Dictionnaire médical de l'Académie de Médecine – ancienne version 2020

→ Peters (anomalie de), glaucome congénital, cytochrome P450

[C1]

Édit. 2017

facteur intrinsèque (FI) l.m.

Glycoprotéine de 45 kD, sécrétée par les cellules pariétales du fundus et du corps gastriques, qui possède la propriété de se lier avec la vitamine B12 en milieu alcalin (dans l'estomac en présence d'aliments, ou dans le duodénum).
Ce complexe ainsi formé est résistant à l'action des protéases pancréatiques. Il est conduit sans modification physicochimique jusqu'à l'iléon terminal. À ce niveau, les cellules entérocytaires possèdent à leur pôle apical un récepteur spécifique du complexe FI-vit B12, qui permet son internalisation et l'absorption de la vitamine B12, indispensable à l'érythropoïèse. A l’intérieur des entérocytes, la vitamine B12 se lie à la transcobalamine II (TC-2)et ce nouveau complexe quitte la cellule intestinale pour se diriger vers le foie.
Dans la maladie de Biermer, maladie auto-immune, la présence d'auto-anticorps dirigés contre le facteur intrinsèque et/ou contre les cellules pariétales conduit à un déficit en facteur intrinsèque, responsable d’une malabsorption de la vitamine B₁₂ qui entraîne une anémie mégaloblastique. Dans les gastrites atrophiques, la destruction des cellules pariétales est également la cause d'un déficit en facteur intrinsèque et d'une anémie. L'insuffisance pancréatique exocrine, en interférant avec la dissociation intestinale normale du complexe formé par la vitamine B₁₂ et son premier transporteur (transcobalamine I) et en empêchant ainsi sa liaison au facteur intrinsèque, peut être une autre cause de malabsorption. Parmi les autres facteurs de risque de déficit en facteur intrinsèque se trouvent toutes les situations de lésion ou de résection de la paroi gastrique, et notamment les gastrectomies totales ou en cas de résection de l'iléon terminal.
Dans l'espèce humaine, le facteur intrinsèque est codé par le gène GIF. Certaines mutations de ce gène sont la cause d’une maladie héréditaire très rare, le déficit congénital en facteur intrinsèque, entraînant une malabsorption de la vitamine B12.
W. B. Castle, hématologiste américain (1897-1990), prix Nobel

Syn. facteur de Castle

→ Biermer (maladie de), vitamine B12, érythropoïèse

[L1,F1]

Édit. 2018

encéphalopathie due à un déficit en prosaposine l.f.

Maladie de surcharge lysosomale appartenant au groupe des sphingolipidoses, associant une atteinte systémique avec hépatosplénomégalie à un syndrome neurologique précoce et sévère.
Typiquement, le nouveau-né présente une hypotonie, des accès myocloniques massifs, des mouvements oculaires anormaux, une dystonie, des convulsions déclenchées par des stimuli tactiles et des crises de type grand mal. Le décès survient, entre 1 et 4 mois, généralement dans un tableau de détresse respiratoire.
Autosomique récessive, l 'encéphalopathie, est due à des mutations du gène PSAP (10q21) entraînant l’absence de production ou de fonctionnalité de la totalité de prosaposine, précurseur commun de protéines impliquées dans le catabolisme de plusieurs sphingolipides et qui exerce d'autres fonctions importantes encore mal comprises. Normalement, elle forme par protéolyse les « activateurs » des sphingohydrolases appelés saposines (ou Sap) A, B, C et D. Leur déficit isolé est responsable de variants génétiques de maladie de Krabbe (A), de leucodystophie métachromatique (B), de maladie de Gaucher (C), et potentiellement de maladie de Farber (D). lipogranulomatose disséminée de Farber
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence de la (les) mutation(s) du gène PSAP. L’étude des sphingolipides du sédiment urinaire démontrant une accumulation de Gb3, de sulfatides et d'autres sphingolipides est un bon examen d'orientation. Un déficit en galactosylcéramidase leucocytaire a aussi été rapporté. La biopsie hépatique révèle une sphingolipidose multiple et la présence de macrophages évoquant des cellules de Gaucher.
Le diagnostic prénatal est possible par génétique moléculaire sur villosités choriales ou cellules du liquide amniotique. 

Réf. Orphanet, Marie-Thérèse Vanier (2009)

→ prosaposine, sphingolipidoses, sphingolipides, saposines, maladie de Krabbe, leucodystophie métachromatique, maladie de Gaucher, lipogranulomatose disséminée de Farber

[H1, N1, O1, P2, Q3]

Édit. 2018

Allan-Herndon-Dudley (syndrome d’) (SAHD) l.m.

