Communication scientifique
Session of 18 octobre 2005

Allergies alimentaires croisées : quelles nouveautés ?

MOTS-CLÉS : allergenes. glucides. homologie structurale entre proteines. hypersensibilite alimentaire. immunoglobuline e. reaction croisee. test cutane. tests biologiques.
Cross reactivity of food allergens and its clinical relevance
KEY-WORDS : allergens. biological tests.. carbohydrates. cross reactions. food hypersensitivity. immunoglobulin e. skin tests. structural homology, proteins

Denise-Anne Moneret-Vautrin

Résumé

Les réactions croisées entre allergènes alimentaires et allergènes d’autres sources sont un phénomène général d’intérêt majeur. Leur étude a été abordée par la mise en évidence d’allergies croisées entre les pollens de Bétulacées et Composées et les fruits et légumes : Prunoïdées et Apiacées. Des allergies croisées entre allergènes animaux concernent les acariens ou blattes et les crustacés, le lait et les viandes, des epithelia animaux et des viandes ou œuf de poule. La biologie moléculaire documente la réactivité croisée par l’homologie de séquences de protéines. La réactivité croisée est très probable à partir d’un taux d’homologie de 70 %. Elle caractérise des protéines persistant phylogénétiquement, qui sont les panallergènes. Les profilines, les homologues de Bet v 1, les protéines de transfert lipidique donnent des exemples du degré variable de la pertinence clinique. L’implication de la réactivité croisée dans la persistance des sensibilisations comme des maladies allergiques reste incertaine. Les conséquences de la réactivité croisée sur les effets des immunothérapies sont aléatoires. L’interprétation des tests d’identification d’IgE spécifiques est faussée par la réactivité croisée. L’utilisation de panels d’allergènes recombinants majeurs devrait mieux caractériser les sensibilisations cliniquement pertinentes, ainsi que des profils précis de sensibilisation. La réactivité croisée entre les épitopes T des allergènes et pneumallergè- nes pourrait pérenniser et renforcer l’intensité des maladies allergiques. La réactivité croisée entre les allergènes et les auto-antigènes n’a pas encore de conséquences établies.

Summary

Cross-reactions between food allergens and other allergens are a major focus of interest. They include cross-allergies between Betulaceae and Compositae pollen, and also between fruits and vegetables (Prunoideae and Apiaceae). Cross-allergies between animal allergens include mites, cockroaches and crustaceans, milk and meat, animal epithelia, meat and egg. Cross-reactivity results from homology between protein sequences, and is highly likely when this homology reaches about 70 %. Phylogenetically similar proteins occur in all species and are known as pan allergens. Profilins, Bet v1 homologues, and lipid transfer proteins have varying degrees of clinical relevance. The involvement of cross-reactivity in the persistence of sensitization and in allergic disorders is unclear. The consequences of cross-reactivity during specific immunotherapy with total allergenic extracts are random. Interpretation of biological tests of IgE binding is also biased by cross-reactivity. The use of panels of major recombinant allergens should help to identify specific sensitization profiles as well as clinically relevant sensitization. Cross-reactivity between epitopes of inhalants and of food allergens may perpetuate and intensify allergic disorders. The consequences of crossreactivity between allergens and autologous proteins are unknown.

La réactivité croisée : importance dans les allergies alimentaires

Introduction

La réactivité croisée des allergènes (RC) est due à la possession, par les sources allergéniques diverses, d’allergènes communs ou plus souvent d’allergènes de structures voisines. Les réactions croisées sont un domaine d’intérêt majeur car, d’abord considérées comme des singularités, elles sont actuellement reconnues comme un phénomène général. La réactivité croisée a d’importantes conséquences au niveau du diagnostic comme de la thérapeutique : les immunothérapies ont des effets aléatoires sur les allergènes croisants. Elle entraîne également maintes réflexions concernant la compréhension des bases physiopathologiques des maladies allergiques. L’historique de la découverte du phénomène de RC sera brièvement rappelé avant de détailler les principales allergies croisées, support clinique des études de biologie moléculaire ayant abouti, par le séquençage des protéines, à la définition de l’homologie et aux critères évaluant la plausibilité de la RC entre un allergène et une autre protéine. Les difficultés du diagnostic découlant de la RC seront expliquées, ainsi que les progrès attendus, avant de proposer une réflexion sur les possibles développements du concept de réactivité croisée dans les réponses immunitaires.

