xénobiotique n.m.
xenobiotic
Molécule d'origine étrangère à un organisme, présente exceptionnellement dans l'organisme et qui n'est ni un substrat, ni un produit habituel des réactions métaboliques.
Ces molécules de faible poids moléculaire sont de nature très variée; elles regroupent les contaminants alimentaires, les composés synthétiques ou leurs sous-produits, les médicaments ou les polluants environnementaux. Elles peuvent pénétrer passivement dans les cellules ou grâce à des transporteurs. Leur accumulation dans les cellules est néfaste. Les xénobiotiques sont généralement transformés dans le foie par des réactions indispensables permettant leur élimination, convertissant ces composés lipophiles en composés hydrophiles permettant leur excrétion dans les urines ou les fècs. Les variations interindividuelles dans l’activité des enzymes du métabolisme et des transporteurs des xénobiotiques sont majeures et dépendent de plusieurs facteurs génétiques, épigénétiques, environnementaux ou pathologiques. Ainsi, la pharmacogénétique connaît un développement important permettant de prédire la réponse des individus à certains médicaments. Les produits issus du métabolisme de polluants environnementaux, tels les pesticides pourraient conduire à la survenue de pathologies diverses.
Étym. gr. xenos : étranger ; bios, biotos : vie
[E1, G3, G4, G5,]
Édit. 2019
récepteur aryl hydrocarbone l.m.
aryl hydrocarbon receptor
Récepteur de xénobiotiques comme la dioxine et d’autres polluants, doué également de fonctions endogènes comme la transition épithélio-mésenchymateuses et l’inflammation.
Récepteur doué de plasticité. Ses ligands sont non seulement les polluants, mais aussi des métabolites endogènes et des nutriments. Il concourt à l’expression de gènes multiples impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques comme ceux de cytochromes hépatiques et aussi dans le développement de cellules immunitaires, la prolifération de cellules tumorales et l’inflammation.
Sigle AhR
[C1]
Édit. 2020
canthaxantine n.f.
canthaxantin
Pigment caroténoïde dérivé du β-carotène, possédant deux fonctions cétone en 4 et 4’, de couleur rouge violacé, présent chez certains champignons.
Ce carotènoïde exerce un effet réducteur sur les cytochromes P450 1A1 et 1A2 actifs sur certains xénobiotiques dans le foie, en agissant sur le récepteur AH (aryl hydrocarbon receptor).
Étym. gr. kanthos : angle de l’œil, xanthos : jaune
[C1]
CAR sigle anglais. pour constitutive androstan receptor
Facteur de transcription exprimé principalement dans les cellules hépatiques et intestinales.
Le CAR active un large spectre de gènes impliqués dans le métabolisme et l’excrétion des xénobiotiques. Il stimule également la synthèse des protéines impliquées dans la glucuronoconjugaison et l’excrétion de la bilirubine. Il est activé par une élévation de la concentration de bilirubine.
cytochrome P450 l.m.
Famille de métallo-enzymes, comportant de très nombreux membres, qui sont responsables du métabolisme oxydatif de molécules très diverses d’origine endogène (hormones stéroïdes, acides gras, vitamines, …) ou exogène (médicaments, polluants, toxiques, agen
Les membres de la famille des cytochromes P450 sont désignés par l’abréviation CYP suivie d’un numéro d’ordre, par exemple CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 3A4, etc…, où le premier chiffre représente la famille, la lettre la sous-famille et le dernier chiffre la nature de l’enzyme. Chaque type de CYP possède une fonction différente. Par exemple, CYP1A2 permet le métabolisme de la caféine, de la théophylline, de l’imipramine et du paracétamol. D’une manière générale, les CYP permettent la détoxification et l’élimination des xénobiotiques, évitant l’accumulation dans l’organisme de substances potentiellement toxiques. Ils sont principalement exprimés dans le foie.
Chez l’Homme, le CYP 3A4 est le principal cytochrome P450 hépatique, représentant entre 30 et 50 % du total. Il permet le métabolisme et l’élimination d’environ la moitié des médicaments.