Allan-Herndon-Dudley's syndrome

Syndrome de retard mental lié à l'X avec  une hypotonie, une hypoplasie musculaires et un déficit intellectuel, n’atteignant que les hommes.Dès le début de la maladie, un déficit moteur sévère est observé (retard dans l'apprentissage moteur et du langage). Le SAHD associe une hypotonie congénitale qui évolue vers une spasticité (hyperréflexie, contractures, signe de Babinski et clonus) ; une hypoplasie et une faiblesse musculaires généralisées qui se traduisent par une difficulté à soutenir la tête et par un retard moteur ; un déficit intellectuel sévère. Le visage est caractéristique : bouche ouverte, lèvre supérieure en chapeau de gendarme, ptosis, des oreilles mal sculptées, épaississement des tissus mous du nez et des oreilles, oreilles retroussées. Les pieds sont longs, fins et éversés. Les atteintes oculaires sont rares. Des convulsions peuvent survenir. Un pectus excavatum et une scoliose sont parfois présents, peut-être dus à l'hypotonie et à l'hypoplasie musculaire. Les patients ne deviennent jamais autonomes. Bien que plusieurs d’entre eux aient vécu jusque dans leur 60ème année, l'espérance de vie est globalement compromise.
La prévalence reste inconnue mais une étude a montré que 1,4 % des hommes avec un déficit intellectuel d'étiologie inconnue présentaient un SAHD.
Au moins 89 patients issus de 25 familles ont été, à ce jour, décrits
Le SAHD est dû à des mutations du gène SLC16A2 (MCT8) ; localisé en Xq13.2), codant pour le transporteur 8 de monocarboxylate, transporteur spécifique de l'hormone thyroïdienne T3. Des substitutions, des délétions, des mutations non-sens et faux-sens ont été identifiées.
Le diagnostic repose sur le tableau clinique et sur la présence d'une concentration sérique anormale en hormones thyroïdiennes : une recherche de mutations du gène SLC16A2 doit être effectuée si la concentration en T3 libre est anormalement élevée, la concentration en T4 libre faible à normale et le taux de TSH normal.
Le diagnostic prénatal est possible si la mutation a été identifiée chez la mère.
Un conseil génétique doit être proposé aux familles affectées qui doivent être informées qu'un enfant de sexe masculin a un risque de 50% de développer la maladie si sa mère est porteuse d'une mutation de SLC16A2 et qu'un enfant de
Bien que plusieurs patients aient vécu jusque dans leur 60ème année de vie, l'espérance de vie est globalement compromise.

Réf. Orphanet, C. Schwartz (2008)

→ Babinski (signe de), clonus, ptosis, pectus excavatum, transporteur 8 de monocarboxylate, hormones thyroïdiennes, ataxie,

[H1, Q3]

Édit. 2018

syndrome branchio-otorénal l.m.

BOR syndrome, Melnick-Fraser’s syndrome

Syndrome héréditaire autosomique dominant, pouvant apparaître à tout âge, associant des anomalies des arcs branchiaux, de l’appareil auditif et du rein.
Les anomalies branchiales se manifestent sous forme de fistules ou de kystes se situant à hauteur du cou. Les altérations de l’oreille incluent des atrésies ou des sténoses du conduit auditif externe, et des ouvertures préauriculaires ; elles comportent aussi des malformations de l’oreille moyenne et de la cochlée, responsables de surdité de transmission ou de perception, légère ou sévère ; des agénésies ou des sténoses des canaux lacrymaux sont possibles. Enfin les anomalies rénales consistent en la présence de kystes, de dysplasies, d’hypoplasies ou d’agénésies uni ou bilatérales, et sont responsables d’altérations de la fonction rénale, parfois sévères.
D'une prévalence de 1/40 000,  la maladie a une expression variable d'une famille à l'autre et au sein d'une même famille, certaines ne présentant pas d'anomalies rénales ou d'anomalies de l'arbre urinaire.
Le gène EYA1 impliqué dans le syndrome branchio-otorénal , est situé sur le bras long du chromosome 8. Des mutations ponctuelles et des délétions ont été identifiées au niveau de ce gène chez environ 40% des patients atteints. Des mutations ont également été identifiées dans les gènes SIX1 et SIX5, dont les produits interagissent avec EYA1, les complexes formés étant des facteurs de transcription.

M. Melnick, généticien américain (1976) ; F.C. Fraser, généticien canadien (1978)

Syn. syndrome de Melnick-Fraser

Sigle BOR

Réf. Orphanet, P. Niaudet (2007)

→ arc branchial

[A4,O6,Q2]

Édit. 2018

cotransporteur sodium-glucose l.m.

sodium-glucose cotransporter

Protéines qui transportent de façon couplée le glucose  et le sodium, incluant plusieurs sous-types, dont le cotransporteur type1 retrouvé dans la muqueuse de l’intestin grêle (SGLT1 sodium- glucose transporter 1) et le cotransporteur type 2 (SGLT2, sodium-glucose transporter 2) retrouvé  dans les cellules épithéliales du tube proximal.
Le transport du glucose dans le tube proximal est un transport actif qui se fait à travers la membrane apicale contre le gradient de glucose. Initialement, la sodium-potassium ATPase utilise l’énergie fournit par le catabolisme de l’ATP pour expulser 3 atomes de sodium hors de la cellule et faire entrer 2 atomes de potassium. Le gradient de sodium ainsi créé entre  l’urine tubulaire et la cellule  permet à SGLT2 de transporter le glucose contre le gradient existant entre l’urine et la cellule.  Il s’agit là d’un exemple de transport actif secondaire. La quantité transportée s’élève avec la glycémie pour atteindre un maximum (Tm)  de 375 mg/min en moyenne chez l’homme. Au-delà de ce chiffre, une glycosurie  est observée.
SGLT2 présent dans la partie initiale contournée du tube proximal est de haute capacité (90% de la quantité réabsorbée) et de faible affinité alors que SGLT1  présent dans la pars recta du tube est de haute affinité, mais de faible capacité (10% de la quantité réabsorbée). 
Le gène codant SGLT2 est dans le chromosome 16. Des mutations de ce gène sont à l’origine  de la glycosurie rénale familiale ou diabète rénal.  Ce transport peut être inhibé par une nouvelle classe de médicaments, les glifozines.