Historique

Historiquement, les constatations cliniques de fréquence d’association d’allergies polliniques et d’allergies alimentaires à des fruits ou légumes ont conduit à la notion de réactivité croisée entre différents allergènes. Le premier cas décrit a concerné les
sujets allergiques aux pollens de Bétulacées, Fagacées, Carpinacées, présentant une allergie alimentaire (AA) aux Prunoïdées (pomme, pêche, poire, cerise, amande, noisette etc….) [1]. Au-delà du cumul d’observations individuelles, les études se sont poursuivies par l’évaluation statistique d’associations d’allergies alimentaires significativement plus fréquentes dans des séries cliniques de sujets polliniques que dans les groupes contrôle, non atopiques. Les études actuelles commencent « in silico », par l’analyse bio-informatique comparant les séquences d’une protéine d’intérêt avec celle des protéines allergéniques répertoriées dans des banques de données : la constatation de l’homologie entre ces protéines amène à postuler des réactions croisées possibles conduisant à des tests de provocation orale, seuls capables d’identifier de nouvelles allergies croisées (AC).

Principales allergies croisées

La liste des AC entre pollens et fruits ou légumes est riche : le pollen de bouleau contient plusieurs allergènes avec lesquels croisent des protéines homologues de Prunoïdées, Apiacées, (dont épices) mais également des aliments d’autres familles :

kiwi, soja, jacquier… [2-4]. La RC est observée entre pollens d’armoise et Ombellifères (céleri, carotte, etc…) et épices (Apiacées), [5] entre pollen d’Ambrosia et les Cucurbitacées, entre pollen de platane et Prunoïdées, Composées, Céréales [6, 7].

Les AC entre latex et ficus, latex et les aliments suivants : avocat banane kiwi châtaigne, poivron, sarrasin figue…ont ensuite été décrites [8, 9]. Il est bien établi que les allergies alimentaires aux fruits et légumes évoluent parallèlement à la sensibilisation et à l’allergie pollinique [10] (figure 1).

Les allergies alimentaires croisées entre aliments de même famille sont fréquentes pour les Légumineuses et les Prunoïdées [11, 12]. L’AC entre arachide et lupin est bien identifiée [13]. L’AC est encore fréquente pour l’ensemble des fruits à coque partageant des protéines de stockage homologues, pour toutes les céréales partageant des prolamines, etc….

Les AC concernant des sources d’allergènes animales sont moins courantes :

acariens — escargots, crustacés et mollusques, (par les tropomyosines), acariens, blattes-crustacés (par les arginine kinases) [14, 15] lait — viande de bœuf, veau et parfois œuf (par RC entre sérumalbumine et ovalbumine) [16] chat — viande de porc, (par des protéines épithéliales croisant avec l’albumine sérique) [17-19] oiseau — œuf (par des protéines aviaires homologues des livétines et de l’ovotransferrine).

La biologie moléculaire, par le séquençage des allergènes a permis la caractérisation, dans les sources naturelles d’allergènes, des allergènes majeurs, cliniquement impliqués avec une grande fréquence dans les manifestations cliniques. Ceci a conduit à les situer dans les familles de protéines, persistantes phylogénétiquement en raison de leurs fonctions essentielles : protéines PR (protéines de défense), profilines, protéines de réserve comme vicillines et albumines 2S, enzymes diverses, etc…. Ce type de classification agronomique, utile au clinicien, tend à être remplacé par une classification des allergènes fondée sur la structure tridimensionnelle des protéines.

FIG. 1. — Fréquence des sensibilisations polliniques chez 196 patients allergiques à des allergènes d’origine végétale (fruits et légumes), en comparaison avec 193 patients allergiques aux aliments d’origine animale (lait œuf poisson viandes) : 389 patients [10].

Cette classification est utile aux biochimistes. C’est ainsi que, sur 7677 familles de protéines végétales, trois seulement regroupent une majorité d’allergènes alimentaires : la famille Bet v 1, celle des cupines, contenant les protéines de stockage (vicillines, légumines…) et la superfamille des prolamines incluant les albumines 2S, les LTP et les inhibiteurs d’alpha-amylase et de protéases. Le maximum de RC est observé dans la famille de Bet v 1 [20].