Étym. nom de cytochrome P450 attribué la nature de pigment (P) de ces molécules intracellulaires capables d’absorber fortement la lumière à la longueur d’onde 450 nm.
Abrév. CYP
→ cytochrome P450, xénobiotique
[C1]
Édit. 2017
cytochrome P450 (CYP) n.m.
cytochrome P450
Famille d’enzymes d’une grande importance en pharmacologie, chromoprotéines, localisées à la face interne du réticulum cytoplasmique, contenant une protéine spécifique et un noyau hème, avec une bande d'absorption préférentielle au voisinage de 450 nm, d’où leur nom.
Les cytochromes P450 font partie de mono-oxygénases ou hydoxylases, qui utilisent le dioxygène moléculaire pour fixer un atome d'oxygène sur le substrat en oxydant le cytochrome ferreux en cytochrome ferrique, ce dernier étant ensuite réduit par une chaine de transport d'électrons comportant à partir de NADPH une flavoprotéine à FAD et une protéine à fer non héminique. Les cytochromes P450 sont surtout présents dans les cellules hépatiques ou glandulaires.
Il existe plusieurs centaines de cytochromes P450 (CYP) différents, répartis dans trois familles (CYP1, CYP2 et CYP3) et des sous-familles (CYP1A, CYP2D...) regroupant des iso-enzymes distincts (CYP3A4, CYP2D6,...). Les différents cytochromes P450 ont des fonctions multiples. Ces hémoprotéines sont très impliquées dans la dégradation des molécules exogènes (xénobiotiques), en particulier de médicaments. Plus les cytochromes P450 sont actifs, plus les médicaments sont rapidement métabolisés. Cela supprime l'activité de médicaments directement actifs, mais peut aussi accroître leur transformation en métabolites actifs.
Le CYP1A2 préside au métabolisme de la caféine et de la théophylline, de l'imipramine et du paracétamol.
Le CYP2C9 intervient dans le métabolisme de la plupart des anti-inflammatoires non stéroïdien, des antidiabétiques oraux, des anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine), de la phénytoïne et d'antihypertenseurs (losartan).
Le CYP2C19 est un enzyme majeur dans la stéroïdogenése.
Le CYP2D6 intervient dans le métabolisme de certains anti-arythmiques et antidépresseurs, des bêta-bloquants et de plusieurs neuroleptiques, transformant la codéine en morphine par déméthylation.
Sous l’influence du CYP3A4, la codéine est inactivée et transformée en norcodéine laquelle est métabolisée en morphine par le CYP2D6.
Le CYP11A1 préside à l’hydrolyse du cholestérol en prégnénolone – d’où la dénomination de CYP scc (side-chain cleavage et de cholesterol side-chain cleavage enzyme). Il exerce en outre ses effets sur le métabolisme du diazépam, de l'imipramine, du propranolol ou de l'oméprazole.
Le CYP17A1 assure l’hydroxylation de la prégnénolone en 17-hydroxyprégnénolone et de la progestérone en 17-hydroxyprogestérone, réduisant la corticostérone en cortisol.
Étym. gr. kutos : cellule ; khrôma : couleur
[C1,C3,G3]
épigénome n.m
Interprétation du développement d'un organisme selon laquelle un embryon se développe par multiplication et différenciation progressive des cellules et des organes mettant en jeu, des mécanismes régulant l’expression des gènes qui constituent l’épigénome.
Toutes les cellules d’un Homme possèdent le même ADN. Elles ont cependant des fonctions différentes parce que l’ADN ne s’exprime pas à l’identique d’un type cellulaire à l’autre. Deux mécanismes de régulation interviennent : les facteurs de transcription agissant sur les promoteurs des gènes et l’épigénome. Ce dernier est l’ensemble des « marques épigénétiques », c’est-à-dire de modifications soit de l’ADN, soit des histones par des réactions d’acétylation ou de méthylation. Ces modifications ont pour conséquence l’activation ou l’inhibition de l’expression du gène concerné. L’épigénome peut être modifié, chez le fœtus par l’environnement maternel, les médicaments (distilbène®) et, après la naissance, par des facteurs environnementaux : alimentation, stress, produits xénobiotiques. L’épigénome de jumeaux monozygotes peut donc être différent entraînant, de ce fait, des variations de phénotype. Les marques épigénomiques sont transmissibles au cours des mitoses. Lors de la formation des gamètes, leur élimination peut être incomplète avec transmission aux générations suivantes.