→ sodium / potassium adenosyltriphosphatase (Na/K ATPase, pompe à sodium), Adénosine-TriPhosphate, diabète rénal, glifozines

[C2, M1]

Édit. 2019

hepcidine n.f.

hepcidin

Peptide hormonal de 25 acides aminés, biosynthétusé par les hépatocytes, qui réduit l’absorption intestinale du fer et augmente le stockage du fer dans les hépatocytes et les macrophages.
L'hepcidine est la principale hormone de régulation du métabolisme du fer. Si la sidérémie augmente,  il se produit une augmentation de la production d’hepcidine. Celle-ci se fixe sur la ferroportine, transporteur membranaire  nécessaire à la sortie du fer hors des cellules, qui est internalisée puis dégradée dans les lysosomes. La ferroportine ne peut donc plus exercer sa fonction de transport du fer de l'intérieur des entérocytes (ce qui réduit l'absorption intestinale du fer) mais aussi des hépatocytes et des macrophages vers le plasma. Par conséquent, la concentration en fer sérique baisse. Inversement, si la sidérémie diminue, la production d'hepcidine diminue. Il se produit alors une augmentation de l'absorption intestinale de fer et une sortie accrue du fer des réserves macrophagiques et hépatocytaires vers le plasma , ce qui résulte en une augmentation de la sidérémie. 
A côté des hépatocytes, l'hepcidine est aussi synthétisée par la graisse. Cette notion peut expliquer l'hyposidérémie, voir l'anémie souvent observée en cas d'obésité morbide.
L'hepcidine possède également  une activité antimicrobienne, mais uniquement à des concentrations supra-physiologiques.
L’ hepcidine  est codée à partir du gène HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) en19q13. Les mutations de ce gène sont responsables de l’hémochromatose juvénile HFE 2B.

Étym. gr. hêpar : foie ; lat. caedere : tuer

Syn. LEAP-1 (Liver-Expressed Antimicrobial Peptide-1), hepatic bacteriocidal protein

→ ferroportine, hémochromatose génétique (mutations responsables de l'), hémochromatose juvénile HFE 2B

[C1, L1]

Édit. 2019

Smith-Magenis (syndrome de) l.m. (SMS)

Smith-Magenis syndrome

Maladie génétique complexe caractérisée par un déficit intellectuel variable, des troubles du sommeil, des anomalies craniofaciales et squelettiques, des troubles du comportement, un retard moteur et un retard du langage.
La prévalence est estimée entre 1/15.000 et 1/25.000 sans différence ethnique. Il touche aussi bien garçons et filles.
Le tableau clinique comporte une dysmorphie craniofaciale avec brachycéphalie, visage large et carré, front bombé, hypertélorisme, synophrys, fentes palpébrales obliques en haut et en dehors, hypoplasie de l'étage moyen de la face, racine du nez aplatie, éversion de la lèvre supérieure avec un aspect « en tente » et micrognathie chez le nourrisson. Les anomalies dentaires sont une agénésie dentaire et un taurodontisme. Une petite taille est fréquente chez l'enfant mais la taille adulte est en général normale. Un surpoids ou une obésité sont fréquents chez l'adolescent et l'adulte. Les anomalies squelettiques incluent: brachydactylie, scoliose, clinodactylie du 5ème doigt, syndactylie des 2 ème et 3 ème orteils, limitation des coudes et des avant-bras, anomalies vertébrales, persistance des palettes digitales fœtales et polydactylie. Des manifestations otolaryngologiques sont fréquentes, telles qu'insuffisance vélo pharyngée, voix grave et rauque, nodules et polypes des cordes vocales, et surdité variable (60% des cas). Des signes ophtalmologiques existent dans plus de 60% des cas: myopie, anomalies iriennes et rarement décollement rétinien. Le déficit intellectuel est léger à modéré avec retard du langage, une hyposensibilité à la douleur et une neuropathie périphérique sont fréquentes, les troubles du sommeil sont caractéristiques et les comportements inadaptés (crises de colère, quête d'attention, agressivité, désobéissance, distraction et manifestations d'auto-agressivité). Des malformations cardiaques, rénales, urinaires et nerveuses centrales sont observées dans 30 à 40% des cas.
Le SMS est typiquement dû à la survenue de novo soit d'une délétion 17p11.2 (90%) emportant le gène RAI1 , soit d'une mutation du gène (10%).
Le diagnostic de SMS est confirmé par l'analyse génétique.
Le diagnostic prénatal peut être proposé en cas de grossesse à risque même si la majorité des cas sont sporadiques. Si une délétion est identifiée, l'étude cytogénétique parentale est recommandée afin d'éliminer une translocation ou un autre remaniement qui pourraient influencer le risque de récurrence.

