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cholestase intrahépatique progressive familiale de type 1 l.f.
progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC11
Maladie infantile, d’origine génétique à transmission récessive se manifestant par une cholestase.
Cette entité actuellement démembrée correspond au type 1 des cholestases intrahépatiques progressives familiales (PFIC1) qui est la forme la plus rare des trois PFIC.
La maladie débute après plusieurs mois de vie, dans la petite enfance. Elle se manifeste par des selles décolorées, des urines foncées, un ictère, une hépatomégalie, un prurit. Le diagnostic est suspecté en raison de la concentration élevée en acides biliaires dans le sang et de la normalité de la gamma glutamyltransférase (γ-GT). Parmi les cholestases avec γ-GT normale, le diagnostic différentiel inclut principalement les déficits de synthèse des acides biliaires primaires et la PFIC2. Les voies biliaires sont normales. Spontanément, l’évolution se fait vers une fibrose cirrhogène. Des atteintes extrahépatiques ont été rapportées (diarrhée, pancréatite, surdité). Un traitement par l’acide ursodésoxycholique (AUDC) doit être initié chez les patients pour prévenir la progression des lésions hépatiques mais il n’est pas totalement efficace. La rifampicine aide à contrôler le prurit. Du fait de la sévérité de la cholestase, une transplantation hépatique est nécessaire avant l’âge adulte chez environ la moitié des patients.
La PFIC1 est causée par des mutations du gène ATP8B1 (18q21-22) codant la protéine FIC1 exprimée à la membrane canaliculaire des hépatocytes ainsi que dans d'autres cellules épithéliales. Dans les hépatocytes, la protéine FIC1 serait impliquée dans la sécrétion biliaire et en particulier des acides biliaires dont la concentration est diminuée dans la bile des enfants atteints de PFIC1. L'expression extrahépatique de la protéine FIC1 explique les atteintes extrahépatiques observées chez les malades.
Un dépistage prénatal peut être proposé si la mutation a été identifiée chez chacun des deux parents.
Clayton (1965)
Étym. : Jacob Byler, fondateur de la communauté Amish dans laquelle les premiers cas ont été décrits
Syn. cholestases intrahépatiques progressives familiales, cholestase familiale récurrente cirrhogène, cholestases intrahépatiques familiales, cholestases fibrogènes familiales , cholestases intrahépatiques progressives familiales, PFIC , maladie de Byl
→ ATP8B1 gene, protéine FIC1, cholestase intrahépatique progressive familiale de type 2, cholestase intrahépatique progressive familiale de type 3, gamma glutamyltransférase, acide ursodésoxycholique, rifampicine
[A4,C1,C3,L1,O6,Q2]
cholestases intrahépatiques progressives familiales l.f.p.
progressive familial intrahepatic cholestasis
Les cholestases intrahépatiques progressives familiales constituent un groupe hétérogène de maladies autosomiques récessives rares, apparaissant chez le nouveau-né ou au cours de la croissance chez l'enfant ou l’adolescent et affectant la sécrétion biliaire.
La prévalence exacte n'est pas connue, elle est estimée à la naissance entre 1/50 000 et 1/100 000. Trois types de PFIC ont été identifiés sur le plan moléculaire. Les gènes impliqués codent pour des transporteurs hépatocytaires jouant un rôle dans la sécrétion biliaire. Les PFIC1 et PFIC2 se manifestent le plus souvent dès les premiers mois de vie alors que la PFIC3 peut se révéler plus tard dans la petite enfance, l'enfance voire chez l'adulte jeune.
Les principales manifestations cliniques sont une cholestase, un prurit, un ictère et une hépatomégalie. Des atteintes extrahépatiques peuvent compliquer l'évolution des PFIC1. Tandis que les enfants atteints de PFIC1 ou de PFIC2 présentent une activité gamma-glutamyltransférase sérique (γGT) normale, les enfants atteints de PFIC3 ont une γGT élevée.
Les PFIC1 et PFIC2, toutes deux dues à un défaut de sécrétion des acides biliaires dans la bile, sont liées respectivement à des anomalies des gènes ATP8B1 (codant la protéine FIC1) et ABCB11 (codant la protéine BSEP, pompe d'export des sels biliaires). Des mutations du gène ABCB4, codant la protéine MDR3 (Multi-Drug Resistant 3), impliquée dans la sécrétion biliaire des phosphatidylcholines, sont responsables de la PFIC3.
Le diagnostic se base sur l'examen clinique, l'échographie hépatique, la cholangiographie, l'histologie hépatique et sur l'exclusion des autres causes de cholestase par des tests spécifiques. L'étude par immunomarquage de l'expression hépatocytaire des protéines MDR3 et BSEP et l'analyse de la composition en lipides de la bile peuvent orienter le diagnostic qui est confirmé par biologie moléculaire. Un diagnostic prénatal peut être proposé aux familles lorsque les mutations causales ont été identifiées.
Une surveillance du risque de carcinome hépatocellulaire, notamment chez les patients PFIC2, doit être assurée dès la première année de vie.
Sigle PFIC
Réf. Orphanet, C. Baussan, E. Gonzales, E. Jacquemin, A. Spraul (2011)
→ syndrome d'Alagille, , cholestase intrahépatique progressive familiale de type 1, cholestase intrahépatique progressive familiale de type 2, cholestase intrahépatique progressive familiale de type 3, Byler (maladie de)
[A4, C1, C3, L1, O1, O6, Q2]
Édit. 2018
forçage génétique l.m.
Technique de manipulation génétique qui permet de propager une mutation dans une population.
La technique consiste à introduire un segment d’ADN élaboré en laboratoire dans le génome de quelques individus d’une population. Le mode de transmission du « gene drive » aboutit à transmettre la mutation à 100% des descendants et non 50 %, comme c’est le cas pour les gènes à transmission dominante chez l’homme, parce que le nouveau gène est présent dans les gamètes paternel et maternel. Le génome de la quasi-totalité de la population est donc modifié au bout de quelques générations. Cette technique, en aboutissant au renouvellement de toute une population, permettrait d’éradiquer des maladies transmissibles par les moustiques comme le paludisme, la dengue ou le virus Zika. Dans le domaine agricole, on pourrait modifier des organismes porteurs de maladies ou provoquant des dommages sur les cultures. L’utilisation de cette technique soulève de nombreuses questions : suppression de la variabilité naturelle des espèces, contrôle de l’agriculture d’un pays ennemi en cas de guerre, développement de monopoles commerciaux…ce qui la fait réserver encore à des études en laboratoire.
