ABC7 gene sigle angl. pour ATP-Binding Cassette subfamily B Member 7
Gène codant une protéine qui appartient à la grande famille des transporteurs ayant une cassette ABC de liaison à l’ATP.
Des mutations faux sens de ce gène, localisée en Xq13 ont été identifiées chez des familles dont les individus mâles atteints d'anémie sidéroblastique liée à l'X avec ataxie spinocérébelleuse.
Syn. ABCB7 (symbole officiel)
→ anémie sidéroblastique liée à l'X
[F1, H1, Q1]
Édit. 2018
Pelizaeus-Merzbacher (maladie de) chez les femmes porteuses (PM) l.f.
Forme de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher que présentent certaines femmes qui ont des mutations sur le gène PLP1 (Xq22).
La prévalence est inconnue.
La maladie de PM est liée à l'X, et généralement, seuls les hommes sont affectés. Les femmes hétérozygotes appartenant à des familles avec les formes plus sévères de PM, risquent de développer les symptômes, à l'âge adulte,. Dans certaines familles, les femmes hétérozygotes peuvent présenter des signes neurologiques passagers similaires à ceux des garçons, dont elles récupèrent à la fin de l'enfance ou à l'adolescence.
La PM est due à des mutations ou des excès de quantité sur le gène PLP1 à l'origine d'une hypoméylinisation du système nerveux central. PLP1 code pour la protéine protéolipide ( la protéine la plus importante de la gaine de myéline) et de sa protéine isoforme à épissage alternatif. Chez les femmes hétérozygotes, les oligodendrocytes dégénérescents sont remplacées par des oligodendrocytes ayant inactivé l'allèle PLP1. Dès lors, à moins que l'inactivation de l'X soit faussée, ces femmes ne seront pas affectées, et la maladie se transmettra sur un mode récessif lié à l'X. Au contraire, dans les familles où les mutations PLP1 ne causent que peu ou pas d'apoptose, comme dans la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, mutation non-sens de PLP1, les oligodendrocytes défectueux survivent chez les femmes hétérozygotes, qui sont alors plus susceptibles de développer des signes neurologiques, le plus souvent à l'âge adulte. Dans ce cas, on peut supposer que la transmission est dominante liée à l'X avec pénétrance variable.
Réf. Orphanet, J. Garbern (2011)
→ Pelizaeus-Merzbacher (maladie de), protéine protéolipide
[H1]
Édit. 2018
Allan-Herndon-Dudley (syndrome d’) (SAHD) l.m.
Allan-Herndon-Dudley's syndrome
Syndrome de retard mental lié à l'X avec une hypotonie, une hypoplasie musculaires et un déficit intellectuel, n’atteignant que les hommes.Dès le début de la maladie, un déficit moteur sévère est observé (retard dans l'apprentissage moteur et du langage). Le SAHD associe une hypotonie congénitale qui évolue vers une spasticité (hyperréflexie, contractures, signe de Babinski et clonus) ; une hypoplasie et une faiblesse musculaires généralisées qui se traduisent par une difficulté à soutenir la tête et par un retard moteur ; un déficit intellectuel sévère. Le visage est caractéristique : bouche ouverte, lèvre supérieure en chapeau de gendarme, ptosis, des oreilles mal sculptées, épaississement des tissus mous du nez et des oreilles, oreilles retroussées. Les pieds sont longs, fins et éversés. Les atteintes oculaires sont rares. Des convulsions peuvent survenir. Un pectus excavatum et une scoliose sont parfois présents, peut-être dus à l'hypotonie et à l'hypoplasie musculaire. Les patients ne deviennent jamais autonomes. Bien que plusieurs d’entre eux aient vécu jusque dans leur 60ème année, l'espérance de vie est globalement compromise.
La prévalence reste inconnue mais une étude a montré que 1,4 % des hommes avec un déficit intellectuel d'étiologie inconnue présentaient un SAHD.
Au moins 89 patients issus de 25 familles ont été, à ce jour, décrits
Le SAHD est dû à des mutations du gène SLC16A2 (MCT8) ; localisé en Xq13.2), codant pour le transporteur 8 de monocarboxylate, transporteur spécifique de l'hormone thyroïdienne T3. Des substitutions, des délétions, des mutations non-sens et faux-sens ont été identifiées.
Le diagnostic repose sur le tableau clinique et sur la présence d'une concentration sérique anormale en hormones thyroïdiennes : une recherche de mutations du gène SLC16A2 doit être effectuée si la concentration en T3 libre est anormalement élevée, la concentration en T4 libre faible à normale et le taux de TSH normal.
