DÉVELOPPEMENT NORMAL

Au moment de la gastrulation, une région unique de la plaque neurale donne naissance aux yeux grâce à une expansion bilatérale dont dérivent les deux vésicules optiques. L’interaction de la vésicule optique avec la placode cristallinienne en provenance d’une évagination de l’ectoderme de surface est un élément clé du déterminisme du cristallin. Le neuroectoderme se replie vers l’intérieur pour former la cupule optique organisatrice du cristallin. La cupule optique est faite de deux couches qui vont donner la neurorétine et l’épithélium pigmentaire.

Le cristallin provient de la séparation de la placode cristallinienne de l’épithélium de surface. Il dérive de la cupule puis de la vésicule cristalliniennes autour du 33e jour de gestation chez l’embryon humain. L’épithélium de surface reformé face à la vésicule cristallinienne donnera l’épithélium cornéen. La vésicule cristallinienne est grossièrement sphérique, construite autour d’une cavité. Autour du 44e jour de gestation, elle est comblée par l’élongation des cellules épithéliales — les fibres cristalliniennes primaires — depuis la partie postérieure de la vésicule cristallinienne. Au pôle antérieur de la vésicule cristallinienne, les cellules conservent leur caractère épithélial. Celles entourant la partie centrale de l’épithélium cristallinien migrent vers la région équatoriale où elles s’allongent et se différencient en fibres secondaires. Au fur et à mesure de la croissance du cristallin, de nouvelles fibres secondaires migrent de l’équateur vers le cortex externe. Au cours de leur différenciation terminale, les cellules cristalliniennes perdent leurs organelles. Le cristallin poursuit ce cycle de développement à un taux réduit tout au long de l’existence par l’addition de nouvelles fibres.

La cornée résulte d’une succession d’événements qui constituent la phase finale des grands processus inducteurs de l’œil. Ils conduisent à la transformation d’un épithélium de surface classique en une structure multilaminée et transparente possédant des origines cellulaires multiples et une matrice extracellulaire complexe.

La vésicule cristallinienne stimule la prolifération des cellules basales de l’ectoderme qui forme plusieurs couches. Les cellules croissent en hauteur et secrètent plusieurs types de collagène pour former le stroma primaire. Deux vagues successives de cellules de la crête neurale viennent ultérieurement atteindre la cupule optique.

Autour des 47e-48e jours du développement, la première vague vient former la couche continue de l’endothélium cornéen à la partie interne de la cornée. Les futurs kératinocytes proviennent des cellules de la seconde vague qui se distribuent dans le stroma. Lorsque les cellules mésenchymateuses de la seconde vague ont colonisé le stroma primaire, elles secrètent du collagène I et de l’hyalurodinase, provoquant son amincissement. Sous l’influence de la thyroxine sécrétée par la thyroïde en développement, le stroma secondaire se déshydrate et la matrice riche en collagène des tissus épithéliaux et mésenchymateux devient transparente.

La rétine provient de la différenciation des deux couches de la cupule optique. Les cellules de la couche externe produisent des pigments et formeront l’épithélium pigmentaire. La lèvre extérieure de la cupule optique, où se côtoient les cellules pigmentaires et les cellules de la neurorétine, entreprend une différenciation vers l’iris et l’épithélium du corps ciliaire. Le muscle ciliaire est constitué de cellules mésenchymateuses importées. Les cellules de la couche interne de la cupule optique génèrent la gamme des cellules gliales, des neurones, des interneurones et des photorécepteurs. La différenciation rétinienne débute chez l’homme autour du 47e jour et on peut distinguer les cônes et les bâtonnets à partir de quinze semaines de gestation. Le développement se poursuit environ jusqu’au huitième mois et la fovéa ne deviendra pleinement fonctionnelle qu’après la naissance.

Autour du 47-48e jour de gestation se forme le canal optique connectant l’œil au cerveau. Les axones des cellules ganglionnaires de la couche interne de la rétine se concentrent à la base de l’œil et se dirigent vers le canal optique. Au contact du canal optique, ils croissent dans son axe et forment le nerf optique. La myélinisation des axones du nerf optique débute vers le septième mois de gestation et la croissance du nerf optique se poursuit au moins six à huit ans après la naissance.

