Communication scientifique
Session of 27 mai 2003

Conception actuelle du traitement de la polyarthrite rhumatoïde : vers une révolution, thérapeutique ?

MOTS-CLÉS : facteur de necrose tumorale α. interleukine-1. polyarthrite rhumatoide. traitement biologique
Modern conception of the treatment of rheumatoid arthritis : towards a therapeutical revolution ?
KEY-WORDS : arthritis, rheumatoid. biological therapy. interleukin — 1. tumor necrosis factor

J. Sany

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie fréquente et hétérogène, parfois invalidante. Le diagnostic doit être aussi précoce que possible afin de commencer dans les meilleurs délais le traitement. L’amélioration de nos connaissances dans l’immunopathologie de la PR a permis le développement de nouvelles biothérapies dirigées contre des médiateurs agressifs comme le TNF α et l’interleukine 1. Ces nouvelles drogues sont capables d’améliorer de façon remarquable des polyarthrites sévères réfractaires au méthotrexate. Surtout avec les anti-TNF, l’amélioration peut être très importante permettant à certains malades de reprendre leur activité professionnelle. De plus, ces drogues peuvent arrêter l’évolution radiographique de la maladie. Ce travail rappelle les principaux éléments du traitement de la PR ainsi que les indications et les effets indésirables de ces nouvelles biothérapies et leur place dans la prise en charge globale de la PR.

Summary

Rheumatoid arthritis (RA) is a frequent, heterogenous crippling disease. The diagnosis must be made as soon as possible in order to begin quickly the treatment. The improvement of our knowledge in the immunopathology of RA allowed the developement of new biotherapies directed against harfull mediators such as TNF α and Interleukin 1. With anti-TNF α agents excellent clinical and biological results are observed in methotrexate refractory RA patients in 70 % of cases. Moreover these drugs are able to stop the X ray evolution of the disease. They can be considered as a very important new step in the treatment of RA. Other targeted drugs such as anti-IL1, anti-IL6 agents, anti-B lymphocytes monoclonal antibody (Rituximab), CTL4 IgG are already used or under study. In this paper the modern treatment of RA is reviewed with a special emphasis on anti-TNF α and anti-IL1 biotherapies.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie fréquente, hétérogène dont les conséquences socio-professionnelles et familiales sont multiples. Elle pose un véritable problème de santé publique qui se traduit de nos jours en termes médicoéconomiques. En effet, elle peut altérer considérablement la qualité de vie et son retentissement articulaire a parfois d’importantes conséquences socio-économiques : plus de la moitié des malades sont obligés d’arrêter leur activité professionnelle moins de 5 ans après le début de la maladie et dans 10 % des cas, elle engendre une invalidité grave en moins de 2 ans. Les dépenses engagées (soins médicaux ou chirurgicaux, hospitalisations, perte de salaire, invalidité) sont élevées. De plus, la PR entraîne une diminution de l’espérance de vie chez certains patients avec une augmentation de la mortalité qui est multipliée par 2,26 par rapport à la population témoin du même âge [22].

Les lésions ostéoarticulaires sont dues à une synovite d’origine immunologique auto-entretenue qui s’accompagne du développement d’un pannus intra-articulaire que l’on peut comparer à une formation proliférante d’allure tumorale. L’intérêt d’un diagnostic et d’un traitement précoces est confirmé aujourd’hui par plusieurs articles de la littérature. En effet, un diagnostic précoce suivi d’une stratégie thérapeutique adaptée en fonction des facteurs de pronostic dont on dispose constitue certainement, pour le patient, une chance d’améliorer sa qualité de vie et d’éviter une évolution sévère et invalidante.

L’amélioration de nos connaissances dans l’immunopathologie de la PR ouvre de nouvelles thérapeutiques d’une remarquable efficacité. Parmi celles-ci, les inhibiteurs du TNFα ( Tumor Necrosis Factor ou Facteur de nécrose tumorale ou cachectine) sont d’un intérêt majeur et constituent une avancée thérapeutique majeure.

PRINCIPES GÉNÉRAUX DU TRAITEMENT DE LA PR

Le traitement a pour but d’améliorer la qualité de vie et si possible d’aboutir à une rémission partielle, ou mieux, complète de la maladie. Il vise à diminuer la douleur, éviter l’altération de la fonction articulaire et prévenir ou contrôler l’évolution des lésions, notamment du point de vue structural. La stratégie thérapeutique doit être évaluée pour chaque patient en fonction de la présentation clinique, des facteurs pronostiques et du rapport bénéfice-risque. Il faut dans la décision thérapeutique tenir compte des éventuels effets indésirables, des états morbides associés qui
peuvent contre-indiquer certains types de traitements, des facteurs psychosociaux qui altèrent la compliance, du coût du traitement et de l’avis du malade.

Malheureusement, il n’y a pas de critères permettant de prévoir la réponse d’un patient à un traitement donné ni les éventuels effets indésirables. Aucun traitement de fond n’est sans danger : les malades traités doivent donc être régulièrement suivis.

Le traitement doit être institué précocement, si possible dans les 3 à 6 mois suivant le début de la maladie.

Les formes sévères nécessitent une prise en charge globale tenant compte de tous les problèmes rhumatologiques ou non, médicaux ou non, posés par le patient, réalisée par une équipe soignante structurée [12,22] pluridisciplinaire. La stratégie thérapeutique est adaptée « à la carte » par l’équipe pluridisciplinaire réunissant sous la houlette du rhumatologue hospitalier ou libéral médecins de rééducation fonctionnelle, médecins généralistes, chirurgiens orthopédistes, neuropsychiatres et des paramédicaux dont le rôle est très important : infirmières, kinésithérapeutes, ergothérapeutes, assistantes sociales, psychologues, diététiciens, podologues et orthésistes. Chaque élément de l’équipe, grâce à sa fonction et à sa spécificité, apporte sa compétence au service du malade, ceci dans le cadre d’actions concertées et coordonnées.