Le diagnostic prénatal est possible si la mutation a été identifiée chez la mère.
Un conseil génétique doit être proposé aux familles affectées qui doivent être informées qu'un enfant de sexe masculin a un risque de 50% de développer la maladie si sa mère est porteuse d'une mutation de SLC16A2 et qu'un enfant de
Bien que plusieurs patients aient vécu jusque dans leur 60ème année de vie, l'espérance de vie est globalement compromise.
Réf. Orphanet, C. Schwartz (2008)
→ Babinski (signe de), clonus, ptosis, pectus excavatum, transporteur 8 de monocarboxylate, hormones thyroïdiennes, ataxie,
[H1, Q3]
Édit. 2018
syndrome branchio-otorénal l.m.
BOR syndrome, Melnick-Fraser’s syndrome
Syndrome héréditaire autosomique dominant, pouvant apparaître à tout âge, associant des anomalies des arcs branchiaux, de l’appareil auditif et du rein.
Les anomalies branchiales se manifestent sous forme de fistules ou de kystes se situant à hauteur du cou. Les altérations de l’oreille incluent des atrésies ou des sténoses du conduit auditif externe, et des ouvertures préauriculaires ; elles comportent aussi des malformations de l’oreille moyenne et de la cochlée, responsables de surdité de transmission ou de perception, légère ou sévère ; des agénésies ou des sténoses des canaux lacrymaux sont possibles. Enfin les anomalies rénales consistent en la présence de kystes, de dysplasies, d’hypoplasies ou d’agénésies uni ou bilatérales, et sont responsables d’altérations de la fonction rénale, parfois sévères.
D'une prévalence de 1/40 000, la maladie a une expression variable d'une famille à l'autre et au sein d'une même famille, certaines ne présentant pas d'anomalies rénales ou d'anomalies de l'arbre urinaire.
Le gène EYA1 impliqué dans le syndrome branchio-otorénal , est situé sur le bras long du chromosome 8. Des mutations ponctuelles et des délétions ont été identifiées au niveau de ce gène chez environ 40% des patients atteints. Des mutations ont également été identifiées dans les gènes SIX1 et SIX5, dont les produits interagissent avec EYA1, les complexes formés étant des facteurs de transcription.
M. Melnick, généticien américain (1976) ; F.C. Fraser, généticien canadien (1978)
Syn. syndrome de Melnick-Fraser
Sigle BOR
Réf. Orphanet, P. Niaudet (2007)
[A4,O6,Q2]
Édit. 2018
atrésie intestinale congénitale multiple l.f.
hereditary multiple atresia of the gastrointestinal tract, multiple intestinal atresia
Maladie congénitale grave caractérisée par une obstruction de la lumière de l’intestin qui présente des rétrécissements étagés, pouvant s’étendre de l’estomac au rectum, souvent associée à un déficit immunitaire combiné sévère avec lymphopénie T et B et hypogammaglobulinémie (Mutiple intestinal atresia with combined immunological deficiency : MIA-CID).
La maladie est due à un déficit en protéine TTC7A (tetratricopeptide repeat domain-7A) par mutation du gène correspondant. La transmission est autosomique récessive. La protéine interagit avec des éléments régulateurs du cytosquelette situés dans la voie de signalisation Rho A (Ras homolog gene family, member A) et, ainsi, interfère avec des fonctions essentielles à l’homéostasie des cellules épithéliales de l’intestin et du système immunitaire comme la différenciation, la prolifération et la survie cellulaire. Il s’agit d’une maladie sévère. L’espérance de vie du nouveau-né est de 2 à 3 mois.
Sigle angl. MIA
→ déficit immunitaire combiné sévère (syndrome de)
[L1, O1, Q3]
Édit. 2018
protéine morphogénique osseuse-7 l.f.
bone morphogenetic protein-7
Protéine appartenant à la famille des facteurs de croissance transformants (transforming growth factor, TGF) intervenant dans la morphogenèse du rein et de l’os, et agissant comme inhibiteur du TGF-β dont elle prévient l’effet profibrosant.
BMP-7 se lie à un récepteur homomérique de type II qui phosphoryle un récepteur homomérique de type I pour induire 2 voies de signalisation, l’une dépendante et l’autre non dépendante des protéines SMAD, une famille de protéines identiques aux produits d’un gène de la drosophile (mothers against decapentaplegic ; MAD) et d’un gène de Caenorhabditis elegans (small » worm phenotype) d’où l’acronyme SMAD. Ces voies de signalisation interagissent avec celles du TGF-β en inhibant leurs effets.
