Les séances de l’Académie*

*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Jean-Noël Fiessinger, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer, Alain Yelnik

 

Mardi 12 mai 2026

Séance dédiée : « Actualités de la maladie d’Alzheimer »

Organisation : Bruno DUBOIS

Le premier anticorps monoclonal autorisé pour la maladie d’Alzheimer par Thibaud LEBOUVIER (CHU Lille)

La maladie d’Alzheimer (MA) est une double protéinopathie caractérisée, selon l’hypothèse de la cascade amyloïde, par l’accumulation diffuse de plaques amyloïdes (dépôts extracellulaires de peptide β-amyloïde Aβ_,) , peu toxique, très mal corrélée avec les symptômes cliniques, et pouvant se former dans la paroi des capillaires (angiopathie amyloïde cérébrale chez les patients portant l’allèle ε4 du gène APO E) et par la propagation à partir de l’hippocampe d’une dégénérescences neurofibrillaires (inclusions neuronales de protéine tau hyperphosphorylée). La pathologie tau est la première présente, mais elle ne se propage, de l’hippocampe dans tout l’isocortex étroitement corrélée aux signes cliniques, que si la pathologie amyloïde apparait. Les premiers traitements anti-amyloïde (Schenk en 1999) destinés à empêcher la propagation de la tauopathie ont échoué car les lésions étaient trop avancées, la pathologie amyloïde n’était pas confirmée ou le diagnostic de MA erroné, soulignant l’impératif d’un diagnostic clinico-biologique de la MA étayé par les biomarqueurs. Après 20 ans d’échecs, un ralentissement du déclin cognitif dans la MA débutante, définie par biomarqueurs, a été observé avec l’immunothérapie à haut pouvoir de clairance. Parmi la nouvelle génération d’anticorps monoclonaux, le lecanemab (essai CLARITY-AD) ciblant les oligomères solubles d’ Aβ et le donanemab (essai TRABLAZER ALZ-2) ciblant le peptide pyroglutamate (pGlu- Aβ) des plaques amyloïdes matures réduisent à des stades très précoce de la MA et de façon spectaculaire la pathologie amyloïde (normalisation à 18 mois de traitement de la TEP amyloïde dans 2/3 cas pour lecanemab, 3/4 des cas pour donanemab). Leur efficacité clinique est modérée mais réelle avec une diminution du déclin cognitif à 18 mois de respectivement 27 et 29 % (échelle CDR). Les effets indésirables comprennent les « anomalies en imagerie liées à l’amyloïde » ou ARIA modulées par l’angiopathie amyloïde cérébrale et le génotype APOE ε4 (œdème et épanchement ou ARIA-E potentiellement cliniquement graves, hémorragies ou ARIA-H) et les réactions d’hypersensibilité. Environ 80 % des ARIA restent asymptomatiques, 80% apparaissent dans les 4 premiers mois du traitement et 80 % disparaissent ensuite. Ces effets indésirables ont conduit, aux USA et au Japon, à l’utilisation de ces anticorps monoclonaux avec prudence chez les homozygotes pour APOE ε4. Pour l’Union européenne, l’AMM est limitée aux personnes non porteuses de l’APOE ε4 et aux hétérozygotes, car le rapport bénéfice/risque a été jugé défavorable chez les homozygotes. Leur introduction en France a été refusée par l’HAS. Cependant actuellement ces traitements (après 18 mois) modifient l’évolution de la MA avec un gain de 4,4 à 7,8 mois sur le déclin cognitif et un effet pérenne.