Fig. 1. Propagation d'une mutation classique (à gauche) comparée à celle d'une cassette gene drive (à droite).Chaque individu est représenté schématiquement par une paire de chromosomes. Les individus portant la mutation rouge ou la cassette gene drive sont encadrés en rouge. En théorie, si 10 individus génétiquement modifiés et possédant une cassette d'ADN « gene drive » sont introduits dans une population naturelle de 100 000 individus, alors en moyenne plus de 99 % des individus seront porteurs de la cassette « gene drive » au bout de seulement 12-15 générations. A l'inverse, une mutation génétique présente dans les mêmes proportions aura disparu de la population au bout de quelques générations en moyenne, sauf si elle favorise le nombre de descendants. Le mode de transmission du « gene drive » échappe aux lois de Mendel et permet ainsi de répandre en accéléré une modification particulière du génome dans l'ensemble d'une population d'individus à reproduction sexuée. D'autres éléments génétiques échappant aux lois de Mendel ont déjà été mis en évidence (les distorteurs de ségrégation, les éléments transposables, les éléments Médéa, les bactéries endocellulaires comme Wolbachia, et les endonucléases qui se copient elles-mêmes)2 mais le « gene drive » est beaucoup plus rapide et plus efficace que tous les autres mécanismes connus : il n'a pas d'effets collatéraux délétères sur les organismes qui le portent (contrairement aux quatre premiers cas) et il a une probabilité de transmission plus forte que les deux derniers.Le « gene drive » manipule à son avantage les trois piliers de la sélection naturelle : mutation, hérédité et adaptation. Premièrement, les mutations n'apparaissent plus au hasard mais exactement là où le « gene drive » a été conçu pour couper et la séquence d'ADN souhaitée est produite. Deuxièmement, alors qu'un parent transmet normalement la moitié de ses gènes à son enfant, un parent « gene drive » transmet la cassette « gene drive » à tous les coups. Troisièmement, un individu « gene drive » qui est mal adapté et qui devrait produire peu de descendants va tout de même transmettre ses gènes « gene drive » à la génération suivante du fait de son mode de transmission accru.La cassette « gene drive » peut être assimilée à une mutation auto-amplifiante, qui s’auto-réplique elle-même et qui diffuse plus rapidement que la génétique habituelle. Au regard de sa capacité à faire sauter les trois verrous caractéristiques du rythme évolutionnaire depuis 4 milliards d’années, le « gene drive » est probablement l’invention biologique la plus effective et imprédictible qu'on n'ait jamais possédée quant à la gestion du vivant, en nous et hors de nous.
[Q1]
Édit. 2018
Bartter (syndrome de) l.m.
Bartter syndrome
Anomalie congénitale de la réabsorption tubulaire rénale du sodium et du chlore au niveau de l’anse de Henlé, , responsables de l'association d'une alcalose hypokaliémique, de taux plasmatiques élevés de rénine et d'aldostérone avec hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire, résistance vasculaire à l'angiotensine II, expliquant l’absence d’élévation tensionnelle.
Cinq variants génétiques ont été décrits mais seules deux formes de la maladie peuvent être distinguées en clinique : une forme anténatale ou infantile et une forme classique.
La forme anténatale ou infantile (génotypes I, II et IV) est caractérisée par un polyhydramnios, une prématurité, une polyurie, une déshydratation, une hypercalciurie et une néphrocalcinose.
La forme classique (génotype III, mais aussi parfois IV) se manifeste par une polyurie-polydipsie de l'enfance jusqu'à l'âge adulte, par une déshydratation et un retard staturo-pondéral variable. La concentration de calcium dans les urines peut être normale ou légèrement augmentée.
Des signes et symptômes spécifiques sont la surdité dans le Anomalie congénitale de la réabsorption tubulaire rénale du sodium et du chlore au niveau de l’anse de Henlé, , responsables de l'association d'une alcalose hypokaliémique, de taux plasmatiques élevés de rénine et d'aldostérone avec hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire, résistance vasculaire à l'angiotensine II, expliquant l’absence d’élévation tensionnelle.
Cinq variants génétiques ont été décrits mais seules deux formes de la maladie peuvent être distinguées en clinique : une forme anténatale ou infantile et une forme classique.
La forme anténatale ou infantile (génotypes I, II et IV) est caractérisée par un polyhydramnios, une prématurité, une polyurie, une déshydratation, une hypercalciurie et une néphrocalcinose.
La forme classique (génotype III, mais aussi parfois IV) se manifeste par une polyurie-polydipsie de l'enfance jusqu'à l'âge adulte, par une déshydratation et un retard staturo-pondéral variable. La concentration de calcium dans les urines peut être normale ou légèrement augmentée.
Des signes et symptômes spécifiques sont la surdité dans le Anomalie congénitale de la réabsorption tubulaire rénale du sodium et du chlore au niveau de l’anse de Henlé, , responsables de l'association d'une alcalose hypokaliémique, de taux plasmatiques élevés de rénine et d'aldostérone avec hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire, résistance vasculaire à l'angiotensine II, expliquant l’absence d’élévation tensionnelle.
Cinq variants génétiques ont été décrits mais seules deux formes de la maladie peuvent être distinguées en clinique : une forme anténatale ou infantile et une forme classique.
La forme anténatale ou infantile (génotypes I, II et IV) est caractérisée par un polyhydramnios, une prématurité, une polyurie, une déshydratation, une hypercalciurie et une néphrocalcinose.
La forme classique (génotype III, mais aussi parfois IV) se manifeste par une polyurie-polydipsie de l'enfance jusqu'à l'âge adulte, par une déshydratation et un retard staturo-pondéral variable. La concentration de calcium dans les urines peut être normale ou légèrement augmentée.
Des signes et symptômes spécifiques sont la surdité dans le syndrome de Bartter de type IV et l'hypocalcémie dans le type V.
Quatre des variants génétiques du syndrome de Bartter se transmettent sur le mode autosomique récessif. Ils sont dus à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites de quatre gènes codant des protéines impliquées dans la réabsorption du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henlé :
- le gène SLC12A1 (15q15-21), codant pour le cotransporteur de sodium-potassium-chlore NKCC2 dans le type2;
- le gène KCNJ1 (11q21-25) codant pour le canal potassique ROMK dans le type II ;
- le gène CLCNKB (1p36), codant pour un canal chlorique basolatéral dans le type III ;
- le gène BSND (1p31), codant pour la barttine, une sous-unité de canal chlorique dans le type IV.
Le dernier variant (type V) se transmet sur le mode autosomique dominant. Il est lié à des mutations hétérozygotes activatrices du gène CASR (3q13.3-q21), codant pour un récepteur de calcium.
La prévalence est estimée à 1/830 000. L’affection doit être différenciée du syndrome de Gitelman.
Le diagnostic prénatal par amniocentèse peut être indiqué pour les mères ayant déjà un enfant atteint, ou pour les porteuses hétérozygotes (apparentées d'individus atteints). Durant l’enfance et à l’adolescence se constitue une insuffisance du développement statural responsable de la petite taille des adultes, ce qu’explique l’insuffisance de la production d’hormone de croissance en situation d’hypokaliémie. La kaliopénie contribue aussi à des altérations de la tolérance glycémique.
Le traitement fait appel à des suppléments oraux de potassium, à l'indométacine, à des diurétiques épargneurs de potassium. de type IV et l'hypocalcémie dans le type V.
Quatre des variants génétiques du syndrome de Bartter se transmettent sur le mode autosomique récessif. Ils sont dus à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites de quatre gènes codant des protéines impliquées dans la réabsorption du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henlé :
- le gène SLC12A1 (15q15-21), codant pour le cotransporteur de sodium-potassium-chlore NKCC2 dans le type2;
- le gène KCNJ1 (11q21-25) codant pour le canal potassique ROMK dans le type II ;
- le gène CLCNKB (1p36), codant pour un canal chlorique basolatéral dans le type III ;
- le gène BSND (1p31), codant pour la barttine, une sous-unité de canal chlorique dans le type IV.