Sigle angl. BMP-7
→ transforming growth factor (TGF), transforming growth factor bêta (TGF bêta)
[C1, C2]
Édit. 2019
cotransporteur sodium-glucose l.m.
sodium-glucose cotransporter
Protéines qui transportent de façon couplée le glucose et le sodium, incluant plusieurs sous-types, dont le cotransporteur type1 retrouvé dans la muqueuse de l’intestin grêle (SGLT1 sodium- glucose transporter 1) et le cotransporteur type 2 (SGLT2, sodium-glucose transporter 2) retrouvé dans les cellules épithéliales du tube proximal.
Le transport du glucose dans le tube proximal est un transport actif qui se fait à travers la membrane apicale contre le gradient de glucose. Initialement, la sodium-potassium ATPase utilise l’énergie fournit par le catabolisme de l’ATP pour expulser 3 atomes de sodium hors de la cellule et faire entrer 2 atomes de potassium. Le gradient de sodium ainsi créé entre l’urine tubulaire et la cellule permet à SGLT2 de transporter le glucose contre le gradient existant entre l’urine et la cellule. Il s’agit là d’un exemple de transport actif secondaire. La quantité transportée s’élève avec la glycémie pour atteindre un maximum (Tm) de 375 mg/min en moyenne chez l’homme. Au-delà de ce chiffre, une glycosurie est observée.
SGLT2 présent dans la partie initiale contournée du tube proximal est de haute capacité (90% de la quantité réabsorbée) et de faible affinité alors que SGLT1 présent dans la pars recta du tube est de haute affinité, mais de faible capacité (10% de la quantité réabsorbée).
Le gène codant SGLT2 est dans le chromosome 16. Des mutations de ce gène sont à l’origine de la glycosurie rénale familiale ou diabète rénal. Ce transport peut être inhibé par une nouvelle classe de médicaments, les glifozines.
→ sodium / potassium adenosyltriphosphatase (Na/K ATPase, pompe à sodium), Adénosine-TriPhosphate, diabète rénal, glifozines
[C2, M1]
Édit. 2019
hepcidine n.f.
hepcidin
Peptide hormonal de 25 acides aminés, biosynthétusé par les hépatocytes, qui réduit l’absorption intestinale du fer et augmente le stockage du fer dans les hépatocytes et les macrophages.
L'hepcidine est la principale hormone de régulation du métabolisme du fer. Si la sidérémie augmente, il se produit une augmentation de la production d’hepcidine. Celle-ci se fixe sur la ferroportine, transporteur membranaire nécessaire à la sortie du fer hors des cellules, qui est internalisée puis dégradée dans les lysosomes. La ferroportine ne peut donc plus exercer sa fonction de transport du fer de l'intérieur des entérocytes (ce qui réduit l'absorption intestinale du fer) mais aussi des hépatocytes et des macrophages vers le plasma. Par conséquent, la concentration en fer sérique baisse. Inversement, si la sidérémie diminue, la production d'hepcidine diminue. Il se produit alors une augmentation de l'absorption intestinale de fer et une sortie accrue du fer des réserves macrophagiques et hépatocytaires vers le plasma , ce qui résulte en une augmentation de la sidérémie.
A côté des hépatocytes, l'hepcidine est aussi synthétisée par la graisse. Cette notion peut expliquer l'hyposidérémie, voir l'anémie souvent observée en cas d'obésité morbide.
L'hepcidine possède également une activité antimicrobienne, mais uniquement à des concentrations supra-physiologiques.
L’ hepcidine est codée à partir du gène HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) en19q13. Les mutations de ce gène sont responsables de l’hémochromatose juvénile HFE 2B.
Étym. gr. hêpar : foie ; lat. caedere : tuer
Syn. LEAP-1 (Liver-Expressed Antimicrobial Peptide-1), hepatic bacteriocidal protein
→ ferroportine, hémochromatose génétique (mutations responsables de l'), hémochromatose juvénile HFE 2B
[C1, L1]
Édit. 2019
YARS2 gene acr. angl.pour tyrosyl-tRNA synthetase 2 mitochondrial
Gène localisé en 12p11.21, qui code pour une protéine mitochondriale catalysant la fixation de la tyrosine à tRNA(Tyr).
