Plusieurs familles de produits naturels cytotoxiques constituent actuellement des médicaments majeurs en chimiothérapie anticancéreuse : les anthracyclines, les vinca-alcaloïdes, les taxoïdes et les dérivés de la camptothécine. Ces deux dernières classes, les plus récemment introduites en thérapeutique, connaissent actuellement une extension importante de leurs indications. La mise au point de ces médicaments est habituellement le fruit de très longues recherches ; Plus de vingt ans se sont écoulés entre l’isolement du taxol à partir de l’If américain, la découverte de ses propriétés cytoxiques et la mise sur le marché du paclitaxel et du docétaxel. Plus de trente-cinq ans séparent la mise en évidence des propriétés antitumorales d’un extrait de Camptotheca acuminata et la mise à disposition des praticiens des dérivés de la camptothécine, irinotecan et topotecan. Les dérivés de la benzo[b]acronycine, actuellement en essais cliniques, n’échappent pas à cette règle puisque l’acronycine a été initialement isolée en 1948 et ses propriétés antitumorales rapportées en 1966.

L’acronycine

L’acronycine 1 est en effet un alcaloïde anciennement connu puisqu’elle a été isolée la première fois en 1948 [1], à partir d’un arbuste de la famille des Rutaceae abondant dans les forêts humides de l’est de l’Australie, Acronychia baueri *. Si cette plante n’avait fait l’objet d’aucune utilisation connue en médecine traditionnelle aborigène, les forestiers australiens avaient remarqué la couleur jaune de son bois et souhaitaient connaître la nature du pigment à l’origine de cette coloration. C’est ainsi qu’une équipe de chimistes australiens a procédé à l’isolement de ce pigment et a constaté qu’il s’agissait d’un alcaloïde qu’ils ont nommé acronycine [1]. L’acronycine 1 (Fig. 1) est un dérivé de l’acridone dont la structure n’a pu être définitivement établie que dans les années soixante par des expériences de dégradation chimique et par détermination de la structure des produits de dégradation par résonance magné- tique nucléaire [2].

Les propriétés antitumorales de l’acronycine ont été découvertes aux Etats Unis près de vingt ans après son isolement, par l’équipe de Gordon Svoboda, au sein des Laboratoires Lilly [3]. Cette équipe s’était déjà illustrée par la découverte et l’isolement des vinca-alcaloïdes anticancéreux, vinblastine et vincristine [5]. L’acronycine présente un large spectre d’activité antitumorale sur différents modèles de tumeurs * nom révisé depuis en Sarcomelicope simplicifolia, subsp. simplicifolia.

FIG. 1. — Structure de l’acronycine et de certains de ses dérivés murines comprenant les sarcomes AKR et S-180, le myélome X5563, le carcinome S-115 et le mélanome S-91 [4]. Cependant, à côté de cet avantage, l’acronycine présente le double inconvénient d’une faible puissance, nécessitant de recourir à des posologies élevées, et d’une grande insolubilité dans les solvants aqueux. Toutefois, la solubilisation de l’acronycine dans un système de co-solvants [6] a permis son administration par la voie parentérale chez la Souris, sans amélioration notable de l’activité antitumorale observée.

C’est la raison pour laquelle, lors des seuls essais cliniques de phase I-II réalisés en 1983 sur des patients atteints de myélome multiple, l’acronycine a été administrée par la voie orale, sous la forme de capsules. Dans cette étude, une réponse a pu être observée chez un patient traité pendant une durée totale de quatre-vingt-treize semaines, à une posologie quotidienne maximale atteignant 400 mg/m2. Des toxicités gastro-intestinale et neurologique significatives se sont manifestées lors du traitement [7].

Les nombreuses études entreprises pour tenter de déterminer le mécanisme d’action de l’acronycine n’ont conduit qu’à des résultats limités. Une inhibition indirecte de la biosynthèse de l’ARN et de l’ADN, résultant d’une altération de l’incorporation
cellulaire des nucléosides a tout d’abord été décrite [8]. Un arrêt du cycle des cellules traitées en phases G + G + M a également été rapporté [9]. Cependant, la structure 1 2 plane de l’acronycine pouvait laisser supposer une interaction avec l’ADN. Plus récemment, Dorr et Liddil ont déterminé que l’acronycine pouvait inhiber la dénaturation thermique de l’ADN de thymus de veau, suggérant une intercalation ou autre processus non covalent capable de stabiliser la double hélice [6].

