Résumé

Objectif
La quête d’un nouveau médicament antiplaquettaire, efficace sans augmenter le risque hémorragique, requiert l’identification d’une voie fortement impliquée dans les processus thrombotiques mais non nécessaire à l’hémostase physiologique. La glycoprotéine VI (GPVI) plaquettaire présente toutes les caractéristiques d’un récepteur jouant un rôle clé dans les thromboses sans être nécessaire à l’hémostase. Cette revue a pour objectif de décrire les étapes qui ont conduit de l’identification, la caractérisation structurale et fonctionnelle de GPVI au développement d’un fragment d’anticorps bloquant thérapeutique, le glenzocimab, évalué comme traitement adjuvant des accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

Méthode
Revue de la littérature.

Résultats
Les caractéristiques suivantes de GPVI en font une cible idéale pour développer de nouvelles molécules antiplaquettaires dénuées de risque hémorragique : (i) un déficit en GPVI ou des molécules bloquant GPVI n’induisent pas de saignement spontané et n’augmentent pas les saignements provoqués ; (ii) GPVI est un récepteur majeur d’activation plaquettaire ; (iii) les ligands principaux de GPVI sont le collagène exposé par les plaques d’athérosclérose (athéro-thrombose) et la fibrine présente dans un thrombus ou à un site inflammatoire (thrombo-embolie et thrombo-inflammation). De plus, GPVI concours à la stabilisation des agrégats de plaquettes en contribuant au signal d’activation induit par le fibrinogène immobilisé à la surface des plaquettes activées ; (iv) GPVI est exprimée exclusivement par les plaquettes et des mégacaryocytes et avec un nombre modéré de copies par plaquette permettant une action pharmacologique ciblée et contrôlée. Le fragment d’anticorps (Fab) monoclonal, 9O12 se lie avec une haute affinité à GPVI et bloque de manière réversible toutes ses fonctions in vitro, ex vivo ; il est antithrombotique in vivo dans différents modèles animaux sans induire de désordre de l’hémostase. Le glenzocimab est la version humanisée du Fab 9O12 et en reproduit tous les effets.

Conclusion
GPVI apparaît comme une cible idéale pour développer un traitement antiplaquettaire efficace dans différentes circonstances sans augmenter le risque hémorragique. Le glenzocimab présente toutes les caractéristiques fonctionnelles et pharmacologiques attendues d’un antagoniste thérapeutique efficace et sûr.