Étym. gr. épí : au-dessus de ; genos : origine, descendance
→ épigénétique, acide désoxyribonucléique, histone, NF-κB (facteur de transcription)
[Q1,Q3]
Édit. 2020
glutathion-S-transférase n.f.
glutathion S-transferase
Famille d’enzymes catalysant le transfert de xénobiotiques et de composés toxiques sur le glutathion pour permettre leur élimination.
Une isoforme particulière de glutathion–S-transférase appelée LTC4 synthase catalyse le transfert du glutathion sur le carbone 6 du leucotriène A4 pour former le leucotriène C4, précurseur des leucotriènes D4 et E4.
→ xénobiotiques, glutathion, LTC4 synthase, leucotriène
haptène n.m.
hapten
Substance généralement de faible masse moléculaire incapable de susciter à elle seule la formation d'anticorps mais pouvant réagir avec un anticorps et devenir immunogène par couplage avec une macromolécule appelée « porteur ».
Les haptènes peuvent être des molécules naturelles (micro-organismes, végétaux ou animaux) ou de synthèse, toutes considérées comme des xénobiotiques. La fixation d’haptènes sur les cellules de l’épiderme entraîne une hypersensibilité retardée de contact ou eczéma de contact. Un fragment d'un antigène peut se comporter comme un haptène s'il porte l'épitope correspondant.
Étym. gr. haptein : s’attacher
[F3]
Édit. 2015
pharmacogénomique n.f.
pharmacogenomic
La pharmacogénomique a pour objet l'étude des mécanismes génétiques des variations individuelles de la réponse aux xénobiotiques et, plus particulièrement, aux médicaments.
Ces connaissances sont appliquées ou applicables à l'adaptation de certains traitements à chaque patient. Sur les trois milliards de bases du génome humain, 99,9% sont identiques d'un individu à l'autre. Les variations ou polymorphismes des 0,1% restants, pourtant infime mais représentant trois millions de nucléotides, sont à la base des différences entre les individus. Parmi celles-ci figure la sensibilité aux médicaments. On entend par là que, pour une dose donnée, la réponse des individus est plus ou moins forte, excessive chez certains et faisant courir un risque de toxicité, insuffisante chez d'autres et pouvant entraîner l'inefficacité du traitement.
La pharmacogénomique s'adresse au gène lui-même et non plus seulement à son expression. Elle englobe la pharmacogénétique et la renouvelle en identifiant les variations du génome responsables des modifications des réponses de l'organisme. Lorsque les liens entre les mutations d'un ou plusieurs gènes et leurs traductions au niveau d'une enzyme ou d'un récepteur, ainsi que les conséquences cliniques de celles-ci, sont établis, l'analyse du génome désormais rapide et sûre, permet d'éviter le recours à des dosages et à des tests biologiques souvent longs, délicats, parfois imprécis et toujours indirects.
