risques défavorable. Les lésions sont le plus souvent contrôlées par des traitements locaux, chlormé- thine ou carmustine topiques, ou photothérapie par PUVA ou UVB.

Après plusieurs années voire dizaines d’années, d’évolution, les lésions deviennent résistantes aux traitements locaux. Elles s’infiltrent, deviennent tumorales, parfois ulcérées. A ce stade, on prescrit des traitements immunomodulateurs comme l’interféron, des rexinoïdes comme le bexarotène ou un traitement par méthotrexate à faible dose (15 à 20 mg par semaine). L’interféron a des effets antiprolifératifs et immunomodulateurs. L’interféron et le bexarotène favorisent la production de cytokines de type Th1, inhibent la production de cytokines de type Th2, et augmentent les réponses anti-tumorales. Ces traitements ont un effet le plus souvent partiel et cette efficacité est suivie d’un échappement après quelques mois marqué par une reprise évolutive des lésions.

Les malades ayant un syndrome de Sézary présentent une érythrodermie rapidement évolutive, associée à un prurit féroce, des adénopathies et une alopécie. Chez ces patients, on prescrit également des traitements par interféron, bexarotène ou méthotrexate, et des séances de photochimiothérapie extracorporelle peuvent constituer un traitement adjuvant intéressant.

L’évolution se fait à une rapidité variable suivant les malades. A ces stades avancés de la maladie, une transformation histologique, avec mise an évidence de plus de 30 % de grandes cellules dans les lésions, est fréquente. Les polychimiothérapies n’induisent souvent que des rémissions partielles et sont accompagnées d’une immunodépression croissante favorisant les infections cutanées et extra-cutanées.

Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement permettant d’induire des rémissions de manière reproductible et prolongée, qui permettrait l’arrêt des traitements, et de nombreux patients au stade avancé sont en impasse thérapeutique.

La nécessité de mettre au point de nouveaux outils thérapeutiques a conduit au développement de traitements ciblés originaux.

Développement de nouveaux traitements ciblés

Anticorps monoclonaux

Les stratégies de traitement des lymphomes B ont été révolutionnées suite au développement du Rituximab ® , un anticorps monoclonal ciblant spécifiquement l’antigène CD20, exprimé par les lymphocytes B. Plusieurs anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes de surface des lymphocytes T sont en cours de développement dans les lymphomes T. Cette approche n’est pas dénuée de risques : par exemple l’anticorps anti-CD2 (sipilizumab), reconnaissant un antigène de membrane des lymphocytes T, induisait des rémissions dans les lymphomes T. Le développement de cet anticorps a néanmoins été interrompu en raison de la survenue de lymphoproliférations B induites par le virus Epstein-Barr [16].

Anticorps anti-CD52 (Alemtuzumab)

L’Alemtuzumab est un anticorps de type IgG1 kappa humanisé spécifique de l’antigène CD52, une glycoprotéine exprimée par la majorité des lymphocytes T et B. Cet anticorps induit une lyse des cellules tumorales par des mécanismes de cytotoxicité dépendante des anticorps et du complément.

Une étude de phase II a été réalisée chez vingt-deux malades ayant un lymphome T cutané au stade avancé à la posologie de 30 mg par voie IV trois fois par semaine. Le taux de réponses observé était de 55 % (32 % de réponses complètes et 23 % de réponses partielles). L’efficacité était plus élevée dans les syndromes de Sézary (69 % de réponses) que dans les mycosis fongoïdes (40 % de réponses). L’efficacité était obtenue au prix d’une immunodéplétion sévère compliquée d’infections opportunistes pouvant être fatales [17]. Afin de minimiser cette immunodépression, des protocoles d’administration de posologies moindres avec des injections plus espacées ont été proposés avec de bons résultats à long terme [18].

Anticorps anti-CD4 (Zanolimumab, Humax®)

Le Zanolimumab est une IgG1 entièrement humaine spécifique de l’antigène CD4, exprimé par les lymphocytes T helper, et à un degré moindre par les monocytesmacrophages et les cellules de Langerhans [19]. Le Zanolimumab induit une cytotoxicité anticorps-dépendante des cellules tumorales et bloque l’activation des lymphocytes T par les macrophages dans l’épiderme par l’activation de voies de signalisation inhibitrices impliquant SHIP-1 et DOK-1.