Valenta a proposé le terme de pan-allergène pour regrouper un allergène primaire et ses nombreux allergènes croisants. Les pan-allergènes très répandus sont les homologues de Bet v 1, les profilines (analogues de Bet v 2) [21], les homologues de Bet v 6 [22, 23], les protéines de transfert lipidique, thermorésistantes et cause d’allergies alimentaires sévères [7, 24, 25].

Les bases de la réactivité croisée

Les bases de la réactivité croisée sont liées à l’homologie plus ou moins importante des protéines, définie par l’identité, ou par la similarité des acides aminés en même position dans la séquence protéique de l’allergène primaire et de la protéine croisante suspectée. L’analyse bioinformatique définit ainsi, in silico , la probabilité de réactions croisées, car une forte homologie oriente vers une structure tridimensionnelle similaire et vers des épitopes B conformationnels identiques. Un taux d’homo-
logie supérieur à 70 % rend très probable une RC [26]. Inférieur à 30 %, il écarte le risque. La méthodologie d’évaluation des Organismes Génétiquement Modifiés, proposée par le Joint Expert Committee FAO/OMS en tient compte et à partir de 35 %, la recherche systématique d’une réactivité croisée est préconisée [27].

Les homologies reconnues constituent une liste s’enrichissant régulièrement, à l’exemple des homologies de l’allergène majeur du pollen de bouleau, Bet v 1. Selon les familles de protéines, l’homologie entre différentes espèces est variable : on note des disparités assez importantes entre les LTP de fruits et de céréales par exemple, une très forte homologie par contre entre toutes les profilines : de 76 % à 83 % [28].

Dans les allergènes, les fragments réactifs avec les sites anticorps des IgE ont généralement de 10 à 20 acides aminés (épitopes B). Lorsqu’ils sont identifiés, il devient possible, pour l’examen d’une protéine d’intérêt (OGM par exemple) de rechercher si cette protéine contient les mêmes épitopes. Lorsque les épitopes ne sont pas connus —cas le plus fréquent-, on postule que des séquences identiques d’acides aminés contigus pourraient constituer des épitopes. La taille critique des séquences identiques a été débattue. Il a été montré qu’un enchaînement de six ou moins de six acides aminés n’est pas discriminatif entre protéines allergéniques et non allergéniques [29]. Par contre une série de huit acides aminés ou plus est considérée comme élément de risque d’une allergénicité de la protéine examinée, comparée à la structure des allergènes connus [27]. Il peut suffire du changement d’un seul acide aminé pour faire disparaître la RC, comme il a été montré pour l’allergène majeur de la cerise, Pru a 1 : sérine 112 [30].

Néanmoins, il existe des disparités importantes entre les taux d’homologie de séquences linéaires et la fréquence des allergies croisées. Ainsi, l’allergie croisée est très fréquente entre le lait de vache et les laits de chèvre et de brebis. De fait l’homologie des caséines atteint 90 % ou plus [31, 32]. Par contre une homologie de 60 % peut correspondre à des cas différents : l’allergie croisée entre le pollen de bouleau et les Prunoïdées est très fréquente alors qu’elle est beaucoup plus rare pour le céleri. De même, la RC croisée entre les tropomyosines des Invertébrés (crustacés, mollusques, acariens) et celles des Mammifères (viandes) n’engendre jamais d’allergie croisée [33] (tableau 1).

La RC peut en outre être tributaire de déterminants allergéniques ubiquitaires qui sont des glycanes : deux résidus acétylglucosamine sont liés à l’azote d’une séquence consensus des protéines, Asn-X-Ser/Thr et à du mannose, et portent des résidus carbohydrate : alpha(1,3)-fucose et beta(1,2)-xylose, se liant aux IgE [34].

Les anticorps IgE anti-déterminants carbohydrates (CCD : cross reactive carbohydrates determinants) ont une affinité faible. L’activation cellulaire qui en dépend s’effectue dans une gamme de concentrations très supérieure à celle des allergènes protéiques. C’est pourquoi la pertinence clinique de la sensibilisation aux CCD est très discutée. Elle parait faible si elle est isolée. Ainsi, la sensibilisation croisée entre pollens de Graminées et arachide, est due à ces CCD et n’entraîne pas d’allergie à l’arachide [35]. Inversement, elle a été impliquée dans le tiers des allergies à la

TABLEAU 1. — Disparité de la fréquence de l’allergie croisée pour quelques allergènes d’homologie importante (d’après www.allergome.org).