La stratégie thérapeutique repose sur l’association de cinq éléments qui sont dosés de façon variable pour chaque cas : l’information du malade, l’approche médicopsychologique, les traitements médicamenteux généraux et locaux, la réadaptation fonctionnelle et parfois la chirurgie [22].

L’information du malade

Bien que capitale, elle a été trop longtemps négligée en France. Il s’agit d’une information personnalisée qui constitue le préambule indispensable à l’éducation du patient. Une information bien conduite démystifie et dédramatise la PR et aide le patient ainsi que son entourage à gérer de façon dynamique et positive la maladie.

C’est ce que les anglo-saxons appellent volontiers le coping . L’information individuelle est complétée par une information collective réalisée par diverses brochures, des cassettes vidéo et également par les associations de malades comme l’ANDAR ou l’AFP.

Prise en charge médico-psychologique

L’approche médico-psychologique est un temps important dans la compréhension et la prise en charge de ces patients. Des entretiens médico-psychologiques réalisés par un médecin psychiatre ou un psychologue permettent d’apprécier le vécu de la maladie et de fournir de manière éclairée une réponse très personnalisée pour chaque patient en prenant compte le plus finement possible des problèmes qu’il pose.

Traitements médicamenteux

De nombreux traitements peuvent être proposés [22]. Ils sont rappelés dans le tableau I.

Le traitement de la PR a beaucoup évolué depuis la description de l’utilisation des Sels d’or par Forestier (Tableau 2). Les thérapeutiques qui sont aujourd’hui au premier plan sont des DCART ( Disease Controlling Anti-Rheumatic Therapies ) qui améliorent la fonction articulaire, font régresser la synovite et ralentissent ou évitent de façon significative la progression radiologique pendant au moins un an. Seules les nouvelles biothérapies anti-TNFα ou anti-interleukine 1 (IL1) et peut-être le Méthotrexate et l’Arava utilisés dans des PR au début correspondent à cette définition. Le grand progrès des traitements médicamenteux de la PR des quinze dernières années est sans aucun doute le Méthotrexate qui reste toujours le traitement pilote de la PR. C’est un médicament efficace et correctement toléré avec un taux de maintenance thérapeutique de 50 % à 5 ans. Par ailleurs, ce médicament est la base de toutes les associations thérapeutiques actuelles. Ces associations ont été considérées pendant un certain temps comme un progrès, notamment les associations Méthotrexate-Salazopyrine, Méthotrexate-Salazopyrine-Hydroxychloroquine [21], Méthotrexate-Ciclosporine. Des résultats contradictoires ont été rapportés, mais dans l’ensemble l’apport des associations thérapeutiques reste modeste.

Certains ont proposé d’associer d’emblée plusieurs traitements de fond et une corticothérapie pour réduire progressivement les traitements par la suite (Étude COBRA). Il s’agit là de thérapeutiques intéressantes mais qui ne sont pas validées pour l’instant et pour lesquelles nous manquons de recul [22].

TABLEAU 1. — Les traitements médicamenteux de la PR.

TABLEAU 2. — Grandes étapes du traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde.

Si nécessaire, le traitement de la PR comporte également des thérapeutiques locales (ponctions évacuatrices, synoviorthèses, éventuellement synovectomies sous contrôle arthroscopique). La réadaptation fonctionnelle fait partie intégrante du traitement qu’il s’agisse de la confection d’appareillages ou d’orthèses plantaires, d’un chaussage spécialisé dans certains cas, d’une prise en charge kinésithérapique et ergothérapique qu’il faut entreprendre le plus précocement possible pour éviter l’enraidissement articulaire. Les fréquentes indications chirurgicales (25 % des patients sont opérés en moyenne trois fois) sont discutées au cours de consultations médico-chirurgicales réalisées dans le cadre de la prise en charge globale pluridisciplinaire [12,22].

PLACE DES BIOTHÉRAPIES PARMI LES TRAITEMENTS DE FOND

Contrairement à l’ensemble des autres traitements de fond qui ont été employés de façon empirique, les biothérapies sont directement issues de la recherche en immunopathologie. Ces biothérapies ou drogues ciblées agissent sur des médiateurs biologiques ou des cellules dont on connaît le rôle lésionnel. Elles constituent des avancées thérapeutiques remarquables dans le traitement moderne de la PR. En effet, la modulation thérapeutique des cytokines, surtout du TNFα est entrée dans le domaine de la pratique rhumatologique hospitalière depuis peu.

Modulation du TNF α : Les agents anti-TNF α

Parmi les nouveaux traitements de la PR, les inhibiteurs du TNFα sont d’un grand intérêt. Rappelons simplement qu’il existe dans l’articulation rhumatoïde un désé- quilibre entre les cytokines à action pro-inflammatoire comme le TNFα, l’IL1 et l’IL6 et le système anti-inflammatoire constitué par l’IL4, l’IL10, l’IL13, l’antagoniste de l’IL1 et les récepteurs solubles du TNFα [6,16,17]. L’avènement des traitements anti-TNFα constitue sans aucun doute une très grande étape dans l’histoire de la PR (Tableau 2). Il est possible de moduler de façon non spécifique le TNFα par les corticoïdes, le Méthotrexate ou la Thalidomide. Cependant des stratégies beaucoup plus spécifiques sont possibles et employées.

On peut moduler le TNFα à diverses étapes de son métabolisme (Fig. 1) mais en pratique, on utilise soit un anticorps monoclonal anti-TNFα, soit les récepteurs solubles de cette même cytokine. Les produits disponibles ou en cours d’étude sont rappelés dans le Tableau 3.