Réf. Orphanet, Sarah Elsea, S Giriajan (2011)

→ brachycéphalie, hypertélorisme, micrognathie, taurodontisme, brachydactylie, clinodactylie, syndactylie, polydactylie

[H1, H3, I2, K2, M2, O1, P1, P2, P3, Q3 ]

Édit. 2019

Weill-Marchesani (syndrome de) l.m.

Weill-Marchesani syndrome

Affection caractérisée par un nanisme, une brachycéphalie, une brachydactylie, une rigidité articulaire et une ectopie cristallinienne avec microsphérophakie.
Il s’agit d’une génopathie tissulaire rare, avec mésodermose du tissu conjonctif (épaississement de la peau et mouvements articulaires limités). La zonule est fragile et le cristallin tombe en arrière dans le vitré ou s'enclave en avant dans la chambre antérieure réalisant un glaucome aigu par blocage pupillaire. Il existe parfois une microphtalmie. On peut également trouver des malformations cardiovasculaires (sténose aortique fibromusculaire sous-valvulaire). Des mutations de deux gènes ont été trouvées : 1- le gène ADAMTS 10, locus en 19p13.2, code pour une métallopeptidase Zn-dépendante qui intervient dans l’organisation du tissu conjonctif en particulier dans la biogénèse des microfibrilles, l’angiogénèse et la migration cellulaire. Ses mutations sont responsables de la forme autosomique récessive de l’affection (MIM 277600). 2- le gène FNB1, locus en 15q21.1, code pour la formation de la fibrilline 1 nécessaire à la formation et à l’assemblage des microfibrilles qui assurent la résistance et l’élasticité du tissu conjonctif. Sa mutation est responsable de la forme autosomique dominante. 

G. Weill ophtalmologiste français (1932), O. Marchesani, ophtalmologiste allemand (1939)

Syn. WMS syndrome, sphérophakie et brachymorphie (syndrome de), dysmorphodystrophie mésodermique congénitale.

→ ectopie du cristallin, ADAMTS 10, FNB1

syndrome d'ectrodactylie-dysplasie ectodermique-fente labiopalatine l.m. (EEC)

Anomalie du développement embryonnaire d'origine génétique qui associe une ectrodactylie, une dysplasie ectodermique et des fentes orofaciales (fente labiale/palatine).
La prévalence exacte n'est pas connue. Plus de 300 cas ont été décrits dans la littérature.
Les trois signes cardinaux du syndrome sont une ectrodactylie et une syndactylie des mains et des pieds, une fente labiale avec ou sans fente palatine (pouvant entraîner des troubles du langage) et des anomalies dans diverses structures ectodermiques comme la peau (hypopigmentation, peau sèche, hyperkératose, atrophie cutanée), les cheveux (cheveux et sourcils fins et épars), les dents (petites, absentes ou dysplasiques), les ongles (dystrophie) et les glandes exocrines (réduction/absence de glandes sudoripares, sébacées, salivaires).
Le syndrome présente une grande variabilité clinique intra- et interfamiliale : la présence simultanée des trois signes cardinaux n'est pas obligatoire et chacun d'eux peut être exprimé à des degrés variables de sévérité. D'autres signes cliniques peuvent être associés comme des anomalies du système urogénital (agénésie rénale,atrésie uréthrale, hydronéphrose), une surdité de transmission ou de perception, une atrésie des choanes, une hypoplasie des glandes mammaires, des anomalies oculaires (imperforation des canaux lacrymaux, photophobie, ulcérations cornéennes, kératite, entropion), des anomalies endocriniennes (hypoplasie thymique, hypopituitarisme, déficit en hormone de croissance), et plus rarement, un retard du développement psychomoteur et un lymphome malin. Il n'y a pas de déficit intellectuel.
Dans plus de 90% des cas, le syndrome EEC est dû à des mutations faux-sens du gène TP63 (3q27) codant pour le facteur de transcription TP63, essentiel au développement de l'ectoderme et des membres. Ces cas correspondent au syndrome EEC classique (type 3) et semblent montrer un certain degré de corrélation génotype-phénotype. Les autres cas correspondent au syndrome EEC de type 1 dont le gène est localisé en 7q21 et qui peut associer des caractéristiques cliniques comme des malformations du pavillon de l'oreille, de l'oreille moyenne et interne. Le syndrome EEC est une maladie autosomique dominante avec une pénétrance incomplète (93-98%) et une expressivité variable.
Le diagnostic prénatal se base sur l'échographie au second trimestre de grossesse qui peut révéler les anomalies structurelles. L'analyse moléculaire (biopsie du trophoblaste, amniocentèse) aide à confirmer le diagnostic pour les familles chez lesquelles la mutation responsable de la maladie a déjà été identifiée.
Le conseil génétique doit être proposé aux familles affectées les informant du risque de 50% qu'une personne atteinte a de transmettre la mutation. En raison du mosaïcisme germinal, les parents sains d'un enfant atteint ont un risque de 4% d'avoir un autre enfant atteint.
Le pronostic est bon : les patients ont une espérance de vie quasi normale. L'hypohidrose entraîne des complications pouvant compromettre le pronostic vital telles que des convulsions, un coma et éventuellement un décès.