L’exploitation d’une telle masse de données (mégadonnées) n’est rendue possible que par l’utilisation des techniques des sciences omiques auxquelles appartient la pharmacogénomique. C’est ce qui en permet les diverses applications :
- dans l’adaptation des traitements aux patients par la maîtrise de la toxicité des traitements, la détermination de la résistance à certains médicaments, l'évaluation des résultats positifs des traitements et même dans la pratique chirurgicale. C’est dans ce domaine,par exemple, le dépistage génétique d'un polymorphisme fréquent qui permet de diminuer le risque thrombotique post opératoire, ou encore l’orientation des modalités d'intervention chirurgicale des sujets porteurs de cancers colorectaux qui dépendent en partie de l'existence d'une mutation sur un gène de susceptibilité. Il est clair que les altérations génétiques présentes dans les cellules cancéreuses conditionnent leur comportement face à la radiothérapie et la chimiothérapie. Les traitements anticancéreux peuvent prendre en compte non seulement la constitution génétique du patient mais aussi celle de sa tumeur, conduisant à un véritable traitement " sur mesure " minimisant les risques et optimisant l'efficacité. A terme, la pharmacogénomique permettra de prescrire les thérapeutiques appropriées aux malades répondant bien et d'éviter l'usage de certains médicaments chez les personnes réfractaires ou peu sensibles. La pharmacogénomique devrait permettre d'améliorer efficacement cette situation en adaptant les traitements en fonction de certaines caractéristiques génétiques: aujourd'hui, un grand nombre de patients répondent insuffisamment à des médicaments tels que les bêtabloquants, l'interféron, ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ;
- dans la recherche de médicaments, par le ciblage des essais (30% environ des nouvelles molécules n'atteignent pas la phase III des à cause d'effets secondaires indésirables) le recours à la pharmacogénomique permet de sélectionner des personnes présentant la plus grande variété de réponses à un médicament et de réduire la taille de l'échantillon représentatif, d’éviter ainsi les mauvaises surprises dues à des effets secondaires n'apparaissant que tardivement et de réduire la durée et les coûts de la recherche pharmaceutique. Par la récupération de molécules délaissées la pharmacogénomique peut démontrer que certains candidats médicaments, s'ils sont inutiles ou dangereux pour certains patients, peuvent être utilisés pour d'autres et avoir des applications insoupçonnées. Par la mise au point de tests génétiques pour optimiser et réduire les risques de molécules déjà connues et en trouver de nouvelles, l'idée est de faire passer un test à un malade avant de lui donner un traitement le mieux adapté à son profil génétique.
L'hypothèse de base de la pharmacogénomique est d'obtenir, par l'établissement préalable du profil génétique d'un individu, la possibilité de choisir les médicaments pouvant lui être profitables, d'éviter ceux qui pourraient lui être nuisibles et d'adapter la posologie à son cas particulier. Ceci suppose l'existence de tests rapides (pour pouvoir être effectués avant l'institution du traitement), fiables et peu coûteux. À la limite, ce profil pourrait être établi dès la naissance et renouvelé périodiquement pour tenir compte de l'apparition des nouveaux médicaments. C’est dire le vaste avenir de la pharmacogénomique.
Étym.gr. pharmakon : médicament ; genos : génération
→ pharmacogénétique, mégadonnées, omiques (sciences)
[C2,C3,G3,G5,Q1]
pharmacologie n.f.
pharmacology
Dans un sens large, étude des médicaments et des substances d’origine exogène, dites xénobiotiques, susceptibles d’avoir cet usage, ce qui correspond à plusieurs disciplines pharmaceutiques : chimie thérapeutique, pharmacognosie, pharmacotechnie, toxicologie pro parte...
De façon plus restreinte et habituelle, la pharmacologie étudie les effets d’une substance sur un organisme vivant. Elle met en évidence les caractéristiques spatio-temporelles de ces effets, leurs évolutions en fonction des doses, leur réversibilité (ou non) et tente d’en comprendre les mécanismes. Cette science connaît des développements multiples qui intègrent les méthodes d’observation, d’analyses, de modélisation et de pathologie expérimentale les plus récentes. Il en résulte en particulier une connaissance plus précise des interactions des médicaments et de l'organisme. C’est le fondement de toute thérapeutique rationnelle.
Étym. gr. pharmakon : poison, remède ; logos : discours, science
pseudocholinestérase n.f.
pseudocholinesterase
Estérase qui catalyse l'hydrolyse de l'acétylcholine et de nombreux autres esters, tels que butyrylcholine, butyrine, atropine, etc.