TABLEAU 3. — Biothérapies anti-TNFα.

*

Molécules ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché.

** Molécules en développement.

Anticorps monoclonaux anti-TNF α

On dispose actuellement des molécules suivantes :

l’Infliximab commercialisé sous le nom de Remicade® (Laboratoires Schering-

Plough) est un anticorps monoclonal chimérique commercialisé en France depuis août 2000. C’est une IgG 1 kappa qui a une demi-vie de 10 jours. Il s’utilise par voie intraveineuse sous forme de perfusion lente (2 heures) à la posologie habituelle de 3 mg/kg chez l’adulte. Ce traitement nécessite des hospitalisations répétées, le plus souvent dans le cadre d’une hospitalisation de jour. Le produit est donc imputable au budget hospitalier. Les perfusions sont répétées à la 2e semaine, la 6e semaine et ensuite toutes les 8 semaines. En cas de diminution d’efficacité du produit, on peut rapprocher les perfusions par exemple tous les mois et demi ou éventuellement dans un deuxième temps augmenter la posologie à 5 mg/kg [24]. Pour éviter l’apparition d’anticorps antichimériques et pour diminuer la clairance du Remicade®, on associe systématiquement du Méthotrexate à la posologie d’au moins 7,5 mg par semaine. La présence des anticorps anti-chimériques est corrélée avec une mauvaise tolé- rance générale de la perfusion de Remicade®.

L’adalimumab : Humira® (Laboratoires Abbott). Il s’agit d’un anticorps monoclonal totalement humain. C’est une IgG 1 dont la demi-vie est de 12 jours. Il est administré à la posologie de 40 mg sous forme d’une injection sous cutanée tous les 15 jours. Ce produit, qui est en cours d’enregistrement, devrait être disponible courant 2003.

Récepteurs solubles du TNF. Etanercept : Enbrel® (Laboratoires Wyeth)

Il s’agit d’une protéine de fusion comportant d’une part le fragment Fc d’une IgG humaine et d’autre part, deux molécules du récepteur soluble p75 du TNFα. Cette protéine de fusion entièrement réalisée par génie génétique, a une demi-vie moyenne de 115 heures. L’Enbrel® est actuellement commercialisé en France. Il s’utilise par voie sous cutanée à raison de 2 injections de 25 mg par semaine. C’est un traitement ambulatoire. L’Enbrel® est le seul produit utilisable actuellement dans les arthrites juvéniles idiopathiques.

Résultats au cours de la PR

Qu’il s’agisse d’anticorps monoclonaux ou de récepteurs solubles, les agents modulant le TNFα à notre disposition ont prouvé, dans le cadre d’études en double aveugle contre placebo, en monothérapie ou parfois en association avec le Méthotrexate une remarquable efficacité clinique et biologique dans 60 à 80 % des cas, avec notamment amélioration de la qualité de vie ainsi qu’un effet sur la détérioration structurale des articulations qu’ils sont capables d’arrêter [2,9,11,13,14,15,19,23].

Le Remicade® s’utilise obligatoirement associé à du Méthotrexate ou en cas d’intolérance (mais en dehors de l’autorisation de mise sur le marché) avec l’Arava® ou l’Imurel®. L’Enbrel® et l’Humira® peuvent être employés seuls ou éventuellement associés au Méthotrexate.

L’effet clinique peut être très rapide (en quelques jours) et parfois spectaculaire dans 10 à 15 % des cas. En général, le résultat est observé en quelques semaines ou au plus tard en 2 à 3 mois. L’amélioration de la qualité de vie est au premier plan avec souvent disparition rapide de l’asthénie, accompagnée d’une modification de l’humeur. L’atteinte articulaire inflammatoire régresse. Certains patients retrouvent une qualité de vie normale en peu de temps, reprennent le travail et les activités sportives, ce qui semblait absolument inimaginable quelques semaines plus tôt.

Ainsi, par exemple, chez des malades traités par Enbrel®, Moreland note que 73 % des patients suivis en ouvert sur 43 mois répondent aux critères ACR20, 50 % aux critères ACR50 et 26 % aux critères ACR70 [20]. Dix-huit pour cent des patients ont un indice de qualité de vie HAQ égal à 0 au bout de 30 mois de traitement. Les manifestations extra-articulaires (ténosynovites, nodules) ne semblent pas influencées par ces traitements. De plus, ces produits permettent de diminuer les doses de corticoïdes dans environ 50 % des cas, de les arrêter chez 20 % des malades et de réduire les doses du Méthotrexate éventuellement associé dans 60 % des observations. Les modulateurs du TNFα font en général régresser le syndrome biologique inflammatoire de façon spectaculaire : la vitesse de sédimentation et la Protéine C Réactive s’effondrent rapidement et sont souvent normalisées de façon durable. Le facteur rhumatoïde n’est pas influencé. L’évolution radiographique évaluée par le score de Sharp est ralentie de façon très significative à 102 semaines aussi bien en ce qui concerne le score d’érosion que le score de pincement articulaire sous Remicade® : la progression du score radiologique global de Sharp est de 12,6 pour les
malades recevant Méthotrexate + placebo contre 1,0 pour ceux recevant Méthotrexate + Remicade® 3 mg/kg [13]. Un net effet sur la détérioration structurale a été rapporté avec l’Enbrel® et avec l’Humira®[2,25]. Malheureusement, l’effet des anti-TNFα est suspensif, la PR récidivant en général en quelques semaines après l’arrêt du traitement. Ce dernier doit donc être poursuivi régulièrement.