PATHOLOGIE DU DÉVELOPPEMENT OCULAIRE

En total accord avec les travaux de Spemann, l’identification des gènes impliqués dans le développement oculaire précoce démontre que l’induction de la formation du cristallin est une étape cruciale de la formation de l’œil. Parmi ces gènes, les facteurs de transcriptions SOX2 et PAX6 appliquent très tôt une compétence aux cellules et les engagent vers leur différenciation en fibres cristalliniennes. Les expé- riences de transgenèse de plus en plus sophistiquées réalisées chez l’animal aboutissent à l’identification des gènes responsables, mais surtout commencent à délimiter les interactions spatiales et temporelles essentielles des gènes du développement.

Toutes aboutissent à la démonstration d’un modèle très conservé au sein des espèces, en particulier au sein des familles PAX , SOX et SIX . En parallèle, l’étude des anomalies oculaires chez l’homme est particulièrement riche d’enseignement et permet de réviser régulièrement les champs d’action des gènes incriminés.

Les mutations des gènes majeurs du développement

Les gènes majeurs du développement oculaire sont exprimés précocement au cours de l’embryogenèse et provoquent une cascade d’expressions géniques responsables de l’engagement des progéniteurs dans leurs voies de spécialisation. Le gène PAX6 est le modèle le plus étudié des gènes majeurs de contrôle du développement oculaire. Il appartient à la famille des facteurs de transcription qui possèdent deux domaines de liaison à l’ADN, le domaine paired et le domaine homéo. Sa perte de fonction induit le phénotype eyeless chez la drosophile [1], small-eye chez la souris [2] et aniridie chez l’homme [3], où les défauts observés sont en réalité panoculaires.

La fonction du gène dans le contrôle du développement oculaire apparaît conservée dans toutes les espèces étudiées. Les travaux pionniers d’induction d’yeux ectopiques par l’injection d’ARN messager du gène PAX6 chez la drosophile [4], le

Xénope [5], témoignent de l’ unicité de la voie du développement oculaire. Des faits similaires ont été observés en utilisant le gène SIX3 murin, homologue du gène sine oculis de la drosophile. Le gène SIX3 code pour un facteur de transcription à homéodomaine et son expression ectopique induit la formation d’une ébauche rétinienne et un cristallin chez le poisson où il induit d’ailleurs l’expression ectopique du gène PAX6 [6-8]. Un rôle inducteur comparable du gène SOX2 et son interaction précoce avec le gène

PAX6 dans l’induction du cristallin ont été démontrés [9]. Situés au sommet de la hiérarchie de la cascade du développement oculaire, les mutations de ces gènes ont des impacts majeurs. Leurs effets peuvent donc être envisagés selon l’importance et l’ordre de leur interaction. En ce qui concerne les stades plus complexes de la différenciation terminale, nous envisageons par contre les effets à l’échelle de chacune des structures. La plupart des gènes impliqués dans l’initiation de la différenciation de l’œil sont des facteurs de transcription et à défaut des molécules de signalisation.

Les mutations hétérozygotes du gène PAX6 chez la souris provoquent le phénotype small eye [2, 10]. Les mutants homozygotes présentent une microphtalmie extrême et ne possèdent que quelques reliquats de tissus oculaires. Chez l’homme les mutations de PAX6 provoquent une aniridie, affection dominante autosomique rare dont la prévalence se situe autour de 1/80 000. Elle est caractérisée par un aplasie ou une hypoplasie sévère de l’iris mais, les anomalies atteignent le plus souvent la totalité du globe oculaire et elle se complète souvent d’un glaucome, d’une cataracte, d’une ectopie du cristallin, d’une aplasie fovéale et d’une hypoplasie du nerf optique [11].