allergène primaire allergène croisant taux d’homologie allergie croisée

Bet v 1 Mal d 1 62 % fréquente Bet v 1 Api g 1 60 % peu fréquente Ara h1 Soja 65 % rare alpha-lactalbumine lysozyme 43 % inexistante de lait absence d’inhibition du Rast lysozyme par alphalactalbumine tropomyosine de 60 % inexistante crustacés et de mammifères tomate [36]. Cependant, la N-glycosylation peut avoir un effet de stabilisation de la structure de la protéine, et elle contribue probablement à une augmentation de l’allergénicité, si elle s’associe à la sensibilisation à des épitopes protéiques. Les CCD favoriseraient également la prise en charge des allergènes par les cellules dendritiques porteuses de récepteurs spécifiques.

Le phénomène de RC est encore très peu étudié au niveau des épitopes T, responsables de l’initiation de la réponse allergique. Il est actuellement établi que cette réponse est initiée par l’allergène primaire, pneumallergène le plus souvent [37] Mais l’allergène croisant (réactogénique cliniquement) est-il capable de « relancer », c’est-à-dire prolonger et intensifier la sensibilisation à l’allergène primaire ? Dans la maladie coeliaque, où la réponse immune repose sur des IgA spécifiques, une étude menée sur la gliadine et ses homologues sécaline et hordéine confirme la présence de séquences communes stimulant les lymphocytes T des patients, ce qui justifie l’éviction des céréales contenant des homologues de gliadines [38]. Dans l’allergie au pollen de bouleau, où la réponse immune repose sur des IgE spécifiques, une étude, chez des patients aussi allergiques à la pomme, confirme que la stimulation des Th2 est déclenchée aussi bien par l’allergène majeur de pomme, Mal d 1 que par l’allergène de bouleau, Bet v 1 [39]. Au-delà du risque d’allergie alimentaire, le rôle des allergènes croisants des fruits et légumes, en entretenant la sensibilisation aux pneumallergènes, pourrait donc jouer un rôle essentiel dans les sensibilisations à la base de l’allergie respiratoire…

Conséquences des réactions croisées

Les immunothérapies spécifiques ont des effets aléatoires sur la sensibilisation et l’allergie croisée. L’IT aux acariens est apte à susciter ou à amplifier une sensibilisation à la tropomyosine d’acarien, puis une sensibilisation croisée avec les tropomyosines de crevette et d’escargot, entraînant l’apparition d’allergies alimentaires
parfois très sévères [40]. L’IT au pollen de bouleau entraîne parfois une amélioration voire une guérison du syndrome oral dû aux allergènes croisants des Prunoïdées, quoique le fait soit controversé… [41, 42].

La RC a d’importantes conséquences pour le diagnostic de l’allergie. Les tests disponibles utilisent des extraits de sources d’allergènes (pollens, aliments, acariens, etc…) dont beaucoup sont des systèmes complexes multi-allergéniques. Le phénomène de RC, concernant potentiellement chaque protéine allergénique, en est multiplié d’autant. On observe ainsi de nombreuses positivités des tests biologiques identifiant les IgE « spécifiques » [21]. Ces positivités à un extrait X signalent indirectement une sensibilisation à un extrait Y. Bien que, techniquement il ne s’agisse pas de faux positifs, ils ouvrent la voie à une fausse interprétation. Le phénomène de RC est moins fréquent au niveau des tests cutanés, car le pontage d’IgE spécifiques cellulaires nécessite une condition supplémentaire qui est l’affinité des anticorps. Cependant les tests cutanés comme le test d’activation des basophiles objectivent des sensibilisations croisées qui ne sont pas toutes cliniquement relevantes [43]. Plus de 66 % de prick-tests positifs aux fruits chez des sujets polliniques ne sont pas cliniquement pertinents [12]. En effet, les sensibilisations croisées aux profilines et aux CCD, très fréquentes, n’entraînent que peu ou pas d’allergies [21].