Mécanismes d’action

Du point de vue immuno-histologique, on constate après traitement par l’Infliximab une diminution du nombre de lymphocytes et de polynucléaires dans la membrane synoviale, une diminution de l’épaisseur de la couche superficielle de cette dernière et une réduction de l’expression de certaines molécules d’adhésion, notamment des sélectines E sur les cellules endothéliales.

Le mécanisme d’action est différent selon qu’il s’agit d’un anticorps monoclonal ou d’un récepteur soluble du TNFα. Les anticorps anti-TNFα agissent tout d’abord en bloquant les molécules libres du TNFα. Ils ont de plus un effet cytotoxique sur les cellules activées car ils se fixent sur les molécules transmembranaires du TNFα et peuvent entraîner une lyse cellulaire. Cette dernière explique peut-être certains effets indésirables particuliers à cause de la lyse des granulomes macrophagiques renfermant du bacille tuberculeux. Néanmoins, il ne s’agit que d’une hypothèse qui demande confirmation.

Les récepteurs solubles du TNFα agissent par inhibition compétitive du TNF en se combinant dans la circulation au TNFα et en empêchant ce dernier de rejoindre sa cible cellulaire. Ils reproduisent ainsi un mécanisme physiologique de la régulation du TNFα. L’Enbrel® peut être considéré d’une part comme une protéine porteuse du TNF et, d’autre part, comme un antagoniste de cette cytokine. Sa demi-vie relativement courte permet un relargage rapide du TNF qui peut être utile en cas d’infection. Par ailleurs, le TNFα peut également se fixer sur le récepteur Fc et sur la lymphotoxine (TNFβ).

Les agents anti-TNFα entraînent une inhibition de l’IL1, de l’IL6, du GMCSF, du GCSF et également des métalloprotéases 1 et 3. Ils inhibent aussi certains facteurs de l’angiogenèse en particulier le VEGF ( Vascular Endothelial Cell Factor ) et diminuent l’expression des molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales, ce qui réduit la migration des cellules du sang vers la membrane synoviale.

Effets indésirables

Il faut distinguer les effets généraux et les effets locaux [1].

Les effets généraux

Ils ne concernent que le Remicade® qui est administré par perfusion intraveineuse.

Ce produit peut entraîner des réactions générales à type de céphalées, de fièvre, de nausées, de modification tensionnelle (hypo ou hypertension), parfois de bronchospasmes, de manifestations allergiques diverses, notamment à type d’urticaire. La
fréquence de ces effets généraux est de l’ordre de 20 % mais ils ne nécessitent l’interruption ou l’arrêt du traitement que dans 2,6 % des cas. La perfusion doit donc être toujours réalisée en milieu hospitalier sous stricte surveillance médicale.

Généralement bénins, ces effets indésirables régressent sans séquelles, le plus souvent en réduisant simplement la vitesse de perfusion ou parfois en administrant un corticoïde ou un antihistaminique. Ils sont plus fréquents chez les patients porteurs d’anticorps antichimériques dirigés contre le Remicade® et ils apparaîtraient plus volontiers lorsque le traitement par Remicade a été interrompu pendant plusieurs mois. La prémédication éventuelle du patient avec un corticoïde n’est pas nécessaire car elle n’évite pas les effets indésirables, même si le patient a un terrain atopique comme cela a été montré récemment par l’étude TRUST. Certains effets indésirables peuvent apparaître dans les heures qui suivent le traitement et même de manière retardée plusieurs jours après (1,4 % des cas).

Les effets indésirables locaux sont des réactions aux points d’injection sous cutanée de l’Enbrel® ou de l’Humira®. Sous Humira®, la fréquence des réactions aux lieux d’injection est de 19,5 % contre 11,6 % sous placebo. Avec l’Enbrel®, la fréquence est de 23 % contre 1 % sous placebo [19]. Ces réactions locales sont bénignes et régressent après un traitement local par des applications de froid ou une crème à base de corticoïdes. Il est exceptionnel qu’elles motivent l’interruption du traitement.

Infections

Le TNFα joue un rôle dans la défense de l’hôte contre les agents infectieux. Le problème des infections sous agents anti-TNFα est donc extrêmement important. Il faut distinguer les données rapportées dans le cadre d’études contrôlées et celles provenant du suivi post- marketing . Dans l’étude ATTRACT, sur 428 PR traitées par Méthotrexate associé ou non à du Remicade®, on note des infections sévères chez 8 % des malades recevant le Méthotrexate seul contre 6 % de ceux recevant l’association Méthotrexate-Remicade [13]. En juin 2001, sur 115 000 malades traités par Remicade®, on notait 0,2 % d’infections, une hospitalisation pour infection dans 0,09 % des cas et un décès secondaire à une infection chez 0,01 % des patients.

Avec l’Enbrel®, Moreland [20], dans une série de 713 PR suivies 36 mois, note une fréquence d’infections sévères exprimée en patients/année de 1,86 pour le placebo et 1,82 pour l’Enbrel®. Genovese [11], sur 424 PR évoluant depuis un an ou moins, note 1,70 infections sévères/année chez les patients traités par Méthotrexate seul et 1,39 infections sévères/année chez les patients traités par Enbrel® seul (p<0,01).

Moreland a comparé le nombre de décès par infection dans une série de malades recevant en ouvert de l’Enbrel® sur une longue période par rapport aux données de la littérature sur les traitements de fond habituels de la PR (modulateurs du TNF exclus). Pour un total patients/année de 1 109 ayant reçu de l’Enbrel®, il note 2 décès par infection, soit 0,3 % tandis que dans la littérature chez des malades n’ayant pas reçu de biothérapies pour un total de 2 280 patients/année, on enregistre 20 décès par infection, soit 2,2 %. On sait que la fréquence des infections est augmentée au cours
de la PR, surtout si le patient est sous cortisone et que les infections constituent une cause de mortalité dans cette maladie. Ceci est connu depuis de nombreuses années, bien avant l’avènement des agents anti-TNFα.

