leucémie aigüe myéloblastique (LAM): apport de la génétique et des données moléculaires l.f.
acute myeloid leukaemia : genetics and molecular anomalies.
La génétique associée à la détection moléculaire des mutations géniques jouent un rôle primordial dans la classification des leucémies aigües myéloblastiques et dans la stratification de leur risque.
Les études moléculaires ne supplantent pas la place des résultats cytogénétiques mais jouent un rôle complémentaire en définissant un pronostic plus raffiné et en particulier dans certains sous-groupes spécifiques de LAM. À l’exception de la leucémie promyélocytaire aigüe, le traitement des LAM n’est pas ciblé et l’intensité de la thérapeutique est choisie et adaptée en fonction des sous-groupes pronostiques. Plusieurs systèmes de score pronostique classent les patients en sous-groupes favorable, intermédiaire et défavorable basées sur des données cliniques et génétiques. A ces données cytogénétiques les recherches de mutations de FLT3, NPM1, CEBPA et KIT conduisent à déterminer d’autres sous-groupes pronostiques.
La plupart des anomalies cytogénétiques pronostiques des LAM sont soit des réarrangements chromosomiques ou de larges délétions génomiques (Tableau 1). La leucémie promyélocytaire avec t(15 ;17) et les leucémies core binding factor avec inv(16)/t(16;16) ou t(8;21)sont de bon pronostic. Par contre, les caryotypes complexes ou monosomiques, les délétions des chromosomes 5 ou 7 ont un pronostic défavorable. D’autres images cytogénétiques telles que la t(9 ;11), un +8 isolé ou un caryotype normal ont un pronostic intermédiaire. Cependant la présence de certaines mutations peuvent modifier ces groupes pronostiques. Des mutations isolées NPM1 ou bialléliques CEBPA améliorent le pronostic des LAM avec cytogénétique normale d’intermédiaire à favorable. Par contre la mutation FLT3 ITD aggrave le pronostic d’un caryotype normal d’intermédiaire à défavorable. La présence d’une mutation KIT dans la leucémie core banding factor péjore le pronostic en intermédiaire.
Sophia Yohe, hématobiologiste américaine (2015) ; E. J. Duncavage, pathologiste américain (2021)
→ leucémie aigüe myéloblastique (définition et critères), leucémie aigüe myéloblastique (paysage génomique), FLT3, NPM1, CEBPA, KIT
[F1,Q1]
Édit. Édit 2021
leucémie aigüe myéloblastique (LAM) : classification OMS l.f.p.
acute myeloid leukaemia (classification) AML
La notable diversité de formes de leucémie aigüe myéloblastique a conduit à les classer en plusieurs sous-goupes identifiables par leur caractère cytologique propre basé sur des données morphologiques, histochimiques et phénotypiques.
L’étude cytogénétique des cellules leucémiques a permis d’identifier des anomalies spécifiques parmi ces sous-groupes de leucémies aigües.
La première classification a été établie en 1976 par un collège d’hématologues cytologistes Français, Américains et Britanniques (d’où le sigle FAB de cette classification) ; celle-ci répartit les leucémies aigües myéloblastiques en neuf variétés reprises ci-dessous avec leur fréquence relative :
J. M. Bennett, hématologue américain (1976, 1985, 1991) pour le FAB ; J. W. Vardiman, hématobiologiste américain (2002 et 2008) pour l’OMS ; D. A. Arber, anatomopathologiste américain (2016)
→ leucémie aigüe myéloblastique (définition et critères), leucémie aigüe myéloblastique: apport de la génétique et des données moléculaires, FAB
leucémie aigüe myéloblastique (LAM) : définition et critères l.f.
acute myeloid leukaemia (definition, criteria) (AML)
Prolifération clonale de cellules à caractère anarchique développées à partir des précurseurs hématopoïétiques (blastes) des lignées médullaires.