Les potentialités des allergènes recombinants éveillent de grands espoirs. L’identification conjointe d’IgE spécifiques à plusieurs allergènes recombinants d’une source allergénique est proposée depuis quelques années sous le terme de diagnostic résolu par étude des composants de l’allergénicité (component resolved diagnosis) [44]. La sensibilité de tels tests est améliorée. Ainsi l’association de tests à trois allergènes recombinants de pollen de bouleau offre une sensibilité de 99 %, celle de trois allergènes recombinants de cerise, une sensibilité de 96 % [45]. Ce type de procédure identifie également des profils d’IgE spécifiques, permettant une analyse fine de l’allergie, de sa sévérité potentielle, du lieu géographique de sensibilisation, des possibilités de réactions croisées avec d’autres allergènes. Il pourrait préciser l’indication d’une immunothérapie ou au contraire sa non justification [45, 46].

Toutefois, l’utilisation des allergènes recombinants, pour tests cutanés comme pour tests in vitro d’activation cellulaire, ne permet pas de distinguer entre RC cliniquement pertinente et RC sans signification clinique… [45, 47].

Réactions croisées entre allergènes et auto-antigènes

La réactivité croisée entre des protéines ayant un certain degré d’homologie n’épargne pas les protéines humaines : on observe chez les patients sensibilisés à la profiline de bouleau, la possibilité d’activation des basophiles par la profiline humaine [48].

Un autre exemple est apporté par la manganèse-superoxyde dismutase humaine qui a une homologie de plus de 45 % avec celle d’Aspergillus, allergène majeur de cette moisissure. Chez des patients allergiques à Aspergillus, la SOD humaine est reconnue par les IgE spécifiques anti-Aspergillus. Elle donne des tests cutanés immédiats et des patch-tests d’atopie positifs chez des patients atteints de dermatite atopique.

Elle induit une prolifération lymphocytaire, aussi bien qu’une activation des basophiles [49]. La tolérance à la protéine autologue est prise en défaut par des IgE spécifiques d’un allergène qui se révèlent auto-réactives. Ce phénomène pourrait aggraver la maladie allergique selon le schéma suivant : au grattage des lésions d’eczéma succède une libération de la SOD à partir des cellules lésées et l’autoréactivité IgE dépendante et également dépendante des lymphocytes T sensibilisés se met en place, entraînant la réaction inflammatoire allergique. On doit aussi considérer l’hypothèse que la réaction croisée entre allergènes et protéines autologues pourrait générer une auto-immunité. Cette possibilité est à prendre en compte à côté de la suspicion actuelle que des altérations des lymphocytes T régulateurs pourraient intervenir dans la genèse des maladies allergiques comme des maladies auto-immunes.

Conclusion

Les allergies croisées, premières décrites, ont représenté la pointe de l’iceberg de la réactivité croisée entre de nombreux allergènes. Celle-ci est un phénomène très général lié à l’homologie de protéines essentielles à la vie cellulaire et phylogénétiquement conservées. Les études in vitro objectivent la liaison des sites anticorps d’IgE à des allergènes voisins. Ceux-ci fondent la possibilité de pontage des IgE cellulaires et l’activation cellulaire générant les médiateurs chimiques de l’hypersensibilité immédiate. Mais, au-delà de la sensibilisation croisée, les phénomènes biologiques à la base des allergies croisées restent totalement inexplorés. L’implication de la réactivité croisée entre les pneumallergènes et les allergènes alimentaires dans la chronicité des maladies allergiques est désormais soupçonnée. Par contre le rôle de la réactivité croisée entre allergènes et protéines autologues, dans la tolérance comme dans l’auto-immunité, est encore hypothétique.

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DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Quelle est la place des tests cutanés en regard des tests biologiques ? Font-ils courir des risques ?

Les tests cutanés, c’est-à-dire les prick-tests ont d’évidents intérêts. D’une part, ils témoignent du pontage d’IgE spécifiques à la surface des mastocytes, ce qui exige une certaine affinité des anticorps pour l’allergène. Manifestement, l’affinité est en relation avec le risque de réaction clinique. Par contre, un test biologique identifiant la liaison d’IgE à un allergène ne nécessite qu’une faible affinité de ces IgE pour cet allergène. Le test biologique peut être positif pour des allergènes croisants. Par exemple, ce test peut être positif à la farine de blé chez un sujet allergique aux pollens de graminées parce qu’il existe une réactivité croisée entre le blé et ces pollens, alors que le sujet consomme couramment le blé sans problème. Les tests cutanés sont donc plus proches de la réalité clinique que les tests biologiques. D’autre part, leur coût est moindre : un ensemble de tests cutanés est pratiqué par l’allergologue dans le cadre d’un bilan portant sur dix à vingt-cinq allergènes alors que plus de cinq tests biologiques ne peuvent être remboursés.