Le dernier variant (type V) se transmet sur le mode autosomique dominant. Il est lié à des mutations hétérozygotes activatrices du gène CASR (3q13.3-q21), codant pour un récepteur de calcium.
La prévalence est estimée à 1/830 000. L’affection doit être différenciée du syndrome de Gitelman.
Le diagnostic prénatal par amniocentèse peut être indiqué pour les mères ayant déjà un enfant atteint, ou pour les porteuses hétérozygotes (apparentées d'individus atteints). Durant l’enfance et à l’adolescence se constitue une insuffisance du développement statural responsable de la petite taille des adultes, ce qu’explique l’insuffisance de la production d’hormone de croissance en situation d’hypokaliémie. La kaliopénie contribue aussi à des altérations de la tolérance glycémique.
Le traitement fait appel à des suppléments oraux de potassium, à l'indométacine, à des diurétiques épargneurs de potassium. de type IV et l'hypocalcémie dans le type V.
Quatre des variants génétiques du syndrome de Bartter se transmettent sur le mode autosomique récessif. Ils sont dus à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites de quatre gènes codant des protéines impliquées dans la réabsorption du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henlé :
- le gène SLC12A1 (15q15-21), codant pour le cotransporteur de sodium-potassium-chlore NKCC2 dans le type2;
- le gène KCNJ1 (11q21-25) codant pour le canal potassique ROMK dans le type II ;
- le gène CLCNKB (1p36), codant pour un canal chlorique basolatéral dans le type III ;
- le gène BSND (1p31), codant pour la barttine, une sous-unité de canal chlorique dans le type IV.
Le dernier variant (type V) se transmet sur le mode autosomique dominant. Il est lié à des mutations hétérozygotes activatrices du gène CASR (3q13.3-q21), codant pour un récepteur de calcium.
La prévalence est estimée à 1/830 000. L’affection doit être différenciée du syndrome de Gitelman.
Le diagnostic prénatal par amniocentèse peut être indiqué pour les mères ayant déjà un enfant atteint, ou pour les porteuses hétérozygotes (apparentées d'individus atteints). Durant l’enfance et à l’adolescence se constitue une insuffisance du développement statural responsable de la petite taille des adultes, ce qu’explique l’insuffisance de la production d’hormone de croissance en situation d’hypokaliémie. La kaliopénie contribue aussi à des altérations de la tolérance glycémique.
Le traitement fait appel à des suppléments oraux de potassium, à l'indométacine, à des diurétiques épargneurs de potassium.
F. Bartter, médecin endocrinologue américain (1962)
→ rénine angiotensine (système), aldostérone, cotransporteur NaKCl de type 2, néphrocalcinose, Gitelman (Syndrome de), SLC12A1 gene, KCNJ1 gene, CLCNKB gene, BSND gene, CASR gene
[M1, O1]
Édit. 2018
dégénérescences lobaires fronto-temporale s (DLFT) l.f.p.
Groupe hétérogène de maladies neurodégénératives dont le point commun est l’atteinte prépondérante du lobe frontal ou temporal.
Les premières manifestations, souvent précoce (avant 45 ans), concernent une modification progressive du
Les tests neuropsychologiques attestent de l’altération des fonctions exécutives (signe d'atteinte frontale), l'absence d'amnésie importante et de désorientation spatio-temporelle. Ils permettent également d'évaluer le langage.
L'
Les examens biologiques sanguins éliminent une cause inflammatoire ou métabolique.
Le dosage de la
Les trois gènes les plus représentés sont le gène C9orf72 (retrouvé dans la majorité des DFLT associées à la
Le premier cas a été décrit en 1892 par
→ Alzheimer (maladie d'), amnésie, protéine tau, peptide bêta-amyloïde, TDP43, protéine FUS, ubiquitine, progranuline
[H1]
Édit. 2018
gène n.m.
Unité héréditaire d’acide nucléique (ADN ou ARN) situé sur un chromosome.
Représentation simplifiée d'un gène d'eucaryote (les exons sont des séquences codantes, alors que les introns sont des séquences non codantes).
Dans la majorité des organismes et de certains virus, le gène est un domaine fonctionnel d'un chromosome dont dépend la transcription ou synthèse d'un acide ribonucléique (ARN) qui, s’il est traduit, conduit à la production d'une protéine. Un gène ou un ensemble de gènes déterminent les caractères héréditaires.
La transcription de l'ADN en un seul type d’ARN peut aboutir, par épissage alternatif, à la production de plusieurs ARN messagers et donc de plusieurs protéines différentes.
Les mutations résultent d'altérations d'un gène.
Dans les organismes diploïdes, chaque gène présente deux allèles qui peuvent être identiques ou différents. Le gène est situé à un emplacement défini du chromosome, le locus. En cytogénétique, la localisation d'un gène se fait dans un cadre physique apporté par le caryotype. Le caryotype est obtenu par la coloration des chromosomes métaphasiques qui aboutit à un profil de bandes claires et sombres. Le libellé de la position du gène contient d’abord le numéro du chromosome pour les chromosomes non sexuels (1 à 22 chez l’Homme) et par une lettre (X ou Y) pour les chromosomes sexuels. Une lettre suit la désignation du chromosome, p (désignant le petit bras du chromosome) ou q (désignant le grand bras du chromosome). La localisation précise est apportée par les deux nombres suivants qui représentent la région et la bande spécifique ou réside le gène/locus. Plus le nombre indiquant la région est grand plus elle est éloignée du centromère. Enfin il existe parfois un point suivi d'un ou deux chiffres représentant une sous-bande (ex. le gène FGFR2 localisé en 10q25.3, dans le cas du syndrome d'Apert). A l’heure actuelle, où les séquences des milliers des génomes sont connues, la position d’un gène est donnée par ses coordonnées, en paires de bases, à partir du télomère du bras court.
Pour désigner les gènes mitochondriaux on précède tous les termes caractéristiques par les lettres MT- en italique.
Étym. gr. genos : origine, descendance
→ ADN, acide désoxyribonucléique, ARN, ARN de transfert, acide ribonucléique, ARN messager, ARMm, ARN ribosomique, mRNA, exon, intron, allèle, génotype, hérédité, hétérozygotisme, homozygotisme, plasmide, transposon, ribosome, télomère
[Q1]
Édit. 2017
ARX gene sigle angl. pour aristaless related homeobox
Gène situé sur le locus chromosomique Xp21.3, codant r les protéines homeobox liées à aristaless.
The ARX gene provides instructions for producing a protein that regulates the activity of other genes.Le gène ARX fournit des instructions pour produire une protéine qui régule l'activité d'autres gènes. On the basis of this action, the ARX protein is called a transcription factor. Sur la base de cette action, la protéine ARX est un facteur de transcription. The ARX gene is part of a larger family of homeobox genes, which act during early embryonic development to control the formation of many body structures. Le gène ARX fait partie d'une plus grande famille de gènes de homeobox, qui agissent pendant le développement embryonnaire précoce pour contrôler la formation de nombreuses structures corporelles. Plus précisément, on pense que la protéine ARX est impliquée dans le développement du pancréas, des testicules, du cerveau et des muscles utilisés pour le mouvement (muscles squelettiques).