Au demeurant, malgré la faible puissance de l’acronycine et bien que son mécanisme d’action n’ait pas pu être déterminé avec certitude, son activité prometteuse vis-à-vis de différentes lignées cancéreuses humaines a été clairement établie, aussi bien in vitro qu’à l’aide de xénogreffes in vivo [10].

Conception de dérivés de l’acronycine de puissance accrue

L’ensemble des données précédentes suggère que l’acronycine est un composé antitumoral intéressant mais dont la puissance et l’activité sont nettement perfectibles.

C’est la raison pour laquelle dès le départ, l’équipe de Gordon Svoboda [3] puis progressivement un certain nombre d’autres équipes, se sont efforcées d’améliorer par modulation chimique les caractéristiques de ce composé. Le bilan de ces recherches s’est révélé décevant [11]. En effet, aucun des dérivés de l’acronycine étudiés au cours des vingt-cinq années qui ont suivi la découverte de ses propriétés antitumorales ne s’est révélé supérieur au produit de départ. Au contraire, il est apparu pratiquement impossible de modifier la structure de l’acronycine sans perdre l’activité antitumorale. La double-liaison en position 1-2 apparaît ainsi indispensable, sa réduction entraînant une inactivation totale de la molécule. Toutefois, le groupement méthoxy en 6 peut être remplacé par une chaîne aminée de longueur convenable, comme l’a montré une équipe de chercheurs de l’industrie [12].

Malgré cette situation peu encourageante, nous avons pensé que la recherche dans le règne végétal de dérivés originaux de l’acronycine pouvait être une approche inté- ressante. Pour des raisons chimiotaxonomiques, ces recherches ont été focalisées sur les plantes appartenant au genre Sarcomelicope . La plupart d’entre elles se rencontrent en Nouvelle Calédonie et étaient de ce fait accessibles grâce à la mission des plantes médicinales du CNRS à Nouméa (Dr Thierry Sevenet). Nous avons pu ainsi isoler plusieurs dérivés nouveaux de l’acronycine, aucun ne présentant d’activité cytotoxique notable.

Cependant, un composé très instable a pu être isolé, en faible quantité, à partir de Sarcomelicope argyrophylla Guill., l’époxy-acronycine 2 (Fig. 1) [13]. Ce composé est tellement instable qu’il réagit en quelques minutes avec l’eau pour conduire à un mélange de produits résultant de l’ouverture de l’époxyde. Cette grande réactivité nous a conduit à l’hypothèse selon laquelle cet époxyde pourrait constituer, chez les Mammifères, un métabolite actif résultant de l’oxydation de l’acronycine et susceptible de réaliser l’alkylation de cibles au niveau de la cellule tumorale. Cette hypo-
thèse de bioactivation était en parfait accord avec le caractère indispensable à l’activité cytotoxique de la double liaison en position 1,2 de l’acronycine [3, 11].

Dès lors, la préparation de dérivés de l’acronycine plus stables que l’époxyde tout en offrant une réactivité de même nature, pouvait apparaître prometteuse.

Effectivement, nous avons pu préparer par hémisynthèse des diesters tel le diacétate 3, qui ont présenté une activité antitumorale et une puissance supérieures à celles de l’acronycine, sur des cultures cellulaires de leucémie L1210 [14] — Cependant, la mise en évidence d’une interaction entre l’acronycine et l’ADN d’une part [6], la comparaison de la structure de l’acronycine avec celle d’autres agents anticancéreux interagissant avec l’ADN d’autre part tels les dérivés de l’éllipticine et les anthracyclines possédant un chromophore aromatique plus large, nous ont conduit à concevoir et synthétiser une série de diesters dérivés de la benzo-[b]-acronycine [15].

Ces nouveaux dérivés de la benzo-[b]-acronycine se sont montrés encore plus puissants et plus actifs in vitro et in vivo , vis-à-vis de l’adénocarcinome murin du côlon C38, que l’acronycine et ses dérivés de type diesters [16].

Le composé le plus prometteur de cette nouvelle série, le diacétate 4, a été retenu pour un développement préclinique, sous le code S 23906.