Les infections observées sous anti-TNFα sont souvent bénignes : il s’agit d’infections des voies aériennes supérieures, de sinusites et de quelques infections cutanées ou urinaires. Quelques cas d’herpès ou de zona ont été rapportés. Néanmoins, certaines infections peuvent être graves et d’évolution défavorable, parfois mortelles.

On a décrit de rares infections opportunistes (tuberculose, listériose, candidose, aspergillose, pneumocystose, histoplasmose), il faut donc rester très vigilant sur les complications infectieuses potentielles de ces traitements qu’elles soient virales ou bactériennes. Il faut en particulier connaître la possibilité de voir apparaître une tuberculose chez des patients traités par anti-TNFα. Cette éventualité est plus fréquente avec le Remicade® qu’avec l’Enbrel®. On a rapporté 204 tuberculoses sur 271 152 patients traités par Remicade® et 13 cas de tuberculose sur 117 000 patients traités par Enbrel®. Les tuberculoses apparaissant sous Remicade® surviennent le plus souvent dans les trois premiers mois du traitement. En revanche, les tuberculoses observées sous Enbrel® peuvent apparaître à n’importe quel moment du traitement. Ce n’est pas forcément la réactivation d’une tuberculose ancienne. Il s’agit une fois sur deux de tuberculoses non pulmonaires, atypiques qui peuvent être pleurales, péricardiques, génitales, péritonéales, ganglionnaires, rénales. Le diagnostic peut donc être difficile et l’évolution défavorable. Il faut donc dépister les patients à risque qui sont ceux qui ont une tuberculose antécédente, une intradermoréaction à la tuberculine supérieure à 10 mm et un contage tuberculeux. Il faut impérativement avant de commencer un traitement par antiTNF, disposer d’une radiographie pulmonaire. Naturellement l’apparition d’une tuberculose nécessite l’interruption provisoire du traitement anti-TNFα qui ne sera repris qu’après quelques mois de traitement antituberculeux si l’état du patient le justifie absolument. Le groupe de Recherche sur les Anti-TNF et les Infections Opportunistes (RATIO) et l’AFSSAPS ont émis à ce sujet des recommandations (Tableau 4).

Induction d’affections néoplasiques.

Le nombre de néoplasies observées chez les patients traités par Remicade® ou Enbrel® n’est pas supérieur à celui attendu. C’est le cas de l’étude ATTRACT coordonnée par Lipsky portant sur 428 malades et l’étude de Moreland portant sur 628 cas. Dans cette dernière, l’auteur a observé 8 néoplasies contre 10,7 attendues.

Les anti-TNFα ne semblent donc pas induire d’affections néoplasiques. Cependant, le recul dont nous disposons est faible et n’excède pas 5 ans. Les patients doivent donc être informés de ce fait.

TABLEAU 4. — Tuberculose et Remicade Recommandations du RATIO et de l’AFSSAPS.

Auto-immunisation

Il a été observé sous anti-TNFα l’apparition d’anticorps antinucléaires et d’antiADN natif dans certains cas. Sous Remicade®, on note l’apparition d’anticorps antinucléaires dans 63 % des cas contre 27 % chez les malades traités par placebo.

Chez 15 % des patients, il existe des anticorps anti-ADN natif. Cinq cas de syndrome de type lupus induit ont été observés. Ils ont été résolutifs à l’arrêt du traitement.

Sous Enbrel®, on observe des anticorps antinucléaires chez 11 % des patients contre 5 % contre placebo avec des anticorps anti-ADN natif dans 15 % des cas contre 4 % des cas sous placebo. quatre cas de syndromes de type lupique induit ont été rapportés d’évolution favorable à l’arrêt du traitement. La présence d’anticorps antinucléaires chez un patient traité par anti-TNFα ne constitue pas un problème préoccupant. Il faut se contenter d’une simple surveillance par un contrôle des anticorps antinucléaires et anti-ADN natif tous les 6 mois. Seule l’apparition de signes cliniques de la série lupique devrait faire interrompre le traitement.

Autres effets indésirables

D’autres effets indésirables rares ont été rapportés : il s’agit notamment de quelques cas de vascularite, de syndromes de démyélinisation, parfois de névrites optiques en rapport avec un syndrome de démyélinisation, de l’apparition d’anticorps anticardiolipines, d’exceptionnelles observations de pancytopénie et d’aplasie médullaire sous Enbrel® (12 cas sur plus de 130 000 malades traités).

Indications des anti-TNF α

Les indications des anti-TNFα concernent des

PR sévères dites réfractaires après échec du Méthotrexate [10, 23, 27].

L’Enbrel® et le Remicade® s’adressent donc a priori plutôt à des PR évoluées ou au moins à la phase d’état. L’utilisation de ces agents dans les PR au début est discutée.

Néanmoins, devant une PR récente mais érosive, l’indication pourrait être retenue afin d’éviter l’évolution des lésions radiographiques et ceci très précocement. Cette stratégie n’est pas encore validée.

Des travaux prospectifs sont en cours. Le nombre de patients susceptibles de bénéficier d’un traitement par anti-TNFα a été évalué comme étant de 10 à 13 % mais ce chiffre pourrait augmenter si l’indication était retenue dans les PR récentes et érosives [23].

Contre-indications

Il est indispensable de connaître et de respecter les contre-indications des agents anti-TNFα qui sont résumé dans le tableau V.