Dans le cerveau en développement, la protéine ARX est impliquée dans le mouvement (migration) et la communication des cellules nerveuses (neurones). En particulier, cette protéine régule les gènes qui jouent un rôle dans la migration des neurones spécialisés (interneurones) vers leur emplacement approprié. Des mutations du gène ARX ont été identifiées dans un large spectre de désordres neurologiques précoces, incluant ou non des malformations cérébrales, le plus souvent associés à des épilepsies. Ces mutations provoquent une lissencéphalie à prédominance frontale. Elles sont à l’origine du syndrome de Partington, du syndrome de West, de la lissencéphalie avec anomalies génitales liée à l’X et du syndrome de Proud-Levine-Carpenter.
Syn. aristaless-related homeobox, X-linked, ISSX, MRX29, MRX32, MRX33, MRX36, MRX38, MRX43, MRXS1, PRTS
→ syndrome des spasmes en flexion, Partington (syndrome de), West (syndrome de)
[H1,H3,O1,Q1,Q2]
Édit. 2017
SRY gene sigle angl. pour Sex determining Region of Y chromosome
SRY gene,
Situé sur le bras court du chromosome Y en Yp11.31, le gène SRY code pour la protéine TDF (testing-determining factor) responsable du sexe masculin par différenciation en testicules des gonades indifférenciées de l’embryon.
L’évolution des crêtes génitales se produit vers la septième semaine embryonnaire. Le gène SRY induit l’expression du gène SF1 (locus en 9q) codant pour la protéine SF1 (steroïdogenic factor 1). Celle-ci entraîne l’évolution du canal de Wolff en tractus génital masculin et, dans les cellules de Leydig, à partir du cholestérol, la synthèse de la testostérone facteur déterminant du phénotype masculin. Dans les cellules de Sertoli la protéine SF1 active le gène de l’hormone antimullérienne AMH (antimullerian hormone), (locus en 19p), provoquant la régression des canaux de Müller, ébauches des organes féminins internes.
Des altérations du gène SRY peuvent s’observer ; il peut être absent, non fonctionnel, muté ou transposé sur le chromosome X. Chez un sujet génétiquement XY, son absence ou son inactivation par mutation entraîne un phénotype féminin par expression du gène DAX1 (locus en Xp21.2-21.3) inhibant la masculinisation par neutralisation de SF1 (ce peut être le cas du syndrome de Swyer). Chez un sujet XX la présence d’un gène SRY fonctionnel entraîne un phénotype masculin.
Les altérations du gène SRY peuvent expliquer les désordres du développement sexuel : il y a une discordance entre l’aspect morphologique (ou sexe phénotypique) et la fonction cérébrale, psychique, liée au taux d’hormone circulant et qui reste fonction du sexe génétique. L’identité sexuelle ressentie (angl. gender) est alors à l’opposé de l’aspect morphologique.
H. Benjamin, médecin endocrinologue et sexologue américain (1966) ; G. I. M. Swyer, médecin endocrinologue britannique (1955)
→ Benjamin (syndrome de), Swyer (syndrome de)
Fanconi (maladie de) l.f.
Fanconi's anaemia, pancytopenia with congenital defects
Aplasie médullaire congénitale dont la transmission est autosomique récessive, qui débute généralement dans l’enfance, et dont une hyperpigmentation cutanée généralisée parsemée de macules foncées ou dépigmentées peut être le symptôme révélateur.
La pancytopénie est souvent à l'origine d'un décès précoce. De nombreuses anomalies somatiques telles que malformations rénales et cardiaques, hypoplasie du pouce ou du radius lui sont associées. Des anomalies chromosomiques liées à un défaut de réparation de l'ADN sont fréquentes. Les patients qui survivent aux complications de l'insuffisance médullaire ont un risque élevé de leucémie ou d'autres affections malignes.
La sensibilité des cellules de l’anémie de Fanconi (AF) aux agents alkylants (très réactifs) ont permis de classer l’AF selon des groupes de complémentation.
- Le groupe FA.A (66%) : le gène FANC.A est en 16q24.3 ; 34 mutations ont été décrites, par délétions intragèniques (perte de 1 à 30 exons) ou par insertions, aboutissant à la synthèses de protéines tronquées.
- Le groupe FA.B ( 4%).
- Le groupe FA.C ( 12%) : gène FANC.C en 9q22.3 (au moins 10 mutations) ; ce gène est
situé entre deux gènes impliqués dans des affections à fort potentiel cancérigène, d’où
la fréquence des leucémies dans ce groupe ; il serait plus fréquent chez les juifs ashkénases.
- Le groupe FA.D (4%) , gène FANC D en 3p22-26.
- Le groupe FA.E (12%) gène FANC E en 6p21-22.
- Le groupe FA F (rare) gène FANC F en 11p15 6 mutations : 2 ponctuelles et 4 courtes délétions.
- Le groupe FA G gène FANC G en 9p13 code pour une protéine de réparation de l’ADN
(actuellement 11 gènes sont répertoriés).
L’affection est hétérogène génétiquement . De nombreux gènes ont été répertoriés codant pour la synthèse de protéines impliquées dans la réparation ou la réplication de l’ADN et l’épissage de l’ARN. On peut citer parmi ceux-ci, le gène FANC.A en 16q24.3 qui est en cause dans deux tiers des cas (34 mutations y ont été décrites) aboutissant à la synthèse de protéines tronquées. Le gène FANC.C, en 9q22.3 avec au moins 10 mutations (12% des cas) est situé entre deux gènes impliqués dans des affections à fort potentiel cancérigène, expliquant la fréquence des leucémies dans ce groupe.
G. Fanconi, pédiatre suisse, membre de l'Académie de médecine (1927 et 1936) ; G. de Toni, pédiatre italien (1933) ; R. Debré, pédiatre français, membre de l’Académie de médecine (1934)
Syn. anémie de Fanconi, syndrome de Toni-Debré-Fanconi
[F1,Q3]
Édit. 2018
JAK acr. de JAnus kinase
Protéine de type tyrosine kinase impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire responsable principalement de la survie et de la prolifération cellulaires.
Quatre membres font partie des JAKs : Janus kinase 1 (JAK1), Janus kinase 2 (JAK2), Janus kinase 3 (JAK3), Tyrosine kinase 2 (TYK2). L’action de phosphorylation de JAK2 est prépondérante au niveau de l’hématopoïèse et entraîne : la prolifération et la croissance cellulaire, l’inhibition de l’apoptose, la différenciation des cellules myéloïdes. Par ailleurs JAK2 a un rôle très important lors de l’embryogenèse au niveau de l’hématopoïèse. Le gène codant la protéine est situé sur le chromosome 9 humain, locus 9p24.1. La protéine est exprimée au niveau du cytoplasme et vient se lier sur la partie intracellulaire du récepteur aux cytokines. Elle est tissu-spécifique et on la retrouve dans les cellules sanguines (globules rouges, macrophages, plaquettes), dans les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Des mutations au niveau du gène codant la protéine JAK2 sont impliquées dans l’apparition de certains syndromes myéloprolifératifs (dans une grande majorité de polycythémie vraie et dans près de 50% de splénomégalie myéloïde).
JAK2V 617F gene sigle angl. pour JAnus Kinase
Gène localisé en 9p24.1, codant pour la protéine janus kinase, du type tyrosine kinase
impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire responsables de la survie et de la prolifération cellulaire.