Réf. Orphanet, D. Lacombe (2011)

→ ectrodactylie, dysplasie ectodermique, fente labiopalatine, syndactylie, hyperkératose, dystrophie, agénésie, atrésie, hydronéphrose, photophobie, kératite, entropion, hypopituitarisme, lymphome malin, hypohidrose

[F1, I2, J1, M2, O4, P1, P2, P3, Q3]

Édit. 2019

élémént cis-régulateur l.m.

cis regulatory sequence

Séquence nucléotidique se trouvant en amont ou en aval d’un gène qui est reconnue par un facteurs de transcription et qui permet la régulation de l'expression génique.
Le promoteur d’un gène est un exemple d’élément de régulation en cis. La plupart des promoteurs contiennent la boîte TATA qui est reconnue par un facteur général de la transcription. Ainsi, le promoteur de la lipoprotéine lipase contient une boîte TATA, des éléments de réponse aux hormones et d’autres éléments assurant une expression basale et spécifique.

→ promoteur, silencer, activateur de la transcription, boîte TATA, lipoprotéine lipase

[Q1]

Édit. 2019

pancréatite héréditaire l.f.

hereditary pancreatitis

Cause rare de pancréatite chronique et de poussées de pancréatite aigue récidivante idiopathique. 
La prévalence en France est évaluée à 0,3/100.000. Une cause génétique en cas de pancréatite chronique chez les sujets jeunes est de l'ordre de 4 %.
La maladie génétique est due à des mutations du gène PRSS1 (7q34), codant pour le trypsinogène cationique. Il a été montré que les mutations de PRSS1 augmentent la conversion autocatalytique du trypsinogène en trypsine active et entraînent ainsi probablement une activation intra-pancréatique prématurée du trypsinogène, perturbant l'équilibre intra-pancréatique des protéases et de leurs inhibiteurs. Plus de 30 mutations différentes de ce gène ont été trouvées; sa transmission est autosomique dominante avec une pénétrance incomplète (80 %).
D'autres gènes, comme celui du trypsinogène anionique (PRSS2, (7q34)), de l'inhibiteur de protéase à serine Kazal de type 1 (SPINK1, (5q32)) et du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR, (7q31.2)) ont été trouvés associés à la pancréatite chronique (idiopathique et héréditaire). Des mutations de la carboxypeptidase A1 (CPA1, 7q32.2) ont été découvertes associées à la pancréatite chronique héréditaire et à la pancréatite chronique idiopathique à début précoce.
La symptomatologie débute dans l'enfance, principalement avant 10 ans, avec des douleurs de pancréatite et des tableaux de pancréatites aigues. Les calcifications pancréatiques sont observées à un âge médian de 22-25 ans. L'insuffisance pancréatique exocrine et endocrine survient à un âge médian de 29 et 38 ans. Il n'y a pas d'excès de mortalité par rapport à la population générale, malgré un risque réel de cancer. Le risque cumulatif de cancer augmente avec l'âge; il est majeur chez les fumeurs avec un risque relatif  de 8,55 et il survient 20 ans plus tôt que chez les autres. 
Le diagnostic repose sur les antécédents familiaux et l'absence de causes connues de pancréatite. 
Il n'y a pas de traitement spécifique. Le dépistage génétique néonatal n'est pas proposé mais il peut être réalisé chez les patients de moins de 35 ans symptomatiques, après un bilan extensif et une histoire familiale de pancréatite.

→ pancréatite chronique, pancréatite aigue, trypsinogène, fibrose kystique, carboxypeptidase

[L1, Q1]

Édit. 2019

phagémide n.m.

phagemid

Vecteur de synthèse composé de séquences de phages, de séquences de plasmides et d'un gène marqueur, qui sert à cloner des fragments de gène.

→ bactériophage, plasmide, vecteur

[Q1]

Édit. 2019

système mini-génome l.m.

mini-genome system

Transfection de cellules en culture  avec un mélange de plasmides permettant l’expression des protéines virales et d’un  ARN pseudo-viral porteur d’un gène rapporteur, la luciférase par exemple,
Ce système permet de reconstituer des pseudo-ribonucléides virales et d’évaluer ainsi l’activité de la polymérase virale en mesurant l’activité du gène rapporteur dans les lysats de cellules transfectées.

[D1]