Nous avons identifié plus de cinquante mutations originales du gène parmi environ cent-cinquante mutations différentes actuellement recensées. Deux tiers sont des substitutions nucléotidiques, majoritairement privées. De petites délétions ou insertions représentent le tiers restant. Entre 1 % et 2 % seulement des événements mutationnels sont des réarrangements de grande taille. La protéine codée par le gène PAX6 possède plusieurs domaines fonctionnels. Les domaines paired et homeo permettent à la protéine de se fixer à l’ADN. Un domaine riche en proline, sérine et thréonine (PST) active la transcription des gènes cibles. De multiples tentatives ont été faites pour établir une corrélation entre la nature et la position des mutations dans les régions fonctionnelles et les anomalies oculaires observées. Seules quelques mutations rendent compte d’un tel phénomène. Elles conservent à la protéine les capacités de fixation à l’ADN, mais éliminent le domaine PST ou interfèrent avec l’activation des gènes cibles exerçant un effet dominant négatif [12, 13]. Les délé- tions complètes du gène n’ont pas un effet plus sévère que la plupart des mutations qui raccourcissent la protéine. Elles équivalent donc à la perte complète de sa fonction. Dans les cas ou une mutation tronquante de la protéine a pu être étudiée en détail, on démontre l’absence de l’ARNm ce qui explique la perte totale de la fonction de l’allèle muté indépendamment du siège de la mutation [14]. A l’opposé, les formes variantes ou atténuées d’aniridie sont liées à des mutations faux-sens, dont l’impact protéique est modéré [11, 15-18]. A l’exception d’une observation exceptionnelle d’une mutation hétérozygote composite, on ne retrouve pas dans les mutations hétérozygotes de

PAX6 de dysgénésies pancréatiques [19]. Cependant des dysrégulations glycémiques sont décrites [20]. Chez l’homme, le gène

PAX6 intervient aussi dans le développement du système nerveux central. Les mutations hétérozygotes peuvent ainsi s’accompagner d’hypoplasies de la commissure blanche antérieure visibles à l’IRM [21]. Les mutations homozygotes de Pax6 provoquent de sévères anomalies cérébrales, une anophtalmie et l’absence de nez chez les rongeurs.

Elles sont rapidement létales [22]. Les descriptions documentées d’enfants homozygotes sont exceptionnelles [19]. Elles comportent d’importantes lésions cérébrales On peut ainsi supposer que des cas de retards mentaux recensés chez des patients atteints d’aniridie, soient une conséquence directe de l’implication de PAX6 dans le développement du système nerveux [23-25].

Les mutations de SIX3 chez l’homme provoquent une holoprosencéphalie mais aussi des anomalies plus modérées comme des microphtalmies ou des colobomes iriens [26]. Chez la souris, son action apparaît liée à la fixation avec des protéines de la famille GROUCHO qui fonctionnent comme des répresseurs. Sa surexpression chez l’embryon de poulet interfère avec l’invagination de la placode cristallinienne et provoque la perte de l’expression de protéines de structures spécifiques du cristallin (α-crystallines) [27]. PAX6 est susceptible d’activer la transcription de SIX3 qui fait par contre l’objet d’un autocontrôle négatif [28]. Réciproquement,

SIX3 régule la transcription de

PAX6. De telles interactions permettent d’affiner à chaque étape du développement l’expression de chacun des gènes [29, 30].

Le gène SOX2 code pour un facteur de transcription à homéodomaine et ses mutations hétérozygotes provoquent chez l’homme des anophtalmies, des microphtalmies sévères plus ou moins associées à des manifestations extra-oculaires dont le syndrome AEG (anophtalmie, atrésie de l’œsophage et anomalies génitales). L’existence des relations entre SOX2, PAX6 et d’autres protéines de la famille SOX ou SIX apparaît très importante pour la modulation de son expression comme le démontre l’étude des modèles animaux ou des mutations humaines [29, 31]. Chez l’homme il est considéré responsable d’environ 20 % des anophtalmies. L’implication d’autres gènes, tels RAX ou OTX2 est également authentifiée dans ces anomalies mais apparaît beaucoup moins fréquente.

Le gène RAX , homologue du gène Rx murin code pour un facteur de transcription à homéodomaine. C’est l’un des gènes les plus précocement exprimés lors de la diffé- renciation de la rétine [32]. Ses anomalies suppriment l’expression du gène PAX6 dans le champ oculaire [33]. Par contre, l’expression de Rx dans les tissus oculaires semble relativement indépendante de

PAX6 . Les mutants murins eyeless , anophtalmes, ont une mutation ponctuelle hétérozygote de

Rx . Chez l’homme, seules quelques rares mutations hétérozygotes composites du gène

RAX humain ont été décrites, elles provoquent des microphtalmies sévères ainsi que des manifestations extra-oculaires [34, 35].