Sa mutation est l’origine des syndromes myéloprolifératifs. Sa découverte permet de reconnaître l’origine d’anomalies de l’hémogramme ou de thrombose splanchnique.
Étym. Janus kinase : Just another kinase
→ Jack 2, syndrome myéloprolifératif, janus kinase
protéine-kinase n.f.
protein kinase
Enzyme catalysant la phosphorylation d'une protéine par l'ATP.
De nombreuses protéine-kinases transfèrent le radical phosphorique sur la fonction alcool d'une sérine ou d'une thréonine : c'est le cas de protéine-kinases dites cAMP-dépendantes qui ne sont actives qu'en présence d'AMP cyclique, répondant ainsi à des facteurs de régulation du métabolisme cellulaire comme les hormones agissant sur des récepteurs adrénergiques ; elles sont appelées protéine-kinases A ou PKA. D'autres phosphorylent la fonction phénol d'une tyrosine (protéine-tyrosine-kinases ou Y-kinases). D'autres protéine-kinases dépendent du diacylglycérol, répondant à d'autres facteurs agissant sur des récepteurs à phospho-inositides ; elles sont appelées protéine-kinases C ou PKC. D'autres sont activées par leur liaison avec la calmoduline et le calcium. Toutes les phosphoprotéines nécessitent pour leur biosynthèse des protéine-kinases plus ou moins spécifiques ; de nombreux enzymes du métabolisme ont une activité qui dépend de leur état de phosphorylation.
protéine phosphatase l.f .
protein phosphatase
Famille d’enzymes catalysant l’hydrolyse d’une protéine phosphorylée sur un résidu de sérine, thréonine ou tyrosine, libérant ainsi le phosphate et la protéine déphosphorylée.
On distingue notamment les protéine-phosphatases 1, spécifiques des protéines phosphorylées par la protéine-kinase A, les protéine-phosphatases 2A, peu spécifiques, et la protéine-phosphatase 2B ou calcineurine, dépendante du calcium et fortement exprimée dans les neurones.
L’action des protéines phophatases s’oppose à celle des protéine-kinases catalysant la phosphorylation d’une protéine en utilisant l’ATP comme donneur de phosphate.
Edit. 2018
Syn. phosphoprotéine phosphatase
→ calcineurine, protéine kinase
[C1]
rétinoblastome-like 2 et like 1 l.m.
retinoblastoma-like 1 and 2
Gène humain, RBL2, conforme au gène du rétinoblastome mais situé sur une autre région en 16q12.2 et non en 13q14.12-14.2 (gène du rétinoblastome).
A partir d'une séquence de la protéine E1A, qui fait une liaison étroite avec la séquence du gène du rétinoblastome (protéine homologue ou similaire), Mayol a cloné un gène humain, RBL2, en un autre site. Des délétions en 16q ont été trouvées dans plusieurs cancers humains (poumon, ovaires, foie, prostate) ce qui laisse entendre que ce gène a une action anti-oncogène. Une technique un peu différente a été utilisée pour identifier le RBL1 ou CP107, dont le locus est en 20q11.2 et qui est un homologue du gène du rétinoblastome et intervient dans le contrôle de la croissance et de la régulation cellulaire. Affection à hérédité indéterminée (MIM 180203).
M. E. Ewen, bio-oncologue américain (1991) ; X. Mayol, biologiste espagnol en activités aux États-Unis (1993)
proto-oncogène n.m.
protooncogen
Gène susceptible d'être transformé en oncogène.
La plupart des oncogènes ayant été caractérisés sur des rétrovirus, la dénomination des proto-oncogènes rappelle le nom du virus correspondant : par ex. src (sarcome de Rous du Poulet) donne son nom à l'oncogène viral v-src et au proto-oncogène cellulaire animal c-src ; c-myc correspond à un oncogène du virus de la myélocytomatose aviaire ; c-fos à un oncogène du virus de l'ostéosarcome FBJ de la Souris ; c-erb à un virus de l'érythroblastose aviaire, etc.
La protéine dont la synthèse dépend d'un proto-oncogène est très souvent un récepteur membranaire de facteur de croissance : ainsi la protéine c-erb B1 est identifiée au récepteur du facteur de croissance de l'épiderme (EGF) ; l'activité tyrosine-kinase de ce récepteur est régulable, alors que celle de la protéine v-erb B1 dépendant de l'oncogène est permanente.
Certaines protéines sont apparentées aux protéines de transduction : c'est le cas pour le proto-oncogène ras, la protéine ras (de masse 21 kDa), dénommée p21, apparentée aux protéines G, est ancrée sur la face interne de la membrane plasmique grâce à un radical palmitoyle et à un radical farnésyle attachés à la protéine ; la protéine correspondant à l'oncogène ras n'en diffère que par une simple mutation portant sur une glycine remplacée par une valine. La transformation d'un proto-oncogène en oncogène peut donc être une simple mutation ponctuelle ou une délétion. Mais dans d'autres cas il peut s'agir de la translocation du gène d'une zone inactive à une zone où il est transcrit (cas du lymphome de Burkitt), ou bien de la formation d'un hybride (cas de la leucémie myéloïde chronique).
Étym. gr. prôtos : premier ; oncogène
Syn. thrombopoietin receptor, myeloproliferative leukemia virus oncogene
Budd-Chiari (syndrome de) l.m.
Budd Chiari’s disease (or syndrome)
Entité anatomoclinique rare, consécutive à une obstruction des veines hépatiques, de leur abouchement dans la veine cave inférieure ou du segment terminal rétrohépatique de la veine cave inférieure, provoquant une hypertension portale.
Le syndrome de Budd Chiari est le plus souvent « primitif », ou peut être secondaire à une tumeur envahissant les veines sus-hépatiques (tumeur du foie, du rein, corticosurrénalome, myxome du cœur, léiomyosarcome de la veine cave).
L’affection peut être asymptomatique de découverte fortuite ou plus souvent aiguë ou chronique. La forme aigue se manifeste par une ischémie aigue transitoire conduisant à l’insuffisance hépatique. Il s’y associe une insuffisance rénale fonctionnelle très fréquente. La forme chronique se manifeste par une augmentation du volume du foie, des hépatalgies, de l’ascite.
L’échodoppler, l’IRM ou le scanner permettent le diagnostic. L’échodoppler visualise un matériel échogène dans une veine élargie, une sténose avec dilatation en amont, des dérivations veineuses et un foie hétérogène.
En cas de syndrome de Budd Chiari « primitif », il faut rechercher les facteurs prothrombotiques acquis ou héréditaires. Parmi les facteurs prothrombotiques acquis, le syndrome myéloprolifératif est présent chez 50% des patients; la difficulté est que l’hypersplénisme et l’hémodilution masquent les manifestations classiques du syndrome myéloprolifératif. La recherche de la mutation V617F du gène JAK2 (janus tyrosine kinase-2 gene) sur l’ADN des granuleux périphériques est la première étape diagnostique. Quand elle est négative, une biopsie médullaire pour rechercher des amas de mégacaryocytes dystrophiques est la deuxième étape.
Parmi les facteurs prothrombotiques acquis, citons hémoglobinurie paroxystique. Pour des raisons inconnues, la thrombose des veines sus hépatiques est une complication fréquente de cette maladie exceptionnelle. Le syndrome des antiphospholipides rend compte de 15 à 20 % des thromboses veineuses sus-hépatiques.