Évaluation préclinique du composé S23906

Si le diacétate 4 (S23906) a une activité modeste sur la leucémie murine P388, il présente une activité remarquable vis-à-vis de l’adénocarcinome du côlon C38 :

une administration par la voie intraveineuse, à des doses comprises entre 1,56 et 6,25 mg/kg, inhibe la croissance tumorale d’une manière très significative et entraîne une régression de la tumeur à la dose la plus élevée. Dans la même expérience, l’acronycine est 16 fois moins puissante et ne présente qu’une activité modérée à la dose maximale tolérée (100 mg/kg, i.v.) [16]. Ces résultats confirment la faible puissance de l’acronycine, déjà rapportée, et démontrent la remarquable amélioration de l’activité antitumorale du S23906 sur le modèle C38, en termes d’activité, de puissance et d’index thérapeutique.

Afin d’évaluer l’efficacité du S23906 vis-à-vis des cancers humains, une série d’expé- riences a été conduite à l’aide de modèles de cancers humains agressifs de l’ovaire, du poumon et du côlon [16]. Le composé S23906 a montré une activité antitumorale significative et du même ordre de grandeur que celle des agents anticancéreux actuellement utilisés en thérapeutique. Sur les modèles de cancers de l’ovaire (IGROV-1 et NIH-OVCAR-3) et de cancers du poumon non à petites cellules (NCI-H460 et A-549), le S 23906 administré par la voie intraveineuse à des doses comprises entre 1,56 et 6,25 mg/kg a accru la survie des souris traitées d’une manière dose-dépendante, manifestant même une activité curative sur le modèle NIHOVCAR-3 et une activité équivalente à celle du paclitaxel.

De plus, sur les tumeurs IGROV-1 et NCI-H460 où l’acronycine ne manifeste qu’une activité marginale à 100 mg : kg (i.v.), le S 23906, à la dose de 6,25 mg/kg,
induit des valeurs de T/C de 193 et 162 %, respectivement [17]. D’une manière remarquable, ce haut niveau d’activité antitumorale est maintenu lorsque le S 23906 est administré par la voie orale à des doses de 12,5 et 25 mg/kg, selon le même schéma thérapeutique, suggérant une bonne biodisponibilité par cette voie. Sur des modèles orthotopiques de cancers du côlon HT29 et HCT116, S 23906 inhibe la croissance de la tumeur primaire aussi efficacement que l’irinotécan mais éradique d’une manière plus importante les nodules lymphatiques ainsi que les métastases hépatiques et pulmonaires dans le cas du modèle agressif HCT 116 [17]. Les résultats les plus remarquables sont observés avec le modèle de cancer du poumon à petites cellules H69 où l’administration par la voie orale de S 23906, à la dose de 3,12 ou 6,25 mg/kg entraîne une régression complète et définitive de la tumeur.

Mécanisme d’action du S 23906

Nous avons conçu le S 23906 à partir d’une double hypothèse d’alkylation d’une cible au niveau de la cellule tumorale et d’interaction avec l’ADN. Si ce composé n’a aucune activité intercalante ni aucune action sur les topoisomérases I ou II, la formation d’adduits covalents avec des fragments d’ADN marqués au 32P sur l’extrémité 3′ a pu être mise en évidence in vitro , par des expériences de retard de migration électrophorétique sur gel de polyacrylamide. En effet, les composés formés ne sont dissociés ni par addition d’ADN froid, ni en présence de fortes concentrations salines [18].

La formation d’adduits covalents a pu être observée de la même manière sur de l’ADN génomique extrait de cellules de mélanome B16 ou de carcinome du côlon humain HT29 en culture in vitro et traitées préalablement par le composé S 23906.

Le site d’alkylation de l’ADN a pu ensuite être précisé. S 23906 se comporte effectivement comme un ligand du petit sillon et un agent monoalkylant de l’ADN, se fixant sur les groupements amine primaire des restes guanine. Ceci a pu être établi notamment par des expériences de retard de migration sur gel et de spectrométrie de masse à l’aide d’oligonucléotides de synthèse [18, 19]. Si aucun retard de migration n’est observé avec un oligomère adénine-thymine (AT), un retard important est observé avec un oligomère guanine-cytosine (GC) tandis que ce retard de migration ne s’observe plus avec un oligomère inosine-cytosine (IC). La seule différence entre l’inosine et la guanine étant l’absence d’un groupement amine primaire en position 2, celui-ci constitue donc le site d’alkylation. Par ailleurs, l’examen des spectres de masse d’un oligonucléotide en épingle à cheveu comportant trois unités guanine d(CTAT G ACTCT G TCATA G ) avant et après réaction avec le S 23906 permet d’observer l’apparition d’ions multichargés correspondant à l’alkylation par une, deux ou trois unités S 23906, ce qui est en accord avec l’hypothèse précédemment formulée.