 

 

Le diagnostic sanguin : une utopie ? par Vincent PLANCHE (CHU Bordeaux)

De façon historique la maladie d’Alzheimer (MA) est une entité clinico-pathologique : le syndrome cognitif progressif (amnésie) étant confirmé en post-mortem par la présence conjointe de plaques séniles extracellulaires composées de peptides amyloïde-béta entourées d’une couronne de neurites dystrophiques et par des lésions de dégénérescences neurofibrillaires intracellulaires, composées d’agrégats de protéines tau hyperphosphorylées. Mais les critères cliniques ont une sensibilité et une spécificité médiocre comparés à l’anatomo-pathologie post-mortem. Les premiers biomarqueurs sont apparus dans les années 2000 donnant un diagnostic de quasi-certitude du vivant du patient. Ils ont d’abord été dosés dans le liquide cérébrospinal (LCS) : diminution du peptide Aβ42 et augmentation de la protéine tau phosphorylée. Le développement de radio-ligands de l’amyloïde a permis sa détection en imagerie par la TEP-amyloïde, d’indication restreinte et ciblée. Le dosage plasmatique de la protéine tau phosphorylée sur la thréonine 217 (ptau217) a montré qu’il était corrélé aux mesures du biomarqueur dans le LCS et associé à la positivité de la TEP-amyloïde. Cependant, il existe une production périphérique de protéine tau, dans le muscle, le rein, et le sein interférant avec celle de la pathologie cérébrale. La concentration sanguine de ptau217 peut aussi être modifiée par le volume de distribution et donc l’indice de masse corporelle et surtout par l’insuffisance rénale, expliquant le chevauchement entre les valeurs normales et pathologiques. Des seuils sont définis en fonction de la probabilité individuelle pré-test et clinique d’avoir des lésions de MA : au-dessus du seuil haut, sa valeur prédictive est positive (VPP), en-dessous du seuil bas, sa valeur prédictive est négative (VPN) entre les deux seuils la situation est indéterminée (< 15 % des cas) et justifie le recours à l’analyse du LCR ou à la TEP-amyloïde. La maladie est désormais définie de manière clinico-biologique par la plupart des experts internationaux. Il est possible d’utiliser ces biomarqueurs en consultation mémoire. En effet, ils permettent de poser des diagnostics clinico-biologiques de MA conformes aux critères internationaux actuels, sans avoir recours à un acte invasif comme la ponction lombaire ou un acte couteux comme la TEP-amyloïde. Cependant, l’usage de ces biomarqueurs sanguins chez des patients asymptomatiques ou mal évalués cliniquement (probabilité pré-test et valeur prédictive du test) pourraient conduire à de nombreuses erreurs diagnostics, a fortiori dans un paysage scientifique international visant à définir la MA de plus en plus sur sa biologie et de moins en moins sur sa clinique.

 

 

Le concept de sujet à risque à partir des données de l’étude INSIGHT par Nicolas VILLAIN (CHU PS, Paris)

Avant les biomarqueurs, la maladie d’Alzheimer (MA) était définie comme une entité clinico-pathologique (1907) : un syndrome cognitif et fonctionnel progressif, le plus souvent amnésique, confirmé post mortem par deux lésions neuropathologiques caractéristiques : les plaques extracellulaires d’amyloïde β (Aβ) et les dégénérescences neurofibrillaires de protéine tau hyperphosphorylée intraneuronales associées à la perte synaptique et à la dégénérescence neuronale. Le diagnostic était clinique et probabiliste et la confirmation post-mortem. Avec l’arrivée des biomarqueurs trois associations clinico-biologiques sont possibles : un syndrome clinique avec des biomarqueurs négatifs définissant des phénocopies de MA, un syndrome clinique avec positivité des biomarqueurs définissant la MA clinico-biologique, enfin le cas de patients cognitivement indemnes avec positivité des biomarqueurs introduisant en 2011 aux USA (National Institute on Aging – Alzheimer’s Association workgroups) la notion d’un stade préclinique de la MA. Les données génétiques, expérimentales, neuro-pathologiques et du suivi longitudinal des cohortes soutiennent l’existence d’une longue période pendant laquelle des lésions amyloïdes et tau peuvent être présentes avant l’apparition d’un trouble cognitif objectif donnant naissance au modèle de la cascade physiopathologique amyloïde de Jack (2010). Mais tous les sujets cognitivement indemnes avec biomarqueurs positifs, surtout en cas d’amyloïde isolée, ne développeront pas une maladie clinique. L’ensemble des données de la littérature internationale, notamment celles de la cohorte KADRC (Washington University) et de la cohorte INSIGHT-preAD (Pitié-Salpêtrière), converge pour illustrer qu’à court et moyen terme, la progression d’une MA dite préclinique (ou silencieuse) diagnostiquée sur la positivité des biomarqueurs vers une MA clinique n’est pas la règle. Le risque de déclin dans cette population est en effet modéré et hétérogène. Il dépend de l’âge, du sexe, du génotype de l’apolipoprotéine E (une glycoprotéine clé du métabolisme lipidique cérébral codée par le gène APOE dont l’allèle ε4 [APOE ε4] diminue la clairance du peptide Aβ, favorisant son accumulation), de la charge amyloïde, de la neurodégénérescence, des comorbidités et surtout de l’extension de la pathologie tau. Les études en cours cherchent à quantifier et stratifier ce risque dans cette population (création de score et nouveaux biomarqueurs). Le terme de « sujet à risque » est donc scientifiquement juste, cliniquement opérant et préférable à l’assimilation automatique d’une positivité biologique à une maladie à un stade préclinique sous-entendant la certitude d’une MA clinique à venir.