Une mutation de ce gène est associée à la myopathie, l’acidose lactique et l’anémie sidéroblastique type 2 (MLASA2)
Lisa G. Riley, médecin généticienne australienne (2013)
→ myopathie, acidose lactique et anémie sidéroblastique
[Q1, F1, H1, 2015]
Smith-Magenis (syndrome de) l.m. (SMS)
Smith-Magenis syndrome
Maladie génétique complexe caractérisée par un déficit intellectuel variable, des troubles du sommeil, des anomalies craniofaciales et squelettiques, des troubles du comportement, un retard moteur et un retard du langage.
La prévalence est estimée entre 1/15.000 et 1/25.000 sans différence ethnique. Il touche aussi bien garçons et filles.
Le tableau clinique comporte une dysmorphie craniofaciale avec brachycéphalie, visage large et carré, front bombé, hypertélorisme, synophrys, fentes palpébrales obliques en haut et en dehors, hypoplasie de l'étage moyen de la face, racine du nez aplatie, éversion de la lèvre supérieure avec un aspect « en tente » et micrognathie chez le nourrisson. Les anomalies dentaires sont une agénésie dentaire et un taurodontisme. Une petite taille est fréquente chez l'enfant mais la taille adulte est en général normale. Un surpoids ou une obésité sont fréquents chez l'adolescent et l'adulte. Les anomalies squelettiques incluent: brachydactylie, scoliose, clinodactylie du 5ème doigt, syndactylie des 2 ème et 3 ème orteils, limitation des coudes et des avant-bras, anomalies vertébrales, persistance des palettes digitales fœtales et polydactylie. Des manifestations otolaryngologiques sont fréquentes, telles qu'insuffisance vélo pharyngée, voix grave et rauque, nodules et polypes des cordes vocales, et surdité variable (60% des cas). Des signes ophtalmologiques existent dans plus de 60% des cas: myopie, anomalies iriennes et rarement décollement rétinien. Le déficit intellectuel est léger à modéré avec retard du langage, une hyposensibilité à la douleur et une neuropathie périphérique sont fréquentes, les troubles du sommeil sont caractéristiques et les comportements inadaptés (crises de colère, quête d'attention, agressivité, désobéissance, distraction et manifestations d'auto-agressivité). Des malformations cardiaques, rénales, urinaires et nerveuses centrales sont observées dans 30 à 40% des cas.
Le SMS est typiquement dû à la survenue de novo soit d'une délétion 17p11.2 (90%) emportant le gène RAI1 , soit d'une mutation du gène (10%).
Le diagnostic de SMS est confirmé par l'analyse génétique.
Le diagnostic prénatal peut être proposé en cas de grossesse à risque même si la majorité des cas sont sporadiques. Si une délétion est identifiée, l'étude cytogénétique parentale est recommandée afin d'éliminer une translocation ou un autre remaniement qui pourraient influencer le risque de récurrence.
Réf. Orphanet, Sarah Elsea, S Giriajan (2011)
→ brachycéphalie, hypertélorisme, micrognathie, taurodontisme, brachydactylie, clinodactylie, syndactylie, polydactylie
[H1, H3, I2, K2, M2, O1, P1, P2, P3, Q3 ]
Édit. 2019
transporteur-3 humain de la riboflavine l.m.
human riboflavin transporter-3
Protéine exprimée au pôle apical des entérocytes, jouant un rôle essentiel pour l'absorption intestinale de la riboflavine (vitamine B2).
Le transporteur-3 humain de la riboflavine (human Riboflavin Transporter-3, hRFVT-3) est le produit du gène SLC52A3. Il joue un rôle essentiel pour l'absorption intestinale de la riboflavine. Des mutations du gène SLC52A3 qui code ce transporteur entrainent un déficit en riboflavine responsable de neuropathies.
Sigle hRFVT-3
[C2]
Édit. 2019
Weill-Marchesani (syndrome de) l.m.
Weill-Marchesani syndrome
Affection caractérisée par un nanisme, une brachycéphalie, une brachydactylie, une rigidité articulaire et une ectopie cristallinienne avec microsphérophakie.
Il s’agit d’une génopathie tissulaire rare, avec mésodermose du tissu conjonctif (épaississement de la peau et mouvements articulaires limités). La zonule est fragile et le cristallin tombe en arrière dans le vitré ou s'enclave en avant dans la chambre antérieure réalisant un glaucome aigu par blocage pupillaire. Il existe parfois une microphtalmie. On peut également trouver des malformations cardiovasculaires (sténose aortique fibromusculaire sous-valvulaire). Des mutations de deux gènes ont été trouvées : 1- le gène ADAMTS 10, locus en 19p13.2, code pour une métallopeptidase Zn-dépendante qui intervient dans l’organisation du tissu conjonctif en particulier dans la biogénèse des microfibrilles, l’angiogénèse et la migration cellulaire. Ses mutations sont responsables de la forme autosomique récessive de l’affection (MIM 277600). 2- le gène FNB1, locus en 15q21.1, code pour la formation de la fibrilline 1 nécessaire à la formation et à l’assemblage des microfibrilles qui assurent la résistance et l’élasticité du tissu conjonctif. Sa mutation est responsable de la forme autosomique dominante.