Édit. 2020

dépistage du cancer du pancréas lm

Pancreatic cancer screening

Le cancer du pancréas qui ne fait pas partie du cadre du dépistage organisé des cancers, doit dans certains cas  bien sélectionnés, être proposé au cours d’une consultation d’oncogénétique.
Il existe des facteurs de risque d’adénocarcinome pancréatique :  la pancréatite chronique, le tabac, le diabète, l’obésité et des altérations génétiques.
Au cours de la pancréatite chronique, qui est le plus souvent d'origine alccolique, le surrisque  de cancer du pancréas est trouvé avec un ratio d’incidence standardisé allant de 16,5 à 27. Dans le cas de la pancréatite chronique héréditaire,  le risque de cancer du pancréas est encore nettement supérieur à celui de la pancréatite chronique non héréditaire; le surrisque est de 69 chez les hommes et de 142 chez les femmes.
La proportion de cancers du pancréas attribuable au tabagisme est estimée à 20 %.
Il existe aussi un lien entre l’obésité de type androïde, le diabète et le cancer du pancréas. Mais il faut aussi noter que l’insulinorésistance et le diabète sont d’apparition fréquente dans les années précédant la survenue d’un cancer du pancréas.
La plupart des patients ayant ces facteurs de risque ne justifient pas le dépistage du cancer du pancréas ; c’est le cas en particulier des patients ayant une pancréatite chronique de cause alcoolique.
Par contre, les patients ayant une pancréatite chronique  héréditaire liée à des mutations de PRSS1 idiopathiques ou génétiques en rapport avec des mutations de SPINK1, CTRC ou CFTR, avec imagerie  pancréatique anormale (TDM et IRM avec CPIRM) justifient un dépistage.
Il est également  recommandé de mettre en œuvre des mesures de dépistage chez les sujets ayant  un contexte de cancers pancréatiques familiaux (avec ou sans anomalie génétique identifiée) . Les cas familiaux sont définis par l’existence d’un cancer chez au moins 2 apparentés au premier degré ou de 3 apparentés quel qu' en soit le degré . Ils représentent 5 à 10 % des cancers du pancréas. Tous les apparentés au premier degré des cas index doivent être dépistés.
Une consultation d’oncogénétique doit être proposée aux patients avec un syndrome de Peutz – Jeghers, c’est-à-dire porteurs d’une mutation constitutionnelle de LKB1/STK11 ; Formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire, en rapport avec une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/2 porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes BRCA2 ou de PALB2 ayant un apparenté au premier degré ayant eu un cancer du pancréas ou au minimum 2 apparentés de tout degré ;  mélanome familial multiple porteurs de mutation du gène p16/CDKN2A, ou ayant un  syndrome de Lynch avec au minimum un cas de cancer du pancréas chez un apparenté au premier degré. Polypose adénomateuse familiale, mutation constitutionnelle du gène APC identifiée dans la famille.   L’objectif est de poser le diagnostic de cancer de forme héréditaire et/ou de faire une étude moléculaire afin d’identifier la mutation causale, de proposer un protocole de dépistage adapté et si l’anomalie moléculaire est identifiée de proposer la réalisation d’un test moléculaire ciblé aux apparentés à risque. À noter que l’absence d’identification d’une anomalie constitutionnelle ne permet pas d’éliminer le diagnostic de forme héréditaire. Ce diagnostic est alors basé sur des critères généalogiques, les antécédents personnels et familiaux du patient. Le déterminisme n’est alors pas connu (altération d’un ou de plusieurs gènes non encore identifiés).
Le dépistage caractérisé actuellement par un faible taux de détection, est néanmoins optimisé dans les populations bien sélectionnées, avec des risques de surtraitement et  d’anxiété. 

→ pancréatite chronique héréditaire, STK11 gene, BRCA gene, syndrome de prédisposition héréditaire aux adénocarcinomes pancréatiques

[F2, L1, Q1]

Édit. 2020

cancer du colon l.m.

colon cancer

Adénocarcinome lieberkünien proliférant à partir de la muqueuse colique (de caractères colloïdes ou mucineux dans 17% des cas).
Les lymphomes malins et les tumeurs stromales sont exceptionnels.
En France, le cancer colorectal se situe au 3^ème rang (20 % de tous les cancers) après le cancer de la prostate et celui du sein. Selon les estimations de l’InVS son incidence en 2011 est de 40 000 cas et la mortalité qui lui est imputée de 17 500 cas. Tous stades confondus, la survie à 5 ans du cancer du côlon est d’environ 60 %. Soixante pour cent de ces cancers intéressent le rectum ou le sigmoïde et 25% le colon droit. Dans 85% des cas, c’est à partir d’adénomes ou de polypes adénomateux que se développent les adénocarcinomes, parfois dans le cadre d’une polypose adénomateuse familiale ou polypose recto-colique familiale caractérisée par la mutation du gène PCA, gène suppresseur de tumeur, de transmission autosomique dominante. Des altérations des gènes de réparation de l’ADN peuvent aussi favoriser leur développement survenant soit sporadiquement ou plus rarement dans le cadre d’un syndrome de Lynch, c’est alors le colon droit qui est le plus souvent atteint.
L’adénocarcinome colorectal fait l’objet d’un dépistage basé pour la population générale sur la recherche de sang dans les selles, proposée de 50 à 74 ans, et sur la coloscopie dans les formes familiales.
Une coloscopie totale doit être réalisée en cas de présence de sang dans les selles, microscopique ou macroscopique et chez les personnes à haut risque de cancer colique. Des biopsies de la tumeur colique suspecte de malignité doivent être faites pour examen histologique standard et en cas de suspicion de cancer localement avancé et/ou métastatique, une demande de détermination des statuts mutationnels des gènes KRAS, NRAS et BRAF doit également être effectuée à partir de biopsies de la lésion réalisées en endoscopie. Dans certains cas, une recherche de l’instabilité des microsatellites doit aussi être réalisée. Un nombre suffisant de biopsies doit être réalisé : au moins 10 à 15 .
Un traitement endoscopique des éventuelles lésions colorectales synchrones accessibles à un traitement endoscopique et non concernées par le traitement chirurgical envisagé devra être réalisé. Si la prise en charge endoscopique des éventuelles lésions synchrones n’est pas réalisée en pré-opératoire, par exemple si le cancer colique est sténosant, il faudra programmer une coloscopie  post-opératoire. Son mode de dissémination est essentiellement ganglionnaire. Son extension est précisée généralement par la classification clinique T.N.M., régulièrement mise à jour ; la dernière classification TNM n°8 est utilisée depuis 2017 ; la classification histo-pronostique est celle de Dukes prenant en compte l’extension en profondeur et l’envahissement ganglionnaire, modifiée par Astler et Coller. Dans les formes localisées, le traitement est essentiellement chirurgical ; la voie coelioscopique est recommandée. L’analyse d’au moins 12 ganglions régionaux est indispensable. L'indication de chimiothérapie adjuvante dépend de la classification histo pronostique et de l’envahissement ganglionnaire satellite. La décision doit être prise en réunions de concertation pluridisciplinaire. Pour les personnes âgées, une consultation d’onco-gériatrie est souhaitable. Pour les formes histologiques de mauvais pronostic, une chimiothérapie classique à base d’oxaliplatine (FOLFOX) est à proposer chez des patients de moins de 70 ans. La prescription d’une thérapie ciblée anti-VEGF (Vascular endothelial growth factor) dépend du stade d’extension et des données de la biologie moléculaire. La chimiothérapie est très évolutive. Des traitements immunothérapiques peuvent aussi être proposés dans les formes métastatiques en fonction du statut MSI (instabilité des microsatellites).  
Les récidives du cancer du côlon sont principalement métastatiques et surviennent dans environ 80 % des cas durant les 3 premières années qui suivent le traitement curatif. Environ 25% des récidives sont accessibles à un traitement à visée curative. Une surveillance clinique, par imagerie et endoscopique est à proposer chez les patients capables de supporter une ré-intervention ou une chimiothérapie. Les formes très évoluées localement et/ou métastatiques relèvent essentiellement de la chimiothérapie. Les chimiothérapies sont essentiellement les protocoles de type FOLFOX (principales molécules : oxaliplatine et 5-fluorouracile), ou FOLFIRI (principales molécules : 5-Fluorouracile et Irinotécan). L’association aux anti-EGFR (Epidermal Growth Factor), doit tenir compte de l’absence des mutations RAS. Les tumeurs MSI doivent, si possible être traitées dans le cadre d’essais par immunothérapie. Les métastases en particulier hépatiques, peuvent passer d’un stade non résécables à résécables.