 

Comment définir aujourd’hui la maladie d’Alzheimer ? par Bruno DUBOIS (ANM)

La maladie d’Alzheimer (MA) résultait historiquement d’une définition clinico-pathologique associant des troubles cognitifs (mémoire, compréhension), comportementaux (agitation, agressivité) et psychiatriques (paranoïa, hallucinations auditives) à des lésions amyloïdes et tau. Mais le diagnostic probabiliste était seulement clinique du vivant du patient, avant la confirmation anatomopathologique post-mortem. L’arrivée récente des biomarqueurs a fait rentrer la MA dans la modernité car elle devient la première maladie neurodégénérative avec des biomarqueurs permettant la confirmation de la MA du vivant du patient (dosage amyloïde et tau dans le LCS, TEP amyloïde, TEP tau, p-tau sanguin), avec un traitement efficace sur les lésions cérébrales (anticorps monoclonaux), avec positivité des biomarqueurs 10-15 ans avant les symptômes. La définition clinico-biologique de la MA conduit cependant à séparer différentes situations. Deux stades correspondent aux sujets présentant un phénotype clinique associé à une positivité des biomarqueurs définissant la MA pour l’IWG (International Working Group) : le stade de démence et le stade prodromal. Le stade purement biologique des sujets cognitivement normaux avec positivité du biomarqueur amyloïde définit aux USA (National Institute on Aging – Alzheimer’s Association workgroups) une MA préclinique élargissant le cadre du diagnostic et de la prise en charge de la MA. De nombreuses réserves à cette intégration dans la MA de ces sujets cognitivement normaux avec des marqueurs positifs  sont formulées : la positivité des biomarqueurs ne permet pas de prédire la survenue ultérieure des symptômes de la maladie, beaucoup de sujets amyloïdes positifs développent une résilience cérébrale et restent asymptomatiques, les biomarqueurs ne sont que des marqueurs de lésions et non de maladie, les lésions amyloïdes sont fréquentes chez les sujets âgés en dehors de la MA, sur le plan épistémologique le risque évolutif n’est pas déterminé, sur le plan éthique peut-on annoncer une maladie alors qu’il n’y aucune certitude de sa survenue, le test plasmatique n’a pas de fiabilité formelle et n’est pas prédictif de MA en l’absence de symptômes.

La MA doit rester une entité clinico-biologique, dont le diagnostic doit être réservé qu’aux seuls sujets symptomatiques. Le dosage plasmatique du biomarqueur ne doit pas être proposé à un sujet cognitivement normal qui veut savoir son risque de MA. Seule la recherche chez ces sujets asymptomatiques, par la création de centres de recherche sur les maladies neurodégénératives, doit définir l’algorithme de prédiction et stratifier le risque pour tester l’efficacité des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes chez les sujets asymptomatiques mais à très haut risque de MA.