Tous ces gènes apparaissent indispensables à l’induction de l’œil. Ils codent pour des facteurs de transcription dont le rôle est d’adapter finement l’expression spatiale et temporelle de gènes cibles. La nature des cibles est variée et

PAX6 contacte des facteurs de transcriptions ( tels SIX3, FOXE3, MAF, PITX3, PAX2, CHX10, EYA1 ) comme des gènes de protéines de structure, telles que les crystallines ou les kératines de la cornée.

Les facteurs de transcription ou les molécules de signalisation, impliqués dans la régulation de PAX6 ne sont également pas tous connus, mais on peut citer l’effet de

BMP4, BMP7 et de SHH . Au sommet de la hiérarchie, les mutations de SHH provoquent chez l’homme une holoprosencéphalie incluant des anomalies oculaires allant de la microphtalmie à la cyclopie. L’événement primordial dans ce cas extrême est probablement l’impossibilité de séparation du champ oculaire unique et médian [36, 37].

Les dysgénésies du segment antérieur

Les mutations de

PAX6, SOX2 et RAX touchent toutes les structures oculaires et peuvent conduire à l’anophtalmie. D’autres gènes sont plus spécifiquement impliqués dans le développement précoce de certaines régions et leur action concerne plus spécifiquement les processus de différenciation des différents segments comme la chambre antérieure, le cristallin, la rétine et le nerf optique. Les anomalies de développement du segment antérieur ou dysgénésies sont liées aux mutations d’au moins trois groupes de gènes appartenant aux familles FOX, PITX et MAF .

La famille des gènes

FOX ( « Forkehead Box » ) comprend des facteurs de transcription caractérisés par la présence d’un motif de 110 acides aminés assurant la liaison à l’ADN et initialement mis en évidence chez la drosophile dans le gène Forkehead .

Chez les patients porteurs d’hypoplasie irienne, d’anomalie d’Axenfeld-Rieger, des mutations du gène FOXC1 sont souvent retrouvées. L’anomalie génétique provoque fréquemment une haplo-insuffisance montrant l’importance de la régulation quantitative de l’expression du gène [38, 39]. Chez la souris, la pénétrance du phénotype varie avec le fond génétique et les variations interindividuelles sont également importantes dans les familles humaines, évoquant l’intervention de gènes modulateurs. Chez l’homme, le gène CYP1B1 (famille des cytochromes P450) qui est responsable de glaucomes congénitaux, et d’anomalie d’Axenfeld-Rieger a un probable effet modulateur du développement du segment antérieur [40].

Le gène FOXE3 joue également un rôle important au cours du développement oculaire. Il est exprimé dès le développement de la placode cristallinienne chez la souris et se poursuit dans la vésicule cristallinienne. Les mutations identifiées chez les souris dysgenic lens , s’opposent à la séparation de la vésicule cristallinienne et de l’ectoderme de surface, provoquant une fusion du cristallin et de la cornée [41]. Chez l’homme, deux mutations ont été identifiées conduisant à des phénotypes distincts.

Une mutation hétérozygote, décalante du cadre de lecture est responsable de l’allongement de la protéine qui provoque une dysgénésie du segment antérieur, et une mutation homozygote responsable d’une aphakie [42, 43].

 

La famille

PITX inclut les gènes PITX1, PITX2 et PITX3 . Ils codent pour des facteurs de transcription de la classe paired et ont été initialement décrits dans l’hypophyse.

PITX2 et PITX3 sont impliqués dans le développement oculaire et sont exprimés dans la plupart des tissus de l’œil [44]. Chez l’homme, leurs mutations sont associées à des défauts du segment antérieur. Plusieurs mutations de PITX2 sont associées à l’anomalie ou au syndrome de Rieger. Elles siègent pour la plupart dans le domaine de liaison à l’ADN. L’analyse fonctionnelle des protéines résultantes démontre que les pertes comme les gains de fonction conduisent à des phénotypes comparables au syndrome de Rieger [45]. Chez la souris, la délétion homozygote de la région promotrice du gène PITX3 , exprimé dans le cristallin, conduit au phénotype

Aphakia [46]. Chez l’homme, ses mutations hétérozygotes sont responsables de dysgénésies mésenchymateuses du segment antérieur [47].

Le gène MAF appartient à la famille des leucine zipper à région basique (bZIP). Il est exprimé chez les mammifères dans la placode, la vésicule puis les fibres primaires cristalliniennes. Chez l’homme, les exemples d’anomalies sont rares, elles provoquent au moins des cataractes congénitales [48].