Parmi les facteurs prothrombotiques héréditaires, sont à rechercher la mutation du facteur V Leiden, présent chez environ 25 % des malades, la mutation G20210A du gène F2 de la prothrombine, la recherche de déficits en inhibiteurs de la coagulation : protéine C, protéine S, antithrombine. La difficulté est que la diminution de ces protéines, lorsqu’elle est constatée peut être génétique, mais ces protéines étant synthétisée par le foie, leur diminution peut être acquise et secondaire à la maladie. L’enquête familiale, quand elle est possible, est une aide au diagnostic.
Dans 25 % des cas plusieurs causes sont présentes.
Lorsqu’il existe un facteur hormonal favorisant est présent (grossesse, contraception orale), il existe habituellement une autre cause associée.
De nombreuses autres maladies ont été rapportées associées au syndrome de Budd Chiari parmi lesquelles la maladie de Behçet.
La première étape du traitement consiste à traiter la cause du syndrome de Budd Chiari. Lorsqu’il existe des facteurs de risque de thrombose, un traitement anticoagulant doit être institué et poursuivi à vie en l'absence de contre-indication. Le traitement de ces malades doit être confié à un centre hyperspécialisé. Un traitement habituel des éventuelles complications de l'hypertension portale est également mis en place selon les recommandations applicables à la cirrhose. Chez les malades symptomatiques ou l'ayant été, une sténose courte est systématiquement recherchée et traitée lorsqu'elle existe. Environ un mois après la mise en route de ces différentes thérapeutiques, une évaluation clinique, biologique, et radiologique est effectuée : en cas de persistance ou d'aggravation des symptômes, une dérivation porto-systémique par anastomose portocave transjugulaire (TIPS) est alors envisagée. En cas d'échec la dérivation, une transplantation est effectuée.
thrombophilie, protéine C, protéine S, antithrombine, syndrome des antiphospholipides, hémoglobinurie nocturne paroxystique, Behcet (maladie de), F2 gene
G. Budd, médecin britannique (1845), H. Chiari, anatomopathologiste autrichien (1899)
Syn. maladie de Chiari, thrombose des veines hépatiques
→ hypertension portale, syndrome myéloprolifératif, JAK2 gene, facteur V Leiden,
Édit. 2017
protéine ras l.f.
ras protein
Protéine codée par le protooncogène c-ras.
La protéine ras (de masse 21 kDa), dénommée p21, apparentée aux protéines G, peut être ancrée sur la face interne de la membrane plasmique grâce à un radical palmitoyle et à un radical farnésyle attachés à la protéine ; la protéine correspondant à l'oncogène ras n'en diffère que par une simple mutation portant sur une glycine remplacée par une valine.
La protéine ras fait partie des protéines G ; elle lie le GDP ou le GTP ; avec le GTP elle produit un message pour la cellule en même temps que le GTP est hydrolysé. La protéine de l'oncogène ras fixe aussi le GTP, mais l'activité GTPase ne s'exerce pas, en maintenant le complexe ras-GTP. Il existe plusieurs protéines ras, qui constituent une famille de protéines de structures très voisines ayant 188 ou 189 acides aminés, différant un peu dans leur partie C-terminale ; on connaît plusieurs gènes ras : c-H-ras-1 (l'oncogène provient du virus de Harvey), c-K-ras-2 (provenant du virus de Kirsten) ; N-ras (provenant d'un neuroblastome humain) ; de plus la protéine correspondant à K-ras-2 existe sous deux formes A et B, ayant quelques différences vers l'extrémité C-terminale.
céroïdes lipofuscinoses neuronales l.f.p.
neuronal ceroids-lipofuscinosis
Ensemble d'affections lysosomiques, autosomiques récessives avec mutation du gène CLN, intervenant dans la fonction des lysosomes et des protéines transmembranaires et caractérisées par une surcharge cellulaire, en particulier neuronale, en pigments autofluorescents rappelant la lipofuscine.
Elles s'expriment principalement par une neurodégénérescence progressive, une régression des fonctions cérébrales, une épilepsie myoclonique, des signes pyramidaux, extrapyramidaux et cérébelleux, la perte de la motricité, de l’autonomie et une cécité.
Depuis la première description de nombreuses formes cliniques et chromosomiques ont été isolées :
La céroïde-lipofuscinose de type 1 (CLN 1) infantile ou maladie de Santavuori-Haltia débute dans la première année. Elle est due à une mutation du gène CLN 1 en 1p32 et un déficit en un enzyme lysosomial, la palmitoyl-thioestérase 1.
Le type 2 (CLN 2) forme infantile tardive de Jansky-Bielschowsky dont les premiers signes apparaissent entre 2 et 4 ans est lié à la carence d’un autre enzyme lysosomial la tripeptidine peptidase 1 (TPP) par mutation du gène en cause en 11p15.
Le type 3 (CLN 3) juvénile, maladie de Batten-Mayou ou de Spielmeyer-Vogt, locus en 16p11.2-12.1 est dû à un déficit en une protéine transmembranaire : elle débute entre 4 et 8 ans et évolue vers la mort en une dizaine d’années.
Le type 4 (CLN 4) adulte ou maladie de Kufs, autosomique dominant, débute entre 10 et 30 ans et aboutit à la démence et la mort en une dizaine d’années.
Le type 5 infantile tardive : variant finlandais (CLN 5, locus en13q22) et le type 6, variant indo-européen (CLN 6, locus en 15q21-23) sont également liées à la modification d’une protéine transmembranaire.
Les types 7 et 8 décrits séparément : Northern epilepsy et forme turque sont les variants alléliques d’un même gène en 8p13 et sont actuellement réunis.
Le type 9, est un variant juvénile, le gène n’est pas identifié.
Le type 10 (CLN 10) correspond à l’idiotie amaurotique congénitale de Norman et Wood par mutation du gène de la cathrepsine D en 11p15.5
F. Batten, neuropédiatre britannique (1902) ; M. Mayou, ophtalmologiste britannique (1904) ; H. Vogt, neurologue allemand (1905) ; W. Spielmeyer, neuropsychiatre allemand (1907) ; J. Janský, neuropsychiatre tchèque (1910) ; M. Bielschowsky, neuropathologiste allemand (1914) ; H. Kufs, neuropathologiste allemand (1925) ; R. M. Norman et N. Wood, neuropathologistes britanniques (1941) ; P. Santavuori, M. Haltia, neuropédiatres finlandais (1974)
Syn. lipofuscinose neuronale céroïde
Sigle CLN, angl. NCLs, NLCs
→ lysosome , céroïde, lipofuscine, CLN 3 gene, épilepsie myoclonique, thioestérase,peptidase
[H1, H3, O1, Q3]
Édit. 2018
chromosome Philadelphie l.m.
Philadelphia chromosome, Ph chromosome
Anomalie chromosomique identifiée par l'analyse cytogénétique des cellules médullaires et sanguines montrant un raccourcissement du bras long du chromosome 22.