Elle diffère de la cholinestérase par sa spécificité plus large, son absence d'action sur l'acétyl-méthylcholine, sa localisation dans les tissus (elle est surtout présente dans le cœur, l'intestin, la peau et le placenta) et son comportement vis-à-vis des inhibiteurs (elle est beaucoup plus sensible au diméthylcarbamate d'hydroxyphé
Comme l'acétylcholinestérase, elle est inhibée par l'ésérine, la néostigmine, les toxiques organosphosphorés (schradane, paraoxon, etc.). Elle est présente dans le sérum sanguin, où sa teneur augmente dans la néphrose lipoïdique.
Les pseudocholinestérases hydrolysent certains xénobiotiques comme l'héroïne, certains médica
En anesthésie, une anomalie quantitative ou qualitative des pseudocholinestérases entraîne une curarisation prolongée avec la succinylcholine et le mivacurarium.
PXR sigle ang. pour pregnane X receptor
Facteur de transcription exprimé principalement dans le foie et l’intestin.
Le PXR active un large spectre de gènes impliqués dans le métabolisme et l’excrétion des xénobiotiques. Il stimule également la synthèse des protéines impliquées dans la glucuronoconjugaison et l’excrétion de la bilirubine. En sus de ces fonctions, PXR est impliqué dans la régulation des réponses immunes et inflammatoires, la prolifération cellulaire, le métabolisme glucido-lipidique, les régulations endocrines et le métabolisme osseux.
Syn. steroid and xenobiotic receptor, SXR
récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) l.m.
peroxisome proliferator-activated receptor
Famille de récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation des métabolismes glucidique et lipidique.
Il existe trois isotypes de PPAR : alpha, bêta (ou delta) et gamma. Leur nom provient du fait que le premier d’entre eux à avoir été découvert (PPAR alpha) est le médiateur par lequel beaucoup de xénobiotiques stimulent la prolifération des péroxysomes dans le foie. Après avoir fixé leurs ligands (des acides gras et diverses substances lipidiques), les PPAR forment un complexe avec le récepteur X des rétinoïdes. Ce complexe vient se fixer sur des éléments de réponse spécifiques présents dans les régions régulatrices de leurs gènes cibles pour moduler leur transcription. Les PPAR, en particulier alpha et gamma, sont des effecteurs importants de la régulation des métabolismes lipidique et glucidique et ont ouvert de nouvelles pistes thérapeutiques dans le diabète de type 2. PPAR gamma possède également des propriétés anti-inflammatoires et anti-néoplasiques.
→ diabète de type 2, récepteur X des rétinoïdes
[C1]
Édit. 2017/2
transfusion sanguine (accidents de la) l.m.
blood transfusion-related complications
Complications secondaires à l'administration de produits sanguins homologues ou autologues, dérivés du sang ou du plasma, qu'ils soient labiles ou stables.
De gravité variable, ces accidents peuvent mettre en jeu la vie du patient. Ils peuvent être immédiats (immunologiques, métaboliques, infectieux, xénobiotiques) ou retardés (immunologiques, infectieux). La transfusion massive comporte des complications particulières.
Les complications immunologiques immédiates peuvent toucher les éléments cellulaires ou plasmatiques. Une incompatibilité au niveau des antigènes des érythrocytes est à l'origine d'une hémolyse qui peut être intra- ou extravasculaire. Le conflit antigène-anticorps au niveau des érythrocytes peut être lié à une erreur humaine (transfusion hétérogroupe) ou à la présence d'allo-anticorps immuns (agglutinines irrégulières). On rencontre aussi des réactions anaphylactiques, dues à des immunoglobulines IgG ou IgE, dont les causes sont multiples et qui s'observent surtout avec le plasma et les dérivés du plasma (albumine). Les réactions générales (frissons, hyperthermie) peuvent avoir une origine immunologique chez des patients déficients en IgA.
Les complications métaboliques (hypocalcémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, augmentation de la phosphorémie et de l'ammoniémie) sont moins fréquentes grâce à l'amélioration des techniques de conservation. Les complications infectieuses immédiates sont surtout d'origine bactérienne (contamination du produit).
→ transfusion sanguine (infections transmises par la), transfusion du nouveau-né