De plus, d’une manière tout à fait originale par rapport aux autres agents alkylants de l’ADN qui entraînent tous une stabilisation de l’ADN double brin, le composé S 23906 manifeste, après alkylation de l’ADN double brin, une activité de type
hélicase qui se traduit par l’apparition d’adduits simple brin. Cette propriété inattendue a pu être mise en évidence notamment par le fait que l’ADN double brin, traité par le S 23906 ; devient clivable par la nucléase S1, enzyme spécifique de l’ADN simple brin et par l’abaissement significatif de la température de dénaturation de l’ADN sous l’influence du S 23906 [20].

Sur des cellules en culture, l’alkylation de l’ADN est très rapide (vingt minutes environ). En moins d’une heure, il y a inhibition de la synthèse de l’ADN et induction de la cycline E dont la teneur est triplée, sans modification des autres cyclines. Au bout de vingt-heures, est observé un arrêt irréversible des cellules en phase S, suivi d’une induction d’apoptose en quarante-huit heures [21].

CONCLUSION

L’isolement à partir d’une source naturelle,

Sarcomelicope argyrophylla Guill., d’un dérivé de l’acronycine, l‘époxy-acronycine, nous a permis de postuler un mécanisme d’action moléculaire pour cet alcaloïde antitumoral. Cette hypothèse nous a conduit à la conception et à la synthèse de dérivés et analogues de l’acronycine d’activité et de puissance fortement accrues. Ces composés présentent un mécanisme d’action original, impliquant une monoalkylation de l’ADN au niveau des groupements amine primaire des unités guanine.

L’un d’entre eux présente une activité remarquable sur différents modèles expérimentaux de cancers du poumon, du côlon et de l’ovaire, tout particulièrement sur les modèles de cancer du poumon à petites cellules. Il entre actuellement en essais cliniques de phase II.

REMERCIEMENTS

L’auteur tient à remercier les nombreux collègues et étudiants qui ont participé à ce travail, en particulier les professeurs F. TILLEQUIN et S. MICHEL et les docteurs G.

BAUDOUIN, M. BRUM-BOUSQUET, N. COSTES, H. DOAN THI MAI, H. LE DEIT et T.

GASLONDE (Laboratoire de Pharmacognosie de l’Université Paris 5), le Professeur E.

SEGUIN et le docteur A. ELOMRI (Laboratoire de Pharmacognosie de l’Université de Rouen), les professeurs A.-L. SKALTSONIS et S. MITAKU et le docteur P. MAGIATIS (Laboratoire de Pharmacognosie de l’Université d’Athènes), les docteurs T. SEVENET et J.

PUSSET (mission CNRS en Nouvelle Calédonie), les docteurs C. BAILLY, M.H. CORDONNIER et W. LAINE (Laboratoire de Pharmacologie antitumorale du Centre Oscar Lambret, INSERM-U 254, Lille), les professeurs Gh. ATASSI et J. HICKMAN et le docteur A.

PIERRE (Division de Cancérologie, Institut de Recherche Servier) et les docteurs Y.

ROLLAND, P. RENARD et B. PFEIFFER (Laboratoires Servier).

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DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Quels sont les effets ‘‘ indésirables ’’ chez les animaux de l’acronycine et de ses dérivés ?

A ma connaissance, aucune publication ne relate les effets indésirables de l’acronycine chez l’animal. Lors des essais cliniques de phase I/II publiés en 1983, l’acronycine a engendré des toxicités gastro-intestinale et neurologique significatives. Nos dérivés, tel le composé S23906 montrent principalement une toxicité hématologique : la thrombocytopénie est la toxicité limitante, chez l’animal comme chez l’homme (phase 1).

M. Pierre DELAVEAU

Tandis que la création de nouveaux médicaments de synthèse paraît s’essouffler, l’exploration de monde naturel est-elle actuellement prometteuse de succès possibles ?

Les produits naturels connaissent effectivement depuis quelques temps un regain d’inté- rêt pour la recherche de nouveaux médicaments, en particulier dans les pays anglosaxons.On peut notamment évoquer les directives du NIH (USA) en 2005 ou la tenue à Londres en juin 2006 de la seconde édition d’un congrès intitulé « Natural products in drug discovery and development ». Le cas particulier des antibiotiques est abordé dans l’un des derniers numéros de la revue « Nature Biotechnology » (décembre 2006), dans un article intitulé « antibiotics au naturel ». Selon son auteur, après l’échec de l’approche génomique/chimie combinatoire, l’étude de sources naturelles inexplorées, notamment
végétaux, microorganismes non cultivables, insectes, organismes marins ou animaux terrestres pourrait ouvrir un nouvel âge d’or dans la découverte d’antibiotiques.