En fait, l'anomalie n'est pas due à une délétion de matériel chromosomique, mais à une translocation entre le chromosome 9 et le chromosome 22, désignée selon la nomenclature internationale de 1991 par t(9 ;22) (q34 ; q11). Cette translocation standard est observée dans plus de 95% des leucémies myéloïdes chroniques (LMC). L'analyse moléculaire montre que la conséquence de cette translocation est la juxtaposition du proto-oncogène ABL du chromosome 9 sur le gène BCR du chromosome 22, donnant ainsi naissance à un gène de fusion qui code pour une protéine chimérique fonctionnelle P210 bcr/abl, qui a la propriété d'être leucémogène. Chez les rares cas de LMC sans translocation détectable, l’analyse moléculaire identifie cependant la présence du gène de fusion bcr/abl. Dans la leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) 5% des enfants et 25% des adultes ont un chromosome Philadelphie. Une méthode de biologie moléculaire par RT-PCR plus sensible que l'étude cytogénétique montre en fait que plus de 25% des LAL de l'adulte sont Ph positives. Le point de fusion du gène ABL sur le gène BCR est ici différent de celui des LMC, donnant naissance à un gène hybride dont le produit final est une protéine p190, également leucémogène. La présence d'un Ph confère à la LAL un pronostic péjoratif.
La dénomination Philadelphie (Ph) est liée à l’origine des chercheurs américains qui ont observé, en 1960, cette anomalie chromosomique dans les cultures des cellules hématologiques de malades atteints de leucémie myéloïde chronique. Et quelques années plus tard, par une coloration des bandes chromosomiques, J. Rowley, généticienne de Chicago, découvrit une translocation - ou échange de matériel génétique - entre les chromosomes 9 et 22.
P. C. Nowell et D.A. Hungerford, scientifiques américains de l’Université Pensylvania (1960) J. D. Rowley, médecin généticienne américaine (1973)
Étym. gr. chrôma : couleur ; sôma : corps
[Q1,F1]
glaucome primitif à angle ouvert l.m.
primary open angle glaucoma
Hypertonie oculaire isolée avec gêne à l'écoulement de l'humeur aqueuse à travers le réseau trabéculaire.
Très fréquente (1 à 2% de la population de plus de 40 ans) la maladie débute le plus souvent dans la troisième décennie de la vie. Son expressivité est variable, et certaines formes semblent polygéniques. La transmission n'est pas toujours dominante, le mode récessif est possible et le mode lié au sexe exceptionnel. Le gène, GLC1A, est localisé en 1q24.3, le gène GLC1B est probablement en 2cen-q13. Le gène GLC1a code pour une protéine TIGR (trabecular meshwork induced glucocorticoid response protein) ou myociline (MYOC), protéine de structure située dans le trabéculum et le corps ciliaire. Plusieurs mutations ont été trouvées dans le gène TIGR/MYOC. Un autre gène responsable de GPAO et de glaucome congénital a été localisé en 6p25 (iridogoniodysgénésie, MIM 601631). L’affection est autosomique dominante (GLC1B : MIM 137760, locus en 2cen-q13, GLC1C : MIN 601682, locus en 3q21-q24).
syndrome d'activation des macrophages
l.m. (SAM)
macrophage activation syndrome
Affection peu fréquente, souvent mortelle, due à une stimulation inappropriée des cellules macrophagiques dans la moelle osseuse et le système lymphoïde, entraînant une phagocytose anormale des éléments figurés du sang et la libération de cytokines pro-inflammatoires, donc une inflammation systémique grave et diffuse.
Le SAM se manifeste par de la fièvre, une hépatosplénomégalie fréquente, une altération de l’état général, une bi ou pancytopénie, une élévation de la ferritine, une hypertriglycéridémie, une hypofibrinogénémie. D’autres anomalies biologiques non spécifiques peuvent être présentes : élévation des transaminases, des LDH, des d-Dimères. Le diagnostic peut être confirmé par une hémophagocytose sur le myélogramme. D’autres atteintes viscérales sont également possibles en rapport avec l’inactivation incontrôlée du système immunitaire responsable de l’orage cytokinique. L’atteinte pulmonaire, qui survient dans la moitié des cas se traduit par une détresse respiratoire avec oxygénodépendance, conséquence d’un infiltrat diffus pouvant évoluer vers un syndrome de sétresse sespiratoire aigüe de mauvais pronostic. Des manifestations neurologiques, une atteinte rénale peuvent aussi s’observer.Il existe deux catégories de causes : le SAM acquis le plus fréquent. Il s’observe chez l’adulte et comporte trois causes principales par fréquence décroissante : les infections virales surtout (Epstein Barr virus, cytomégalovirus, herpès simplex virus, Covid 19 etc..), bactériennes et parasitaires, les causes tumorales, lymphomes et les maladies auto-immunes. La forme familiale, génétique, à transmission récessive est très rare, se manifeste dès les premiers mois de la vie. La transmission est autosomique récessive. La physiopathologie complexe fait intervenir le rôle majeur des lymphocytes T CD8 et de certaines cytokines. Plusieurs mutations de gènes ont été individualisées : gène PRF1 : gène de la perforine (protéine cytolytique sécrétée par les lymphocytes T CD8+) localisée sur le chromosome 10q21- gène UNC13D : gène qui code la protéine Munc13-4 localisé sur le chromosome 17q25 normalement responsable de l’arrimage des granules cytolytiques en préparation pour la fusion avec la membrane plasmique. gène STX11 : gène localisé sur le chromosome 6q24 codant la syntaxine 11 qui participe à la fusion des membranes vésiculaire et cellulaire.Il est possible que des facteurs génétiques puissent intervenir dans les formes acquises de SAM.
Syn. lymphocytose hémophagocytaire
→ pancytopénie, hémophagocytose, syntaxine 11, syndrome de sétresse sespiratoire aigüe
[F1, F3, K1, O1, Q2]
Édit. 2020
hémochromatose génétique (mutations responsables de l') l.f.p. ]
- Hémochromatose HFE 1 : hémochromatose génétique de l’adulte
« Habituelle » ou la plus fréquente : la mutation porte sur le gène HFE en 6p21.3 Trois modifications sur la protéine sont décrites : C282Y, remplacement de la cystéine par la tyrosine en position 282, H63D, remplacement de l’histidine par l’acide aspartique en position 63 par substitution sur le chromosome d’une base cytosine par une base guanine dans l’exon 2 ; la forme S65C, remplacement de la sérine par la cystéine, est exceptionnelle. Il existe une forme composite C282Y/H63D où la surcharge en fer est faible. L’affection est autosomique récessive à pénétrance faible.
- Hémochromatose HFE 2 : hémochromatose juvénile.
Il en existe deux formes : 2A par mutation du gène HJV (HemoJuVelin), locus en 1q21 codant pour l’hémojuvéline et 2B par mutation du gène HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) en19q13 codant pour l’hepcidine. Ces formes autosomiques récessives sont rares.
- Hémochromatose HFE 3 : mutation du récepteur 2 de la transferrine.
Récessive, très rare, elle est due à une mutation du gène TFR 2 (Transferrin Receptor 2), locus en 7q22, codant pour le récepteur 2 de la transferrine. Ce trouble de l’absorption du fer entraîne une surcharge des tissus de l’organisme ; le phénotype clinique est proche de celui de l’hémochromatose HFE1.
- Hémochromatose HFE 4 : mutation de la ferroportine (gène SLC40A1, locus en 2q32).