La tuberculose n’est pas une contre-indication absolue à la mise sous anti-TNF à condition qu’elle ait été correctement traitée antérieurement. Néanmoins, un tel antécédent doit inciter à une grande prudence. Le terme maladie hématologique et lymphoïde regroupe toutes les hémopathies malignes, y compris les lymphomes et les éventuelles pancytopénies.

Choix du produit

Le choix du produit et la surveillance du traitement doivent être réalisés par un médecin habitué à manipuler des immunomodulants et à prendre en charge des PR.

Pour l’instant, la prescription est faite par un médecin hospitalier, de même que le renouvellement du produit. On s’oriente vraisemblablement vers une prescription initiale hospitalière et un suivi des patients par les rhumatologues libéraux. Les réseaux mis en place en milieu libéral pour la PR pourront jouer là un rôle important car ils associent rhumatologues, médecins généralistes, spécialistes divers et paramédicaux autour du patient.

Mise en route et surveillance du traitement.

La mise en place du traitement nécessite d’informer le patient sur le produit et un suivi clinique (appréciation chiffrée de l’activité de la PR, indice de qualité de vie HAQ), biologique et radiographique régulier. Il est indispensable, au départ, de disposer d’une radiographie des poumons ainsi que d’un cliché des poignets, des mains et des pieds qui permettra le suivi évolutif radiologique.

Si à la fin du 3e mois, aucune amélioration n’a été notée, le traitement doit être interrompu. En cas d’effet indésirable infectieux, le traitement doit impérativement être interrompu et le malade traité efficacement.

Si une intervention chirurgicale est envisagée, il est conseillé d’arrêter le Remicade® au moins 30 jours avant, l’Enbrel® une semaine avant pour éviter le risque d’infection. Comme avec le Méthotrexate, les vaccins vivants sont à proscrire (BCG, poliomyélite per os , fièvre jaune).

TABLEAU 5. — Contre-indications des agents anti-TNFα Chez l’enfant, si possible, il est souhaitable de pratiquer les vaccinations nécessaires avant de commencer le traitement par anti-TNF.

Modulation de l’interleukine 1

Il existe une augmentation de l’IL1 dans l’articulation rhumatoïde. Cette cytokine qui agit de façon synergique avec le TNFα joue un rôle important dans la genèse des lésions cartilagineuses. De plus, elle ralentit localement le processus de réparation [6]. On dispose actuellement de l’Anakinra qui est une forme recombinante de l’antagoniste du récepteur de l’IL1 humaine produit par Echerichia Coli et commercialisé sous le nom de Kineret® par les Laboratoires Amgen. Ce produit est indiqué chez des malades atteints de PR traités par le Méthotrexate avec une réponse insuffisante. Il est injectable par voie sous cutanée à raison d’une injection quotidienne de 100 mg. Les conditions de prescriptions du Kineret sont les mêmes que celles des anti-TNFα, le suivi étant assuré par le rhumatologue libéral puisqu’il s’agit d’un traitement ambulatoire. En association avec le Méthotrexate, Kineret induit une réponse ACR 20 chez 46 % des patients contre 19 % de ceux traités par placebo et une réponse ACR50 dans 24 % des cas contre 4 % sous placebo [3,4]. Kineret est surtout un traitement à visée structurale qui réduit la progression du score total de Sharp ainsi que du pincement de l’interligne articulaire et des érosions. Le score de Sharp modifié par Genant est diminué significativement dès la 24e semaine avec 38 % de diminution des érosions, 58 % de réduction du pincement et 47 % de réduction du score total [3,4]. La tolérance est dans l’ensemble satisfaisante. La fréquence des infections courantes n’est pas augmentée sous Kineret. Celle des infections sérieuses est de 1,8 % contre 0,7 % sous placebo. Il s’agit de pneumopathies infectieuses (0,9 % sous Kineret contre 0 % sous placebo) ou de cellulites. À noter la possibilité de rares cas de leuco-neutropénies bénignes. Il n’a pas été rapporté d’infections opportunistes, ni de tuberculose sous Kineret®. Les réactions locales aux points d’injection sont fréquentes, 71 % contre 28 % pour le placebo mais ne nécessitent l’arrêt du traitement que chez 5,6 % des patients. Elles sont précoces, survenant généralement dans le premier mois, pour disparaître ensuite. La
place de Kineret par rapport aux anti-TNFα n’est pas pour l’instant parfaitement déterminée.

Le coût de ces traitements

Malheureusement, ces traitements sont onéreux. Pour le Remicade®, la première année comporte 8 perfusions. Pour un patient de 60 kg traité par 3 mg/kg, le coût est de 11 378 Euros (74 634 F), hospitalisation de jour non comprise. Pour la deuxième année (6 perfusions), le coût est de 9 956 Euros (65 307 F). Pour l’Enbrel®, à raison de 25 mg deux fois par semaine par voie sous cutanée, le coût est de 15 080 Euros par an (98 918 F). Le prix commercial de l’Humira® n’est pas encore connu. Dans le cadre de la procédure d’autorisation temporaire d’utilisation, son prix est de 1 300 Euros (8 527 F) par mois (2 ampoules de 40 mg), soit 16.900 Euros (110.856 F) par an. Le prix hospitalier du Kineret® est de 11 633 Euros (76 307,48 F) par an. Ce prix sera probablement moins élevé lorsque le produit sera commercialisé. Ces coûts sont certes élevés mais ils ne sont pas très différents de ceux de la trithérapie du SIDA, de la prise en charge de l’insuffisance rénale chronique ou de l’hépatite C traitée par Interferon plus Ribavirine. Par ailleurs, il faut noter que grâce aux traitements anti-TNFα, de nombreux patients peuvent retrouver leur activité professionnelle, ce qui réduit considérablement la charge pour la société. Des études médicoéconomiques sont actuellement en cours. Elles montrent une diminution de la fréquence des traitements associés aux anti-TNFα, une réduction du nombre d’hospitalisations et une fréquente reprise de l’activité professionnelle. Il faudra encore quelques années d’études médico-économiques pour démontrer que ces agents qui constituent une véritable révolution thérapeutique, sont aussi intéressants du point de vue de la santé publique. Il faut donc effectuer des études médico-économiques approfondies et prolongées pour démontrer que si ces agents sont capables d’arrêter l’évolution de la maladie, ils sont probablement susceptibles d’entraîner des économies pour la collectivité en évitant les hospitalisations, les arthroplasties et en diminuant les coûts indirects de la PR (arrêts de travail, invalidité) qui sont parfois considérables.