Le Zanolimumab a été évalué par des études de phase II multicentriques prospectives à deux posologies différentes, 280 mg et 980 mg IV par semaine [20]. Chez les malades ayant un mycosis fongoïde, le taux de réponses était de 56 % pour la posologie élevée et de 15 % pour la posologie la moins élevée. Chez les malades ayant un syndrome de Sézary, le taux de réponse était de 20 % pour la posologie élevée et de 25 % pour la posologie la plus faible. Les effets secondaires observés étaient des infections cutanées et respiratoires chez 24 % des malades et des dermatoses eczématiformes extensives chez 49 % des malades qui pourraient être liées à la déplétion des lymphocytes T régulateurs CD4,CD25.

Anticorps anti-CCR4

Les chimiokines jouent un rôle important, non seulement pour l’attraction des cellules tumorales dans la peau, mais aussi pour leur survie. Le chémokine récepteur 4 (CCR4) permet la localisation dans la peau des lymphocytes CD4 normaux et des lymphocytes tumoraux de lymphomes T cutanés. CCR4, ligand de CCL17, et CCR10, ligand de CCL27, sont fortement exprimés dans les lésions cutanées de mycosis fongoïde et sur les cellules sanguines dans le syndrome de Sézary.

CCR4 est donc une cible thérapeutique potentielle pour les lymphomes T cutanés réfractaires ou en rechute. L’anticorps anti-CCR4 humanisé défucosylé a été testé dans des études de phase I avec un taux de réponse de 31 % et une bonne tolérance.

Une étude de phase II est en cours afin de déterminer l’efficacité de cette potentielle thérapie ciblée [21].

Anticorps anti-CD158k/KIR3DL2

CD158k/KIR3DL2 est exprimé par une sous-population très minoritaire de lymphocytes NK et CD8. Ce récepteur, qui est exprimé de manière atypique par les lymphocytes T tumoraux, représente un candidat idéal pour la mise au point d’anticorps monoclonaux ciblés qui détruiraient les lymphocytes T tumoraux en respectant les lymphocyes T réactionnels et donc la fonction immunitaire des patients [6, 8]. Plusieurs anti-CD158k sont en cours de développement pour le traitement des lymphomes T cutanés.

Inhibiteurs d’histone déacétylase (HDAC)

Quand les gènes sont hyperméthylés, les histones sont dans un état déacétylé.

L’acétylation des histones dans les nucléosomes modifie la conformation de la chromatine. Les histones déacétylases enlèvent les groupes acétyls, induisant une compaction de la chromatine et la répression de la transcription de nombreux gènes.

Les inhibiteurs d’histones déacétylases modifient ainsi la régulation de la transcription des gènes et ont en outre un effet sur différents facteurs de transcription, tels que p53 et l’oncogène E2F [22]. Ils induisent l’apoptose des cellules tumorales. Il existe dix-huit types différents d’inhibiteurs d’HDAC, groupés en quatre familles en fonction de leur spectre d’action. Deux de ces produits, le Vorinostat et la Romidepsine, ont été approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement des lymphomes T cutanés réfractaires.

Le Vorinostat (SAHA, Zolinza)

Le Vorinostat est un inhibiteur large de toutes les classes d’HDAC administré per os, montrant une efficacité dans un grand nombre d’hémopathies. Dans une étude de phase II ayant inclus 74 patients ayant un mycosis fongoïde ou un syndrome de Sézary, des réponses ont été observées chez 29,7 % des malades avec une amélioration du prurit dans 40 % des cas [23]. Dans une autre étude de phase II, le taux de réponse était de 24 % [24]. Les effets secondaires les plus fréquents étaient une fatigue et des troubles digestifs, à type de nausées et de diarrhée.

La Romidepsine (FK 228, Depsipeptide)

La Romidepsine est un peptide bicyclique administré par voie intra-veineuse. Des études multicentriques de phase II ont été réalisées chez 167 malades ayant un lymphome T cutané avancé et/ou réfractaire ayant déjà reçu de multiples traitements. Le taux de réponse global était de 34 % et le taux de réponses complètes de 6 % [25, 26]. Les effets secondaires étaient fatigue, nausées, anémie, thrombopénie et allongement de l’espace QT.

Autres inhibiteurs

D’autres inhibiteurs d’HDAC sont en cours d’évaluation, en particulier le panobinostat et le bélinostat.

Cytotoxiques et antimétabolites

Les monochimiothérapies de type Pralatrexate, Gemcitabine ou Doxorubicine liposomée, ont l’avantage d’induire des rémissions le plus souvent partielles mais prolongées, sans induire une immunodépression qui rendrait nécessaire l’arrêt des thérapeutiques.