Il s’agit d’une forme d’hémochromatose dont la transmission est autosomale dominante. Elle se caractérise par une accumulation de fer dans les cellules endothéliales ; biologiquement, la ferritinémie est élevée, Dans le phénotype A le fer sérique est normal ou bas, le coefficient de saturation de la transferrine (CST) est normal ou diminué. L’anémie est fréquente, majorée par les saignées. Dans le type B, l’action de la ferroportine n’est plus régulée par l’hepcidine et même en cas d’excès de fer, celui-ci est exporté hors de la cellule, le fer sérique et le CST sont élevés.
Il existe une quinzaine de mutations du gène SLC40AI (Solute Carrier family 40 member 1)
- Hémochromatose HFE 5 : mutation des chaînes H de la ferritine.
Cette forme, très rare, est à transmission dominante ; le locus du gène FTH (Ferritin Heavy chain) est en 11q12.3.
Étym. gr. haima : sang ; chrôma : couleur
Sigle HFE (High Fe)
→ hémochromatose génétique de type HFE1, ferritine, ferroportine, hémojuveline, hepcidine, transferrine
[L1,O4]
Édit. 2015
invalidation de gène n.f.
gene knock out
Remplacement d’un gène cible par recombinaison homologue, c’est-à-dire en utilisant un vecteur contenant une cassette de sélection insérée dans un exon entre deux séquences identiques à celles du gène cible que l’on introduit dans des cellules souches embryonnaires, ultérieurement injectées à un embryon qui va donner naissance à des souris chimères à partir desquelles on obtiendra des souris homozygotes ou hétérozygotes pour le gène invalidé.
La recombinaison homologue utilisée essentiellement chez la souris (souris transgéniques) permet de réaliser de nombreuses modifications du génome : mutations nulles (invalidation), insertion de copies multiples du gène, introduction d’un gène rapporteur sous le contrôle du promoteur du gène d’intérêt, mutagenèses conditionnelles pour un tissu donné ou à une période donnée. L’utilisation des souris transgéniques permet de répondre à de nombreuses questions comme, par exemple, la détermination du phénotype résultant de l’absence ou de l’introduction de copies multiples d’un gène, l’analyse des facteurs contrôlant la synthèse d’une protéine, l’étude du phénotype induit par une mutation ponctuelle et des gènes nécessaires au développement.
KCNE2 gene sigle angl. pour potassium voltage-gated channel subfamily E regulatory subunit 2
Gène localisé en 21q22.11, qui code les instructions pour la constitution d’une protéine régulatrice de l’activité des canaux potassiques.
Les protéines produites par le gène KCNH2 sont présentes dans le myocarde où elles transportent le potassium à l’extérieur des cellules. Ces mouvements ioniques sont impliqués dans la recharge du myocarde après chaque contraction afin de maintenir un rythme régulier.
Ce gène régule plusieurs canaux ioniques, en particulier un canal constitué par des protéines produites par le gène KCNH2 ; les protéines produites par les gènes KCNH2 et KCNE2 agissent en commun pour faire un canal potassique fonctionnel, jouant un rôle primordial dans la capacité des cellules à produire et à transmettre un signal électrique. Quatre sous-unités alpha, chacune produites par le gène KCNH2 constituent la structure de chaque canal. Une sous-unité bêta produite par le gène KCNE1 lie le canla et règle son activité.
Les mutations du gène KCNE2 sont à l’origine de la fibrillation atriale familiale et du syndrome du QT long provoqué par certains médicaments : antiarythmiques, anti-infectieux, anticonvulsivants et antipsychotiques.
Syn. LQT6 ; minimum potassium ion channel-related peptide 1 ; MinK-related peptide 1 ; MIRP1 ; Potassium channel beta subunit MiRP1 ; potassium channel, voltage gated subfamily E regulatory beta subunit 2 ; potassium voltage-gated channel, Isk-related family,
→ fibrillation atriale familiale, syndrome du QT long, KCNH2 gene
[Q2,K2]
Édit. 2017
souris transgénique n.f.
transgenic mouse
Souris dont le génome a été modifié de manière stable et qui transmettent cette modification à leur descendance.
Plusieurs variétés de souris transgéniques peuvent être obtenues selon la modification introduite dans leur génome : mutations nulles ou invalidation de gène (knock-out), remplacement d’un gène par un autre (knock-in), mutations subtiles incluant mutations ponctuelles, microdélétions et micro ajouts, introduction de copies multiples d’un gène, mutations conditionnelles pour un tissu donné ou une période donnée, le gène étant activé ou réprimé à la demande. L’utilisation des souris transgéniques permet de répondre à de nombreuses questions comme la détermination du phénotype résultant de l’absence ou de l’introduction de copies multiples d’un gène, l’analyse des facteurs contrôlant la synthèse d’une protéine, l’étude du phénotype induit par une mutation ponctuelle. Les mutations limitées à un tissu donné permettent d’étudier les mutations létales si présentes dans l’organisme entier. Les invalidations programmées permettent d’exprimer, puis de réprimer le gène muté. L’apparition du phénotype, puis sa disparition font conclure de manière certaine que la symptomatologie observée dépend bien de la mutation du gène.
Emery-Dreifuss (dystrophies musculaires d') l.f.p.
Emery-Dreifuss dystrophies
Affections musculaires, distinguées seulement depuis 1966 de la dystrophie de Duchenne, dont on connaÏt actuellement deux origines génétiques : une forme récessive par mutation du gène EMD sur le chromosome X, codant pour l’émérine et une forme autosomique dominante par mutation du gène LMNA, sur le chromosome 1, codant pour la lamine.
Atteignant le sexe masculin, précoce (parfois dès la petite enfance), l’affection est caractérisée par une atrophie huméro-péronière, des rétractions, des faiblesses musculaires, associées à une cardiomyopathie avec des troubles de la conduction cardiaque mettant en jeu le pronostic vital ; le déficit reste longtemps modéré.
L'affection évolue en trois phases : rétractions musculaires précoces (triceps suraux, biceps brachiaux, syndrome de la colonne vertébrale rigide) ; faiblesse et atrophie musculaire de topographie scapulo-huméro-péronière et pelvienne ; l’atteinte cardiaque survient entre 15 et 20 ans avec des troubles de la conduction évoluant vers une paralysie atriale permanente et l’insuffisance cardiaque. Une fibrose endo- et périmysiale importante est relevée.
L'électromyogramme est myogène en détection, parfois neurogène. De même, bien que montrant des aspects dystrophiques, la biopsie musculaire, par d'autres éléments, peut suggérer à tort une hypothèse neurogène.
Une hérédité récessive liée à l'X est bien connue. La localisation du gène en Xq28 est confirmée par analyse de liaison avec le gène du facteur VIII. L'identification de ce gène a permis la description d'une protéine, l'émérine, dont le rôle est de lier les lamines.
La forme avec hérédité autosomique dominante liée à la mutation du gène LMNA (1q22) est de sémiologie proche mais de début plus tardif et d'évolution plus rapide. Une autre forme, très rare, autosomique récessive, liée à une mutation du même gène LMNA, a été rattachée au syndrome d'Emery-Dreifuss en raison de l’ hétérogéneité de ce groupe.
A. E. Emery, généticien britannique et F. E. Dreifuss, neurologue britannique d’origine allemande (1966)
Étym. gr. dus : difficulté ; trophein : nourrir
→ émérine, laminopathie, dystrophie de Duchenne
[I4, Q2]
Édit. 2019