Les gènes de structure du cristallin

Si les défauts de développement du cristallin sont souvent présents dans les malformations associées aux mutations des facteurs de transcription, on décrit aussi des cataractes associées à des anomalies des protéines de structure du cristallin. On dénombre deux classes de protéines de structure dans cet organe, les protéines transmembranaires et les crystallines. Les protéines transmembranaires sont repré- sentées par les MP19 et MIP26 d’une part et les connexines (CX) 43, 46 et 50 d’autre part.

MP19 est la protéine membranaire la plus abondante du cristallin. Elle est codée par le gène Lim2 chez la souris dont la mutation provoque une cataracte congénitale semidominante et une microphtalmie [49]. Une mutation de l’homologue humain

LIM2 est responsable d’un phénotype moins sévère. La protéine MIP26 ( major intrinsic protein ) constitue le marqueur le plus abondant de la différenciation terminale des fibres cristalliniennes. Elle est très vraisemblablement apparentée aux aquaporines et impliquée dans le transport de l’eau [50]. Les mutations de son gène conduisent chez l’homme comme la souris au déclenchement de cataractes variées.

Les connexines forment les jonctions serrées intercellulaires et les gènes GJA1 , GJA3 et GJA8 sont exprimés dans l’œil où ils codent respectivement pour les protéines

CX43, CX46 et CX50. Si les deux premières sont susceptibles de provoquer des cataractes expérimentales chez la souris, aucun modèle naturel n’est connu. Les mutations de la CX50 sont par contre responsables de cataractes semi-dominantes chez l’homme et la souris [51, 52].

On distingue, de longue date, trois fractions chromatographiques distinctes hydrosolubles α, β et γ des crystallines. Chaque fraction est constituée de plusieurs protéines. Deux gènes

CRYAA et CRYAB codent pour les αA et αB crytallines, six pour les protéines de la fraction β et sept pour celles de la fraction γ. De rares cas de cataractes sont liées aux mutations des gènes de la fraction α chez l’homme où leur transmission peut être dominante ou récessive [53]. Les mutations des gènes de la fraction β paraissent encore plus rares et n’ont été décrites que dans trois d’entre eux ( CRYBA1, CRYBB1 et CRYBB2 ) [54-56]. Des mutations de deux gènes CRYGC et

CRYGD codant des protéines de la fraction γ ont été décrites chez l’homme. Elles sont dominantes et semblent les plus fréquentes [57].

Les anomalies congénitales de la rétine

De nombreux gènes participant à l’orientation et la différenciation des progéniteurs rétiniens sont identifiés chez les vertébrés. Nous avons évoqué plus haut les effets pathogènes des anomalies de PAX6 et de RAX dont l’expression est relativement restreinte à l’œil, contrairement à la plupart des autres gènes impliqués dans les phases précoces de différenciation rétinienne dont les anomalies provoquent d’intenses désordres multisystémiques, en particulier neurologiques.

Chez la souris, le phénotype ocular retardation est lié à la mutation récessive du gène

CHX10 . Il code chez l’homme pour un facteur de transcription à homéodomaine et de rares mutations ont été observées aboutissant à un phénotype complexe associant microphtalmie, cataracte et anomalies de l’iris [58].

L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est un groupe de dystrophies rétiniennes précoces et sévères. Elle constitue la cause la plus fréquente d’atteinte rétinienne chez le nouveau-né et le jeune enfant. Au moins douze gènes sont aujourd’hui impliqués dans la genèse du phénotype chez l’homme ( GUCY2D, CRB1, RPE65, CRX, AIPL1, RPGRIP1, TULP1, LCA5, LRAT, RD3, RDH12, CEP290 ). Au moins quatre de ces gènes

RPE65, CRX, CEP290 et LRAT peuvent d’ailleurs conduire à l’ACL comme à des manifestations plus tardives, établissant un continuum de sévérité entre cette affection, les rétinopathies pigmentaires et les dystrophies cônes-bâtonnets [59].

Les anomalies du nerf optique

Le développement des cellules neuro-épithéliales du canal optique dépend d’une cascade d’événements moléculaires dans laquelle l’intervention du gène SHH est capitale. L’intervention de

SHH est indispensable à la définition des territoires antéro-postérieurs de l’œil. L’expression du gène

PAX2 est favorisée par SHH dans le territoire postérieur de la vésicule optique alors qu’il est réprimé dans le territoire antérieur par l’expression de PAX6. .