G. Weill ophtalmologiste français (1932), O. Marchesani, ophtalmologiste allemand (1939)
Syn. WMS syndrome, sphérophakie et brachymorphie (syndrome de), dysmorphodystrophie mésodermique congénitale.
→ ectopie du cristallin, ADAMTS 10, FNB1
syndrome d'ectrodactylie-dysplasie ectodermique-fente labiopalatine l.m. (EEC)
Anomalie du développement embryonnaire d'origine génétique qui associe une ectrodactylie, une dysplasie ectodermique et des fentes orofaciales (fente labiale/palatine).
La prévalence exacte n'est pas connue. Plus de 300 cas ont été décrits dans la littérature.
Les trois signes cardinaux du syndrome sont une ectrodactylie et une syndactylie des mains et des pieds, une fente labiale avec ou sans fente palatine (pouvant entraîner des troubles du langage) et des anomalies dans diverses structures ectodermiques comme la peau (hypopigmentation, peau sèche, hyperkératose, atrophie cutanée), les cheveux (cheveux et sourcils fins et épars), les dents (petites, absentes ou dysplasiques), les ongles (dystrophie) et les glandes exocrines (réduction/absence de glandes sudoripares, sébacées, salivaires).
Le syndrome présente une grande variabilité clinique intra- et interfamiliale : la présence simultanée des trois signes cardinaux n'est pas obligatoire et chacun d'eux peut être exprimé à des degrés variables de sévérité. D'autres signes cliniques peuvent être associés comme des anomalies du système urogénital (agénésie rénale,atrésie uréthrale, hydronéphrose), une surdité de transmission ou de perception, une atrésie des choanes, une hypoplasie des glandes mammaires, des anomalies oculaires (imperforation des canaux lacrymaux, photophobie, ulcérations cornéennes, kératite, entropion), des anomalies endocriniennes (hypoplasie thymique, hypopituitarisme, déficit en hormone de croissance), et plus rarement, un retard du développement psychomoteur et un lymphome malin. Il n'y a pas de déficit intellectuel.
Dans plus de 90% des cas, le syndrome EEC est dû à des mutations faux-sens du gène TP63 (3q27) codant pour le facteur de transcription TP63, essentiel au développement de l'ectoderme et des membres. Ces cas correspondent au syndrome EEC classique (type 3) et semblent montrer un certain degré de corrélation génotype-phénotype. Les autres cas correspondent au syndrome EEC de type 1 dont le gène est localisé en 7q21 et qui peut associer des caractéristiques cliniques comme des malformations du pavillon de l'oreille, de l'oreille moyenne et interne. Le syndrome EEC est une maladie autosomique dominante avec une pénétrance incomplète (93-98%) et une expressivité variable.
Le diagnostic prénatal se base sur l'échographie au second trimestre de grossesse qui peut révéler les anomalies structurelles. L'analyse moléculaire (biopsie du trophoblaste, amniocentèse) aide à confirmer le diagnostic pour les familles chez lesquelles la mutation responsable de la maladie a déjà été identifiée.
Le conseil génétique doit être proposé aux familles affectées les informant du risque de 50% qu'une personne atteinte a de transmettre la mutation. En raison du mosaïcisme germinal, les parents sains d'un enfant atteint ont un risque de 4% d'avoir un autre enfant atteint.
Le pronostic est bon : les patients ont une espérance de vie quasi normale. L'hypohidrose entraîne des complications pouvant compromettre le pronostic vital telles que des convulsions, un coma et éventuellement un décès.
Réf. Orphanet, D. Lacombe (2011)
→ ectrodactylie, dysplasie ectodermique, fente labiopalatine, syndactylie, hyperkératose, dystrophie, agénésie, atrésie, hydronéphrose, photophobie, kératite, entropion, hypopituitarisme, lymphome malin, hypohidrose
[F1, I2, J1, M2, O4, P1, P2, P3, Q3]
Édit. 2019
MCPH1 gene sigle angl. pour microcephalin 1
Gène situé sur locus chromosomique 8p23.1 qui code une protéine de réponse aux dommages de l’ADN, exprimée au cours du développement du cerveau du fœtus.