M. Philippe JEANTEUR

Vous faites référence à une activité hélicase de votre produit sur la base de la libération des adduits DNA sous forme de simple chaîne. Outre le fait qu’il soit un peu surprenant qu’une molécule chimique simple puisse avoir une activité enzymatique avec tous ses attributs, notamment l’aspect catalytique, les hélicases utilisent toutes de l’ATP comme source d’énergie pour séparer les chaînes d’ADN ? Qu’en est-il dans ce cas ? Ma deuxième question concerne les raisons qui ont poussé à développer de nouvelles molécules s’intercalant dans l’ADN sur le modèle de l’acronycine alors que celle-ci n’était que peu ou pas active mais était en revanche à la fois toxique et cancérigène. Cette approche apparaît un peu à contrecourant de la tendance actuelle à rechercher des molécules dirigées vers des cibles spécifiques, ce que n’est pas l’ADN. Cela étant, vos résultats sur un certain nombre de tumeurs expérimentales sont encourageants mais qu’en est-il de la toxicité et de la cancérigénicité de cette nouvelle molécule et quelles sont été les conclusions des essais de phase I ?

Nous avons fait référence, pour nos dérivés de la benzo[ b ]acronycine, tel le composé

S23906, à une activité « de type hélicase » dans la mesure où ces composés induisent, après alkylation de l’ADN double-brin au niveau des groupements NH2 des résidus guanine, une déstabilisation de la double hélice avec la formation d’ADN alkylé simple brin. Nous ignorons actuellement quel mécanisme précis est impliqué. Bien entendu, il ne s’agit pas d’une activité enzymatique, mais de la conséquence d’une interaction physicochimique. D’autre part, cet effet est observé in vitro , avec de très courts fragments d’ADN et des concentrations élevées de molécules. Cependant, c’est à notre connaissance la première fois qu’une petite molécule peut induire ce type d’effet qui est consommateur d’énergie. En raison de son large spectre d’activité sur les tumeurs solides, l’acronycine a été considérée, dans les années 60-70, comme l’un des antitumoraux d’origine végétale les plus prometteurs, aux cotés de la vinblastine, de la vincristine, de la camptothécine et du taxol. C’est pourquoi, après l’échec du développement de l’acronycine elle-même, il nous est paru intéressant de rechercher des dérivés de l’acronycine plus actifs, plus puissants et donc susceptibles de présenter un intérêt thérapeutique. Le mécanisme d’action de l’acronycine n’avait pas été clairement établi. Notre programme consistait donc à augmenter la puissance et l’activité des dérivés, sur des modèles cellulaires et animaux. Ce n’est qu’après la synthèse de dérivés beaucoup plus puissants que le laboratoire de C.

Bailly (INSERM Lille) a montré qu’il s’agissait d’alkylants de l’ADN, avec cependant une sélectivité originale. Nos dérivés ne sont pas des intercalants mais des ligands du petit sillon se comportant comme des agents monoalkylants. Le développement de nouveaux cytotoxiques, y compris d’alkylants de l’ADN (telle l’ecteinascidine 743) se justifie dans la mesure où ils peuvent répondre à un cahier des charges très strict impliquant notamment une activité sur des tumeurs difficilement curables, un mécanisme d’action original, une absence de résistance croisée avec les autres agents anticancéreux. L’utilisation de tels composés, effectivement mutagènes, repose sur une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Si les thérapeutiques anticancéreuses ciblées représentent un apport considérable, les études cliniques récentes semblent établir que, dans la plupart des cas, ces agents cytostatiques ne peuvent exercer une activité optimale qu’en association avec les cytotoxiques. Par ailleurs, le concept de « cible unique » est maintenant abandonné en cancérologie, les derniers composés en développement ayant été conçus pour s’adresser à des cibles multiples. Les essais cliniques de phase I du composé S23906 ne sont pas
achevés. Ils ont mis en évidence une toxicité hématologique : la toxicité limitant l’escalade de doses est une thrombocytopénie forte. La conclusion provisoire principale de la phase 1 est donc la mise en évidence de la thrombocytopénie et de signes d’activité antitumorale, ainsi que le choix d’une dose recommandée pour les essais de phase 2.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 1, 83-93, séance du 30 janvier 2007