Autres biothérapies

Un certain nombre d’autres biothérapies sont actuellement en cours d’étude. Il s’agit notamment d’un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 qui donne des résultats préliminaires intéressants [5] et de l’utilisation d’un anticorps monoclonal anti-lymphocyte B CD20 (Rituximab) [8]. D’autres pistes sont également à l’étude, notamment le blocage de la deuxième partie de la réponse immunitaire par le CTLA4 Ig [18]. D’autres voies sont encore au stade expérimental comme l’utilisation d’agents bloquant le système RANK-ligand et ceux utilisant l’ostéoprotégérine dont les résultats préliminaires sont chez l’animal très prometteurs ainsi que les molécules dites TRAPS qui sont des molécules de fusion associant la région constante d’une IgG au domaine extracellulaire du récepteur de certaines
cytokines : ces molécules sont susceptibles de bloquer les cytokines, en particulier, mais de façon non exclusive l’Interleukine 1 [7].

CONCLUSION

L’apport des nouvelles biothérapies, notamment anti-TNFα dans le traitement de la PR, peut être considéré comme majeur même si ces drogues ne sont que suspensives, la maladie reprenant généralement son évolution après leur arrêt. Nous disposons enfin de médicaments capables d’arrêter l’évolution de la maladie à la fois sur le plan clinique, biologique et aussi radiographique, ce qui constitue un progrès remarquable dans le domaine de la PR. Par ailleurs, l’amélioration de la qualité de vie constatée dans certains cas autorise certains patients à avoir une activité normale, ce qui était totalement impensable quelques semaines avant la mise en route du traitement. Nous assistons donc actuellement à une véritable révolution thérapeutique qui aura certainement des conséquences positives sur l’évolution lointaine de la maladie, même si quelques inconnues persistent encore.

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DISCUSSION

M. Claude DREUX

Quels sont les éléments du diagnostic précoce de la polyarthrite rhumatoïde ? Pourrait-on effectuer un dépistage précoce sur des individus (ou une population) à risque, par exemple dans l’environnement familial ?

Le diagnostic précoce de la polyarthrite rhumatoïde est avant tout clinique. Il repose sur l’interrogatoire attentif du patient et parfois sur les circonstances d’apparition : par exemple, 10 % des polyarthrites rhumatoïdes apparaissent au décours d’un accouchement. L’examen clinique est pauvre à ce stade. Le bilan biologique outre un syndrome inflammatoire peut montrer, mais rarement, la présence de facteur rhumatoïde qui, le plus souvent, n’apparaît qu’après plusieurs mois d’évolution. La présence d’anticorps antipeptide citrulliné (anticorps anti-CCP) est un élément particulièrement intéressant pour le diagnostic précoce puisque la spécificité de ces anticorps est de l’ordre de 98 % mais leur présence est inconstante. Le bilan radiographique au stade de début est normal.

Si des érosions apparaissent précocement, cela traduit une forme sévère de polyarthrite rhumatoïde qu’il faudra prendre en charge rapidement. Il n’y a pas de possibilité de dépistage précoce sur une population ou sur des individus. Il est impossible pour l’instant de définir une population à risque. Il existe un lien génétique entre le gène DR4 et la polyarthrite rhumatoïde, ce gène étant présent chez 60 % des patients. Ce gène est également présent chez 30 % des sujets normaux. Les formes familiales de polyarthrite rhumatoïde représentent environ 10 % dans les diverses études de la littérature.

M. Louis AUQUIER

L’expérimentation clinique sur ces nouveaux traitements de la polyarthrite rhumatoïde remonte maintenant à plusieurs années Outre-Atlantique. À côté des résultats spectaculaires, certains effets secondaires, en particulier sur le plan infectieux, ont été rapportés et chiffrés. Est-ce que l’expérience française présentée par les orateurs et remontant à 2 ou 3 ans a abouti à des résultats voisins, en particulier sur le plan des complications et des effets secondaires ou retardés et quel en a été le pourcentage ?

Les biothérapies anti-TNFα donnent effectivement des résultats parfois spectaculaires.

Les effets indésirables infectieux sont parfaitement documentés. On a décrit, outre des infections banales parfois très sévères, des infections opportunistes et des cas de tuberculose en particulier chez les patients traités par un anticorps monoclonal anti-TNFα.

L’expérience française et celle des orateurs rejoint parfaitement celle publiée OutreAtlantique.

Mme Anne MONERET-VAUTRIN

Existe-t-il des éléments immunologiques sur lesquels fonder le choix d’un anti-TNF α ou du récepteur soluble du TNF α ?

Il s’agit là d’un point important pour l’instant non résolu. Nous ne disposons à ce jour d’aucun critère permettant de prévoir la réponse thérapeutique à une biothérapie antiTNFα, ni un éventuel effet indésirable. Il est impossible de savoir si un patient répondra plutôt à un anticorps monoclonal ou à un récepteur soluble. En pratique, il est possible de passer de l’un à l’autre en cas de réponse clinique insuffisante.