C. E. Dukes, anatomopathologiste britannique (1932) ; V. B. Astler, chirurgien et F. A. Coller, anatomopathologiste américains (1954) ; H. T. Lynch, oncologue généticien américain (1966)

Syn. carcinome colique

→ Astler-Coller (classification), Dukes (classification de), polypose rectocolique familiale, Lynch (syndrome de), dépistage du cancer colorectal, statut MSI, mutation RAS, protéine RAS, NRAS gène, mutation B RAF, BRAF gène

[F2, L1]

Édit. 2020

syndrome d'Aarskog-Scott l.m. (SAS)

Aarskog-Scott syndrom

Trouble rare du développement, de nature clinique et génétique hétérogène, caractérisé par des anomalies faciales, digitales, génitales et une petite taille.
Moins de 100 cas ont été rapportés dans la littérature mais la prévalence est estimée autour de 1/25 000. La maladie affecte majoritairement les hommes.
Les anomalies faciales incluent une implantation frontale des cheveux en V et un hypertélorisme (observés également chez les femmes porteuses), avec fentes palpébrales obliques, arête nasale large, narines antéversées, hypoplasie maxillaire, sillon incurvé sous la lèvre inférieure et oreilles protubérantes, de basse implantation.
Les mains et les pieds sont courts et larges, avec des  plis palmaires transverses, une clinodactylie, une hyperextensibilité des articulations interphalangiennes proximales et une flexion des articulations interphalangeales distales causant la déformation digitale appelée « cou de cygne ».
Les anomalies génitales peuvent inclure cryptorchidie, macroorchidisme, scrotum en châle et plus rarement hypospadias. La fertilité est normale.
La taille est généralement normale à la naissance, mais la croissance est lente entraînant une petite taille jusqu'à la puberté, elle-même souvent retardée. Malgré une poussée de croissance à la fin de l'adolescence la taille demeure modérément petite.
Les patients peuvent présenter un phénotype neuro-développemental avec troubles de l'apprentissage et du comportement souvent limités à la petite enfance. Quand il est présent, le déficit intellectuel est rarement sévère.
La forme la plus caractéristique de la maladie est due à des mutations sur le gène FGD1 (gène de la dysplasie faciogénitale 1; Xp11.21). D'autres gènes sont sûrement impliqués étant donné que la plupart des cas familiaux n'ont pas de cause génétique identifiée. Des transmissions autosomiques dominante et récessive ont aussi été rapportées
En l’absence de signature  moléculaire, le diagnostic différentiel doit envisager les syndromes de Noonan, de Robinow, SHORT et la pseudo-hypoparathyroïdie.
Le SAS est une maladie liée à l'X, mais des transmissions autosomique dominante et autosomique récessive ont aussi été rapportées. Le conseil génétique nécessite donc un examen approfondi des antécédents familiaux.
L'administration d'hormone de croissance pendant l'enfance ne semblent pas avoir d'effet notable. Les troubles de l'apprentissage et de l'attention, et l'hyperactivité peuvent quelques fois nécessiter une prise en charge neuropsychiatrique.