Les anomalies de

PAX2 provoquent le syndrome Rein-Colobome qui associe des anomalies papillaires, des colobomes du nerf optique, à des anomalies rénourinaires. Le syndrome est d’ailleurs hétérogène et, au moins un autre gène non identifié à ce jour est capable de provoquer un phénotype comparable [60, 61].

 

Les dysplasies septo-optiques comportent une hypoplasie pituitaire accompagnée d’une absence des nerfs et des voies optiques responsables d’une amaurose et d’un retard de croissance accessible au traitement substitutif. Le gène HESX1 est responsable de certains des cas rencontrés chez l’homme. La plupart des ses mutations sont récessives, bien que certaines se comportent en dominance [62].

CONCLUSION

Les anomalies des gènes programmeurs de l’œil comme

PAX6 ou SOX2 conduisent à des phénotypes souvent sévères parfois poly-viscéraux. Néanmoins l’existence de fortes variations phénotypiques pouvant exclure l’œil du phénotype viennent interroger le fondamentaliste en faisant suspecter des voies de suppléance ignorées dans les modèles animaux. D’autres gènes comme FOXC1, FOXE3, PITX2, PITX3, MAF ont un rôle d’aval, les impliquant dans la différenciation d’une partie seulement de l’organe où leurs anomalies entraînent des malformations variées. Les molécules intervenant dans la différenciation terminale des composants de l’œil, provoquent des anomalies focales comme les cataractes liées aux anomalies des crystallines, les colobomes papillaires dus aux mutations de PAX2 . L’intervention de ces gènes souligne l’importance des interactions qui existent entre les différents acteurs du développement, la nécessité de disséquer ces interactions et leurs effets.

L’analyse des mutations responsables de phénotypes oculaires particuliers, demeure un domaine privilégié de l’analyse du développement oculaire et de ses étapes. D’un point de vue strictement clinique, ces connaissances modifient profondément les classifications anatomo-cliniques établies. Les progrès accomplis dans la connaissance du système sensoriel aboutissent à une meilleure approche diagnostique et conduiront certainement à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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DISCUSSION

M. Yves POULIQUEN

Je tiens à vous féliciter pour l’excellence de votre exposé. Dans votre collaboration avec François Malecaze avez-vous de nouveaux développements concernant le kératocône et ses liens avec des gènes particuliers ?

Une analyse de liaison sur des paires de germains atteints est en cours. Elle est le fruit d’une collaboration avec le Dr S. Tuft du Moorfield Eye Hospital de Londres et a permis de collecter environ deux-cents sujets. Nous n’avons pas de données récentes permettant d’impliquer un gène particulier. La comparaison de nos résultats précédents avec ceux publiés dans la littérature tend à confirmer que cette affection est soit très hétérogène génétiquement soit oligogénique.

 

M. Jean-Louis CHAUSSAIN

L’association d’une anomalie du développement de l’œil et d’un déficit hypothalamohypophysaire est un sujet d’actualité en endocrinologie pédiatrique. Plusieurs cas avec anomalies du gène SOX2 ont été rapportés et, tout récemment, avec anomalie du gène

OTX 2 (JCEM 94-314-2009).

Le rôle clé des gènes SOX2, OTX2 dans le développement de l’encéphale, de la tige pituitaire et de l’œil ne nous a pas échappé et, l’implication de ce gène est régulièrement évaluée dans les troubles de la croissance impliquant l’axe hypothalamo-hypophysaire. Certaines mutations ont été décrites sans implication majeure de l’œil. Notre biais de recrutement fait que nous n’avons pas de cas de sujet porteur de mutations d’OTX2 mais exempt de malformation oculaire. Nous avons par contre décrit un cas de mutation de SOX2 avec des anomalies cérébrales et de la ligne médiane sans malformation oculaire même après examen histologique.

 

M. Jacques BAZEX

Certaines mutations peuvent-elles avoir une influence sur la migration des mélanocytes et le développement de mélanomes oculaires ?

Les gènes codant pour des facteurs de transcription tels PAX6, participent à des étapes de prolifération cellulaire et, leur implication dans le contrôle du cycle cellulaire est étudiée. Je ne connais pas d’étude ayant rapporté une relation entre PAX6 et la biologie des mélanomes du système nerveux ou de la rétine. Il s’agit peut-être d’une piste à suivre.