Certaines mutations du gène à l’état homozygote provoquent la microcéphalie récessive autosomique primaire et le syndrome prématuré de condensation chromosomique.
Syn. BRIT1, MCT
→ microcéphalie récessive autosomique primaire, syndrome prématuré de condensation chromosomique
[Q1]
Édit. 2019
élémént cis-régulateur l.m.
cis regulatory sequence
Séquence nucléotidique se trouvant en amont ou en aval d’un gène qui est reconnue par un facteurs de transcription et qui permet la régulation de l'expression génique.
Le promoteur d’un gène est un exemple d’élément de régulation en cis. La plupart des promoteurs contiennent la boîte TATA qui est reconnue par un facteur général de la transcription. Ainsi, le promoteur de la lipoprotéine lipase contient une boîte TATA, des éléments de réponse aux hormones et d’autres éléments assurant une expression basale et spécifique.
→ promoteur, silencer, activateur de la transcription, boîte TATA, lipoprotéine lipase
[Q1]
Édit. 2019
LRRK2 gène sigle pour Leucine Rich Repet Kinase 2
Le gène LRRK2, localisé en 12q12, code une protéine avec 5 domaines fonctionnels prédits : un domaine N-terminal riche en leucine (LRR), un domaine Roc d'homologie avec la superfamille de la GTPase Ras, un domaine COR (C-terminal de Roc), un domaine MAPKKK (MAP kinase kinase kinase) et un domaine répété WD40.
La protéine LRRK2 est capable de phosphoryler la protéine basique de la myéline et de s'autophosphoryler. Elle interagit avec la parkine (PARK2), également impliquée dans la maladie de Parkinson.
La mutation de ce gène est l'une des causes les plus fréquentes de maladie de Parkinson héréditaire et en particulier la mutation G2019S. Cependant, la prévalence de cette mutation est différente selon les populations : très rare en Asie, faible en Europe du Nord et élevée en Italie, en Espagne et au Portugal.
Syn. DARDARIN
→ parkine
[C1, H1, Q2]
Édit. 2019
pancréatite héréditaire l.f.
hereditary pancreatitis
Cause rare de pancréatite chronique et de poussées de pancréatite aigue récidivante idiopathique.
La prévalence en France est évaluée à 0,3/100.000. Une cause génétique en cas de pancréatite chronique chez les sujets jeunes est de l'ordre de 4 %.
La maladie génétique est due à des mutations du gène PRSS1 (7q34), codant pour le trypsinogène cationique. Il a été montré que les mutations de PRSS1 augmentent la conversion autocatalytique du trypsinogène en trypsine active et entraînent ainsi probablement une activation intra-pancréatique prématurée du trypsinogène, perturbant l'équilibre intra-pancréatique des protéases et de leurs inhibiteurs. Plus de 30 mutations différentes de ce gène ont été trouvées; sa transmission est autosomique dominante avec une pénétrance incomplète (80 %).
D'autres gènes, comme celui du trypsinogène anionique (PRSS2, (7q34)), de l'inhibiteur de protéase à serine Kazal de type 1 (SPINK1, (5q32)) et du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR, (7q31.2)) ont été trouvés associés à la pancréatite chronique (idiopathique et héréditaire). Des mutations de la carboxypeptidase A1 (CPA1, 7q32.2) ont été découvertes associées à la pancréatite chronique héréditaire et à la pancréatite chronique idiopathique à début précoce.
La symptomatologie débute dans l'enfance, principalement avant 10 ans, avec des douleurs de pancréatite et des tableaux de pancréatites aigues. Les calcifications pancréatiques sont observées à un âge médian de 22-25 ans. L'insuffisance pancréatique exocrine et endocrine survient à un âge médian de 29 et 38 ans. Il n'y a pas d'excès de mortalité par rapport à la population générale, malgré un risque réel de cancer. Le risque cumulatif de cancer augmente avec l'âge; il est majeur chez les fumeurs avec un risque relatif de 8,55 et il survient 20 ans plus tôt que chez les autres.
Le diagnostic repose sur les antécédents familiaux et l'absence de causes connues de pancréatite.
Il n'y a pas de traitement spécifique. Le dépistage génétique néonatal n'est pas proposé mais il peut être réalisé chez les patients de moins de 35 ans symptomatiques, après un bilan extensif et une histoire familiale de pancréatite.