Aarskog, Scott 1970

Réf. Orphanet, A. ORRICO (2012)

→ syndrome de Noonan, syndrome de Robinow, syndrome SHORT, pseudo-hypoparathyroïdie

[H3, I2, M3, P1, P2, Q2]

Édit. 2020

Aarskog-Scott (syndrome d') l.m. (SAS)

Aarskog-Scott syndrom

Trouble rare du développement, de nature clinique et génétique hétérogène, caractérisé par des anomalies faciales, digitales, génitales et une petite taille.
Moins de 100 cas ont été rapportés dans la littérature mais la prévalence est estimée autour de 1/25 000. La maladie affecte majoritairement les hommes.
Les anomalies faciales incluent une implantation frontale des cheveux en V et un hypertélorisme (observés également chez les femmes porteuses), avec fentes palpébrales obliques, arête nasale large, narines antéversées, hypoplasie maxillaire, sillon incurvé sous la lèvre inférieure et oreilles protubérantes, de basse implantation.
Les mains et les pieds sont courts et larges, avec des  plis palmaires transverses, une clinodactylie, une hyperextensibilité des articulations interphalangiennes proximales et une flexion des articulations interphalangeales distales causant la déformation digitale appelée « cou de cygne ».
Les anomalies génitales peuvent inclure cryptorchidie, macroorchidisme, scrotum en châle et plus rarement hypospadias. La fertilité est normale.
La taille est généralement normale à la naissance, mais la croissance est lente entraînant une petite taille jusqu'à la puberté, elle-même souvent retardée. Malgré une poussée de croissance à la fin de l'adolescence la taille demeure modérément petite.
Les patients peuvent présenter un phénotype neuro-développemental avec troubles de l'apprentissage et du comportement souvent limités à la petite enfance. Quand il est présent, le déficit intellectuel est rarement sévère.
La forme la plus caractéristique de la maladie est due à des mutations sur le gène FGD1 (gène de la dysplasie faciogénitale 1; Xp11.21). D'autres gènes sont sûrement impliqués étant donné que la plupart des cas familiaux n'ont pas de cause génétique identifiée. Des transmissions autosomiques dominante et récessive ont aussi été rapportées
En l’absence de signature  moléculaire, le diagnostic différentiel doit envisager les syndromes de Noonan, de Robinow, SHORT et la pseudo-hypoparathyroïdie.
Le SAS est une maladie liée à l'X, mais des transmissions autosomique dominante et autosomique récessive ont aussi été rapportées. Le conseil génétique nécessite donc un examen approfondi des antécédents familiaux.
L'administration d'hormone de croissance pendant l'enfance ne semblent pas avoir d'effet notable. Les troubles de l'apprentissage et de l'attention, et l'hyperactivité peuvent quelques fois nécessiter une prise en charge neuropsychiatrique.

D. Aarskog,  pédiatre et généticien norvégien (1970), C. Scott  Jr, pédiatre et généticien  américain (1971)

Réf. Orphanet, A. ORRICO (2012)

→ syndrome de Noonan, syndrome de Robinow, syndrome SHORT, pseudo-hypoparathyroïdie

[H3, I2, M3, P1, P2, Q2]

Édit. 2020

acéruloplasminémie n.f.

aceruloplasminemia

Maladie héréditaire autosomique récessive liée à des mutations dans le gène de la céruloplasmine, caractérisée par une surcharge hépatique et cérébrale en fer, l’absence de céruloplasmine dans le sérum, la diminution de la cuprémie et de la sidérémie alors qque la ferritinémie est élevée.
L’affection débute à l’âge adulte et se manifeste par une dégénérescence rétinienne, un diabète, une anémie qui précède divers troubles neurologiques dont une ataxie.
Sa prévalence est estimée à 1/1.00.000 à 1/1.200.000. Le mécanisme de la maladie ressort à une perte de l’activité « ferroxidase » de la céruloplasmine empêchant l’oxydation du fer et son transport par la transferrine avec rétention du fer dans les tissus et baisse de la sidérémie. La surcharge tissulaire en fer est confirmée par l’imagerie par résonnance magnétique. Elle se situe au niveau du foie, des noyaux gris centraux, du thalamus et des noyaux dentelés du cerveau. Le traitement implique l’utilisation de chélateurs du fer par voie intraveineuse ou orale (défériprone ou déférasirox) La mutation du gène de la céruloplasmine, située sur le chromosome 3, est homozygote (CP ; 3q23-q24). Un diagnostic prénatal est possible.

D. N. Caplan, neurologue américain (2020)

→ céruloplasmine, cuprémie, sidérémie, ferritine, ferroxidase, chélateurs du fer.

[C1,C3,F1,H1,L1,Q2]

Édit. 2020

BARD 1 gene

acr. angl. pour BRCA1-associated RING domain 1

gène suppresseur de tumeur locallisé sur le locus 2q35.
Des mutations de ce gène entraînent des tumeurs du sein, de l'ovaire et de l'utérus  

R Baer, microbiologiste américain (1996)

[F2, O3, O5 ]

Édit. 2021