 

M. Jacques BATTIN

Des anomalies comme les colobomes et dysplasies septo-optiques alertent sur la survenue éventuelle de déficit en GH et de retard de croissance. Comme les anomalies dites, de la ligne médiane, sont souvent associées à des déficits en GH, les neurocristopathies impliquent-elles les gènes que vous avez cités dans votre exposé ?

Les gènes OTX2, SOX2, HESX1 participent tous à des anomalies de croissance impliquant la tige pituitaire, l’œil et les voies optiques. Ils ne provoquent pas des formes patentes de neurocristopathies bien qu’ils puissent participer au contrôle de la prolifération et la différenciation cellulaire de cellule de la crête neurale ou provenant de la crête neurale comme c’est la cas de SOX2 chez la souris. PAX6 est un partenaire du gène MITF responsable du syndrome de Waardenburg de type II chez l’homme. Ce partenariat semble essentiel au développement de la rétine pigmentaire. Néanmoins aucune mutation naturelle n’a provoqué un phénotype recouvrant les deux types d’affections. La tolérance à l’haploinsuffisance de l’un ou l’autre de ces facteurs de transcription est probablement en cause.

 

M. Emmanuel Alain CABANIS

L’originalité de cette démarche, du gène mutant au phénotype, impressionne. Vous avez parlé ‘‘ d’anomalies de la ligne médiane ’’ de l’encéphale, en citant une agénésie hypophysaire, ou une hypoplasie du corps calleux. Constatez-vous une corrélation avec la classification en fentes, telle que vérifiée cliniquement (organisation oculo-orbitofaciale) ? Indépendamment des précédentes, avez-vous constaté, dans certaines mutations, une anomalie de la migration neuronale corticale de l’encéphale, occipital visuel en particulier ?

Des constatations expérimentales ont été faites concernant la migration des neurones pour le gène PAX6, de la glie radiaire pour le gène OTX2 sans association avec les défauts de fermeture oculo-orbitaux faciaux. Les colobomes iriens provoqués par les mutations hété- rozygotes de PAX6 siègent plutôt de manière atypique par rapport au territoire de la fente colobomique. J’ai eu connaissance qu’une mutation de SOX2 dans une forme familiale pouvait provoquer des manifestations aussi mineure qu’un colobome typique irien vertical inférieur sans autre précision. Nous avons pu observer de manière très parcellaire un cas de mutation hétérozygote composite de PAX6 provoquant une holoprosencéphalie. L’observation beaucoup plus documentée rapportée par T Glaser (Nature Genet., 1994, 7, 464-471), montrait une importante hypoplasie interhémisphérique cérébrale et une hypoplasie majeure du cervelet Sauf en cas de retard mental associé, nous n’avons jamais pratiqué d’IRM à titre systématique et quand elles ont été pratiquées aucune anomalie n’a été retrouvée. L’hypoplasie ou aplasie de la commissure blanche antérieure est par contre décrite. Je n’ai pas connaissance de la description d’une anomalie anatomique du cortex visuel dans ces affections.

 

M. Jean-Louis DUFIER

Merci de nous avoir montré les résultats d’une fructueuse collaboration entre nos deux disciplines. Pensez-vous que l’effet délétère de l’altération des gènes programmeurs du développement de l’œil consiste en une anophtalmie vraie par non développement vers la vésicule optique primitive ou une anophtalmie apparente par involution de celle-ci ?

Cette question n’est pas tranchée. On est tenté de penser que l’haploinsuffisance précoce d’un gène susceptible de provoquer le développement ectopique de l’œil puisse provoquer l’absence de développement de la vésicule optique. Par contre, l’interchangeabilité de certaines protéines par exemple du groupe B de la famille SOX peut rendre inefficace un KO expérimental témoignant de l’existence possible de mécanismes de sauvegarde. Il peut exister chez l’homme une importante variabilité intra-familiale de l’effet de mutations de SOX2 ou d’OTX2 témoignant de mécanismes comparables. Il existe de plus des formes très asymétriques à l’atteinte oculaire. Il est alors légitime de se demander si le phénotype observé résulte d’une restauration du mécanisme initial ou de l’inhibition d’une involution de la structure mise en place.

 

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 1, 45-59, séance du 27 janvier 2009