Le risque des prick-tests est infinitésimal. Dans notre expérience, le risque de réactions systémiques est de 8 p100 000 (sur plus de 34 000 prick-tests). Une étude chez les nourrissons a indiqué un risque comparable : 5 p. 100 000. Quelques précautions méritent d’être observées : il ne convient pas de faire de prick-tests près de la saignée du
bras lorsqu’on suspecte une allergie alimentaire à la base d’une réaction clinique sérieuse.

Les prick-tests au poisson et à la noix de cajou nécessitent une surveillance étroite de l’enfant. De façon générale, il ne faut pas oublier, lorsqu’on recherche une sensibilisation croisée dans une famille (tous fruits à coque, ou poissons, ou Légumineuses…) que ceci revient à multiplier les prick-tests aux allergènes cliniquement relevants, à fort risque de réaction croisée. Dans ces cas, il faut procéder par réalisations espacées de dix mn de chacun des prick-tests correspondants.

M. Jean Pierre NICOLAS

Certaines structures glycosiques des glycoprotéines sont retrouvées dans un grand nombre de substances végétales et sont responsables de multiples réactions croisées d’où leur nom de Cross Carbohydrates Determinants (CCD). Induisent-elles de véritables allergies ou interfèrent-elles dans les dosages en donnant des « faux positifs » qui perturbent le diagnostic ?

Les résidus carbohydrates que l’on appelle CCD, sont communs à un grand nombre d’allergènes végétaux. Ils induisent couramment des IgE spécifiques qui reconnaissent donc de nombreux allergènes végétaux de familles différentes. Par exemple, des sujets allergiques aux pollens ont très couramment des Rast ‘‘ positifs ’’ à l’arachide. Il y a parfois croisement avec des CCD de protéines animales. Ainsi, des allergiques aux venins de guêpes et d’abeilles, présentent des Rast ‘‘ positifs ’’ aux pollens. Ce type de réactions croisées in vitro est donc très fréquent. Ces IgE anti-CCD sont rarement en cause dans les réactions cliniques. Les seuls cas où on leur attribue un certain rôle sont les allergies à la tomate et au céleri. Il n’est donc pas conseillé de rechercher une allergie alimentaire en se fondant primairement sur des tests biologiques.

M. Claude JAFFIOL

Quelle est la prévalence des allergies alimentaires en France et en Europe ? Quelles dispositions réglementaires existent pour assurer la prévention et la sécurité alimentaire ?

On admet une prévalence de 3 % dans la population générale. Ceci recouvre des disparités liées à l’âge : l’allergie alimentaire est plus fréquente en population pédiatrique : 7 % à 8 %. La prévalence pourrait être 2,5 % chez l’adulte. En ce qui concerne la sécurité alimentaire, l’Agence Européenne de Sécurité Sanitaire et l’AFSSA (l’Agence Nationale) suivent de près les avancées scientifiques. En 2003, une directive européenne a établi une liste de douze allergènes à déclaration obligatoire sur l’étiquetage. Elle prend effet en novembre 2005. Une actualisation est prévue dans le texte, qui permettra l’inscription de nouveaux allergènes si leur risque d’anaphylaxie sévère se confirme. En ce qui concerne la prévention individuelle, elle est particulièrement bien assurée en France pour la population pédiatrique, grâce à l’institution de protocoles d’accueil individualisés en milieu scolaire, dont l’élaboration met en relation les médecins scolaires, les allergologues, les enseignants, les responsables municipaux des cantines scolaires. La prévention est assurée par des régimes d’éviction à la disposition du public sur le website www.cicbaa.org et par la prescription de trousse d’urgence contenant de l’adrénaline. Nous avons publié en 2002 dans la Presse Médicale une enquête exhaustive montrant un taux de 1 PAI pour 1500 enfants scolarisés. La prévention collective nécessite une information de bonne qualité des industries agroalimentaires. Les obligations d’étiquetage participeront à cette prévention collective.

* Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine. Service de Médecine Interne, Immunologie Clinique et Allergologie. Hôpital Universitaire 29 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 54035 NANCY Cedex — France. Tirés à part : Madame le Professeur Denise Anne MONERET VAUTRIN. Article reçu et accepté le 10 octobre 2005.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 7, 1491-1502, séance du 18 octobre 2005