M. Pierre GODEAU

L’insuffisance cardiaque est une contre-indication classique des anti-TNF α comme vous l’avez signalé. Or on a à l’opposé rapporté l’amélioration de cardiomyopathies décompensées avec amélioration partielle de la fraction d’éjection et baisse des taux de TNF α .

Comment expliquer cette contradiction ?

Les anti-TNFα et en particulier le Remicade® ont été proposés dans des études expérimentales pour le traitement de certaines cardiomyopathies congestives décompensées.

Dans une étude double aveugle contre placebo, certains patients recevaient 10 mg/kg de Remicade®, ce qui est une dose forte. Dans ce groupe de patients, le laboratoire Shering a constaté une surmortalité et il a interrompu prématurément l’étude. C’est à partir de ce moment-là qu’on a retenu comme contre-indication des anti-TNFα l’insuffisance cardiaque. Il faut noter que les posologies utilisées habituellement au cours de la polyarthrite rhumatoïde sont beaucoup plus faibles puisqu’elles sont de 3 ou éventuellement 5 mg/kg de Remicade.

Mme Monique ADOLPHE

Pourriez-vous nous dire à quel moment vous arrêtez le traitement par les anti-TNF α si vous avez un malade non répondeur ?

Le traitement anti-TNFα est très onéreux. Environ 30 % des patients ne répondent pas à ce type de thérapeutique. On arrête généralement le traitement anti-TNFα si au bout de 3 mois, le patient n’est pas nettement amélioré.

M. Patrice QUENEAU

Face aux polyarthrites inflammatoires sévères de l’enfant et de l’adolescent dont les séquelles sont souvent importantes, qu’en est-il de l’efficacité et de la tolérance des antiTNF α ? À côté d’autres indications que vous avez indiquées, les TNF α et anticytokines ont-elles d’autres perspectives thérapeutiques en cours d’étude notamment dans certaines maladies dysimmunitaires face auxquelles on reste souvent peu efficace, telles les formes sévères de sclérose en plaques par exemple ? Les anti-TNF α sont très efficaces dans l’arthrite juvénile idiopathique sévère. C’est une indication qui a été retenue pour l’Etanercept (Enbrel®). Ce produit donne en effet de très bons résultats chez l’enfant à la posologie de 0,4 mg/kg par voie sous cutanée deux fois par semaine.

À côté de la polyarthrite rhumatoïde, les anti-TNFα sont indiqués au cours d’autres rhumatismes inflammatoires et notamment des spondylarthropathies y compris le rhumatisme psoriasique, affections au cours desquelles les résultats sont parfois remarquables. Ces produits sont également étudiés dans des maladies plus rares comme la maladie de Behcet, la maladie périodique avec des résultats très intéressants. Ils sont également très utiles dans certaines formes de vascularite sévère comme par exemple la maladie de Wegener et dans la maladie de Crohn (indication pour le Remicade®). En revanche, ils sont contre-indiqués au cours de la sclérose en plaques qu’ils sont susceptibles d’aggraver. Le TNF joue en effet un rôle dans la synthèse de la myéline et les médications anti-TNF sont susceptibles d’entraîner ou en tout cas d’aggraver les processus de démyélinisation. Dans les arthrites juvéniles l’Enbrel® est très efficace.

M. Jean-Luc de GENNES

Dans le rhumatisme psoriasique soumis à ces traitements, quelle est la réponse du psoriasis sur le plan cutané ?

Le rhumatisme psoriasique répond bien en général aux anti-TNFα. Les lésions cutanées sont en général très améliorées par ces traitements.

M. André VACHERON

Les anti-TNF α ont-ils un intérêt dans le traitement des pseudo-polyarthrites rhizoméliques ?

Ces produits n’ont pas été étudiés dans ce type d’indication.

M. Jean CAUCHOIX

Existe-t-il des indications chirurgicales de synovectomie articulaire ou ténosynoviale soit dans la période aiguë, soit dans le traitement des séquelles ?

La biopsie synoviale n’a pas d’intérêt majeur dans le diagnostic précoce de la polyarthrite rhumatoïde car les lésions ne sont pas vraiment spécifiques. La biopsie a surtout un intérêt pour éliminer d’autres diagnostics, notamment certaines maladies infectieuses mais il est très difficile d’affirmer sur une simple biopsie synoviale le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde. La chirurgie fait partie intégrante du traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les indications sont discutées au cours de consultations médicochirurgicales régulières. La synovectomie articulaire conserve certaines indications qui sont probablement moins fréquentes qu’auparavant ; il est possible de faire des synovectomies sous contrôle arthroscopique, ceci après échec de synoviorthèses. Les ténosynovites bénéficient, lorsqu’elles sont chroniques, d’un traitement chirurgical pour éviter la rupture tendineuse. En ce qui concerne les séquelles articulaires de la polyarthrite rhumatoïde, la chirurgie occupe une place majeure : la chirurgie prothétique en particulier a révolutionné le pronostic de la PR depuis de nombreuses années.

M. Jacques BATTIN

Que faut-t-il penser de la cryothérapie en chambre froide pendant quelques secondes dont les médias ont parlé récemment ?

Il s’agit d’un traitement qui a été proposé il y a de nombreuses années par des équipes japonaises. Les résultats semblent bons mais il n’y a pas à ma connaissance de travail scientifique sur ce sujet. Par ailleurs, la réalisation pratique de ce type de traitement pose de multiples problèmes.


* Service d’Immuno-Rhumatologie-Hôpital LAPEYRONIE — 34295 Montpellier cedex 5. E-mail : j-sany@chu-montpellier.fr Tirés-à-part : Professeur Jacques SANY, à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 3 janvier 2003, accepté le 27 janvier 2003.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 5, 957-976, séance du 27 mai 2003