→ pancréatite chronique, pancréatite aigue, trypsinogène, fibrose kystique, carboxypeptidase
[L1, Q1]
Édit. 2019
protéine SMN l.f.
SMN protein
La protéine SMN (Survival of Motor Neurons) est une protéine intra-cellulaire codée par le gène SMN1 (et, pour une faible proportion, par le gène SMN2), dont l'absence conduit à une dégénérescence des neurones moteurs.
Un déficit en protéine SMN est responsable de certaines formes d'amyotrophie spinale (spinal muscular atrophy) appelées
amyotrophies spinales proximales liées à SMN1 : SMA de type I (maladie de Werdnig-Hoffmann), SMA de type II (intermédiaire), SMA juvénile de type III (maladie de Kugelberg-Welander) et SMA de type IV (forme adulte).
→ amyotrophie spinale proximale, SMN1 gene, SMN2 gene, Werdnig-Hoffmann (amyotrophie spinale de), maladie de Kugelberg-Welander
[C1, C3, H1, I4]
Édit. 2019
phagémide n.m.
phagemid
Vecteur de synthèse composé de séquences de phages, de séquences de plasmides et d'un gène marqueur, qui sert à cloner des fragments de gène.
→ bactériophage, plasmide, vecteur
[Q1]
Édit. 2019
gene ABCC6 sigle pour ATP-binding cassette sub-family C member 6
ABCC6 gene
Gène codant pour la protéine de même nom qui est un transporteur hépatique et rénal externalisant l’ATP hors des cellules vers le milieu extracellulaire où il est transformé par une ectonucléotidase en pyrophosphate et AMP transformé lui-même en adénosine.
Le pseudo xanthome élastique est lié à une mutation de ce gène.
[Q1, F1]
Édit. 2020
aire praxique l.f.
Aire du cortex impliquée dans le langage.
Le gène Foxp2 (Forkhead-box P2) qui s’y trouve est associé à la capacité de parole chez l’Homme et au chant des Oiseaux. Il code pour la protéine FOXP2 qui joue un rôle central dans le développement des capacités de langage et de parole. Des mutations dans le gène et la perte des propriétés de la protéine qui en résultent conduisent chez l’Homme à des troubles du langage et de la parole, en particulier en ce qui concerne l'articulation et la compréhension du langage.
[C1, H1, Q2]
Édit. 2020
transporteur de folates couplé aux protons n.m.
proton-coupled folate transporter (PFCT)
Protéine transmembranaire servant à l'entrée des folates dans les cellules.
PFCT est exprimé principalement au pôle apical des entérocytes du jejunum proximal et permet l'absorption intestinale des folates. Elle est également exprimée sur les cellules des plexus choroïdes et permet le passage des folates dans le liquide céphalo-rachidien. Le transport de folates par PCFT est conjugué à un transport intracellulaire de protons, d'où son nom.
PCFT est codé par le gène SLC46A1, situé sur le chromosome 17q11.2. Des mutations de ce gène peuvent entraîner une maladie métabolique héréditare appelée malabsorption héréditaire de l'acide folique.
Sigle PCFT
Réf. Rongbao Zhao, Srinivas Aluri, I David Goldman. The Proton-Coupled Folate Transporter (PCFT-SLC46A1) and the Syndrome of Systemic and Cerebral Folate Deficiency of Infancy: Hereditary Folate Malabsorption. Mol Aspects Med. 2017 Feb;53:57-72. doi: 10.1016/j.mam.2016.09.002.
→ acide folique, entérocyte, jéjunum, plexus choroïde, absorption de l'acide folique, malabsorption héréditaire de l'acide folique
[C1, Q2]
Édit. 2020
protéine Zip4 n. f.
Zip4 protein
Protéine transmembranaire ayant pour fonction le transport du Zinc dans les cellules intestinales.
Zip4 appartient à la famille des protéines Zip (pour zinc/iron-regulated transporter-like proteins) qui servent au transport du zinc dans les cellules. Elle est fortement exprimée dans le duodénum et le jéjunum, où elle permet l'absorption intestinale du Zinc, ainsi que dans le rein, où elle facilite la réabsorption de cet oiligo-élément. Elle est codée par le gène SLC39A4 localisé sur le chromosome 8q24.3. Des mutations de ce gène sont responsables de la maladie appelée acrodermatite entéropathique.
Réf. An update on mutations of the SLC39A4 gene in acrodermatitis enteropathica. Schmitt S, Küry S, Giraud M, Dréno B, Kharfi M, Bézieau S.