— Le Pralatrexate appartient à une famille de nouveaux analogues de l’acide folique, les 10-deazaaminopterines, qui ont une plus grande affinité que le méthotrexate pour le récepteur, une accumulation plus importante dans les cellules tumorales et une efficacité dix fois supérieure pour induire la lyse des cellules tumorales. Une étude prospective de phase II a montré des résultats intéressants dans les lymphomes T ganglionnaires et cutanés [27]. Le taux de réponses des malades ayant un mycosis fongoïde transformé était de 58 %.

— La Gemcitabine est un analogue pyrimidique qui inhibe la réplication de l’ADN.

Plusieurs études de phase II ont montré son efficacité dans les lymphomes T cutanés au prix d’une toxicité modérée [28]. Une étude de phase II a montré un taux de réponse de 68 % chez 25 malades ayant un mycosis fongoïde avancé réfractaire aux traitements antérieurs. Le taux de réponse était de 75 % en première ligne de traitement chez 32 malades ayant un mycosis fongoïde au stade avancé.

— La Doxorubicine liposomée a également été évaluée dans des études de phase I/II [29]. Le taux de réponse était de 88 % chez des malades ayant un mycosis fongoïde au stade avancé.

Plateforme thérapeutique de l’EORTC

Malheureusement, il n’existe dans le domaine des lymphomes T cutanés pratiquement pas d’essais thérapeutiques comparatifs de phase III qui seuls permettent de comparer plusieurs stratégies thérapeutiques et de progresser dans les algorithmes de prise en charge de ces lymphomes rares. C’est pourquoi le groupe lymphomes cutanés (Cutaneous Lymphoma Task Force) de l’EORTC (European Organization for the Treatment of Cancer) a proposé pour les malades réfractaires ou en rechute une plateforme thérapeutique ayant pour objectif de proposer plusieurs essais thérapeutiques randomisés successifs aux malades ayant un lymphome T cutané au stade avancé. Le premier essai évalue l’efficacité du lénalinomide en traitement d’entretien chez les malades ayant été mis en rémission complète ou partielle par quatre mois de traitement par Gemcitabine ou Doxorubicine liposomée. Le lénalinomide (Revlimide) est un agent immunomodulateur, utilisé dans les syndromes myéloprolifératifs et les myélomes.

Le deuxième essai compare l’efficacité du Vorinostat, un inhibiteur d’HDAC déjà cité, à l’association Velcade-Vorinostat. Le Bortezomib (Velcade) est un inhibiteur du protéasome qui inhibe la croissance et favorise l’apoptose des lymphocytes T tumoraux. Le bortezomib a montré une efficacité intéressante dans une étude de phase II incluant des lymphomes T cutanés [30].

Le troisième essai compare l’évolution des malades ayant reçu une allogreffe de moëlle selon un protocole européen standardisé aux malades traités de manière conventionnelle sans greffe de moëlle. En effet, des études récentes montrent une survie de 54 % trois ans après une greffe de moëlle allogénique chez des malades ayant un lymphome T cutané rapidement évolutif et réfractaire [31].

CONCLUSION

La fréquence des lymphomes T cutanés est en augmentation. Beaucoup de progrès ont été faits dans la connaissance de la physiopathologie de ces maladies rares. De nombreux nouveaux traitements sont en cours d’évaluation, et il est important de réaliser des études collaboratives prospectives contrôlées afin d’améliorer leur prise en charge. De nouveaux marqueurs ont été rapportés, qui permettent d’envisager le développement d’immunothérapies ciblées par anticorps monoclonaux qui détruisent spécifiquement les lymphocytes T tumoraux sans toucher aux lymphocytes T réactionnels.

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DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Après cette démonstration de l’action in vitro des anticorps antiCD158K, et de sa valeur comme marqueur tumoral, où en est-on dans la production d’un anticorps utilisable chez les malades atteints de la maladie de Sézary ?

Ce projet de développement d’anticorps monoclonaux dirigés contre la molécule CD158k est réalisé en partenariat avec Innate Pharma. Plusieurs anticorps ont été fabriqués, dirigés contre diverses parties de la molécule. Ces anticorps sont actuellement testés dans des modèles in vitro et in vivo chez la souris. Nous espérons que cette phase préclinique sera rapidement suivie d’études de phase I chez l’homme.

M. Christian NEZELOF

Qu’en est-il des lymphomes thymiques ? Quelle est l’expression de votre anticorps ?

L’expression de cet anticorps n’a été testée que sur des lymphomes T périphériques. Elle n’a jusqu’à présent pas été testée sur des lymphomes thymiques.

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 3, 631-641, séance du 13 mars 2012