Hum Mutat. 2009 Jun;30(6):926-33. doi: 10.1002/humu.20988.
→ acrodermatite entéropathique
[C1, C3, J1]
Édit. 2020
système mini-génome l.m.
mini-genome system
Transfection de cellules en culture avec un mélange de plasmides permettant l’expression des protéines virales et d’un ARN pseudo-viral porteur d’un gène rapporteur, la luciférase par exemple,
Ce système permet de reconstituer des pseudo-ribonucléides virales et d’évaluer ainsi l’activité de la polymérase virale en mesurant l’activité du gène rapporteur dans les lysats de cellules transfectées.
[D1]
Édit. 2020
dépistage du cancer du pancréas lm
Pancreatic cancer screening
Le cancer du pancréas qui ne fait pas partie du cadre du dépistage organisé des cancers, doit dans certains cas bien sélectionnés, être proposé au cours d’une consultation d’oncogénétique.
Il existe des facteurs de risque d’adénocarcinome pancréatique : la pancréatite chronique, le tabac, le diabète, l’obésité et des altérations génétiques.
Au cours de la pancréatite chronique, qui est le plus souvent d'origine alccolique, le surrisque de cancer du pancréas est trouvé avec un ratio d’incidence standardisé allant de 16,5 à 27. Dans le cas de la pancréatite chronique héréditaire, le risque de cancer du pancréas est encore nettement supérieur à celui de la pancréatite chronique non héréditaire; le surrisque est de 69 chez les hommes et de 142 chez les femmes.
La proportion de cancers du pancréas attribuable au tabagisme est estimée à 20 %.
Il existe aussi un lien entre l’obésité de type androïde, le diabète et le cancer du pancréas. Mais il faut aussi noter que l’insulinorésistance et le diabète sont d’apparition fréquente dans les années précédant la survenue d’un cancer du pancréas.
La plupart des patients ayant ces facteurs de risque ne justifient pas le dépistage du cancer du pancréas ; c’est le cas en particulier des patients ayant une pancréatite chronique de cause alcoolique.
Par contre, les patients ayant une pancréatite chronique héréditaire liée à des mutations de PRSS1 idiopathiques ou génétiques en rapport avec des mutations de SPINK1, CTRC ou CFTR, avec imagerie pancréatique anormale (TDM et IRM avec CPIRM) justifient un dépistage.
Il est également recommandé de mettre en œuvre des mesures de dépistage chez les sujets ayant un contexte de cancers pancréatiques familiaux (avec ou sans anomalie génétique identifiée) . Les cas familiaux sont définis par l’existence d’un cancer chez au moins 2 apparentés au premier degré ou de 3 apparentés quel qu' en soit le degré . Ils représentent 5 à 10 % des cancers du pancréas. Tous les apparentés au premier degré des cas index doivent être dépistés.
Une consultation d’oncogénétique doit être proposée aux patients avec un syndrome de Peutz – Jeghers, c’est-à-dire porteurs d’une mutation constitutionnelle de LKB1/STK11 ; Formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire, en rapport avec une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/2 porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes BRCA2 ou de PALB2 ayant un apparenté au premier degré ayant eu un cancer du pancréas ou au minimum 2 apparentés de tout degré ; mélanome familial multiple porteurs de mutation du gène p16/CDKN2A, ou ayant un syndrome de Lynch avec au minimum un cas de cancer du pancréas chez un apparenté au premier degré. Polypose adénomateuse familiale, mutation constitutionnelle du gène APC identifiée dans la famille. L’objectif est de poser le diagnostic de cancer de forme héréditaire et/ou de faire une étude moléculaire afin d’identifier la mutation causale, de proposer un protocole de dépistage adapté et si l’anomalie moléculaire est identifiée de proposer la réalisation d’un test moléculaire ciblé aux apparentés à risque. À noter que l’absence d’identification d’une anomalie constitutionnelle ne permet pas d’éliminer le diagnostic de forme héréditaire. Ce diagnostic est alors basé sur des critères généalogiques, les antécédents personnels et familiaux du patient. Le déterminisme n’est alors pas connu (altération d’un ou de plusieurs gènes non encore identifiés).
Le dépistage caractérisé actuellement par un faible taux de détection, est néanmoins optimisé dans les populations bien sélectionnées, avec des risques de surtraitement et d’anxiété.
→ pancréatite chronique héréditaire, STK11 gene, BRCA gene, syndrome de prédisposition héréditaire aux adénocarcinomes pancréatiques
[F2, L1, Q1]
Édit. 2020