Le terme “myéloblastique” inclut toutes les cellules appartenant aux lignées granulocytaire (neutrophile, éosinophile, basophile), monocytaire/macrophagique, érythrocytaire, mégacaryocytaire et mastocytaire. Des critères cytologiques, histochimiques et immunophénotypiques conduisent à préciser l’origine de la lignée des cellules malignes et leur état de maturation. L’étude cytogénétique identifie de façon précise certaines variétés de leucémies aigües. Des mutations géniques se rencontrent au cours de variétés de LAM ; certaines de ces mutations péjorent le degré de gravité, d’autres l’améliorant.
Le pourcentage de blastes demeure le critère déterminant pour affirmer la néoplasie myéloïde. Un pourcentage de blastes égal ou supérieur à 20 des cellules leucocytaires sanguines ou des cellules nucléées médullaires signe le diagnostic de leucémie aigüe myéloblastique.
La maladie se développe en règle générale dans la moelle osseuse :
- sa présence altère l’hématopoïèse normale, aboutissant au syndrome d’insuffisance médullaire, caractérisé par des cytopénies (anémie, granulopénie, thrombopénie), dont les conséquences cliniques conduisent aux manifestations révélatrices de la maladie ;
- la maladie peut également s’étendre au sang avec apparition de blastes circulants ou à d’autres organes hématopoïétiques (rate, ganglions, foie ...) ou non hématopoïétiques (peau, gencives, système nerveux central ...), constituant le syndrome tumoral présent plus fréquemment dans certaines formes de leucémies.
Les LAM, avec une incidence globale de l’ordre de 3 pour 100.000 habitants par an en France, sont pour la majorité, des pathologies de l’adulte ; leur incidence s’accroît avec l’âge ; l’âge médian de survenue est de 65 ans. L’origine des LAM n’est pas connue. Cependant, un certain nombre de facteurs de risque leucémogène ont été identifiés : les radiations ionisantes, les chimiothérapies anticancéreuses (et principalement les alkylants), le benzène… Plusieurs affections constitutionnelles prédisposent au risque de leucémie aigüe, telle le syndrome de Down.
leucémie aigüe myéloblastique (LAM) : paysage génomique l.f.
acute myeloid leukemia : genomic landscape
Etude du génome de la leucémie aigüe myéloblastique (LAM) par de nouvelles techniques génomiques.
Ces techniques faisant appel au séquençage de l’ensemble du génome et de l’exome ont montré que de nombreuses leucémies sont caractérisées par une hétérogénéité clonale au moment du diagnostic avec la présence d’un clone fondateur et d’au moins un sous-clone. Ces données obtenues par des études de l’évolution clonale sont un support pour un modèle dans lequel les gènes impliqués dans la régulation épigénétiques (DNMT3A, ASXL1, IDH2, et TET2) sont présents dans les cellules souches hématopoïétiques préleucémiques et interviennent très tôt dans l’évolution de la LAM. De telles cellules souches ancestrales préleucémiques sont capables d’une différenciation en plusieurs lignées, peuvent survivre à la chimiothérapie, et se développer durant les rémissions conduisant à d’éventuelles rechutes. Cette hématopoïèse clonale avec des mutations somatiques, portant sur les mêmes gènes (DNMT3A, ASXL1 et TET2), s’accroît avec l’âge et est associée avec un risque accru de cancer hématologique et de décès.
Le modèle mutationnel peut être indicatif de l’ontogénie de la LAM : c’est-à-dire, soit que la leucémie apparaît au diagnostic comme une maladie primaire, soit comme une affection secondaire à une pathologie myéloïde préalable telle qu’un syndrome myélodysplasique. C’est ainsi que les mutations de gènes SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR, STAG2 définissent un sous-type génétique distinct de LAM qui partage des caractéristiques cliniques et pathologiques avec des LAM secondaires cliniquement confirmées.
Les investigations génétiques menées auprès de fratries atteintes de leucémie myéloïde mettent en évidence chez ces patients atteints de pathologies héréditaires une association avec des mutations germinales dans 10 gènes : ANKRD26, CEBPA, DDX41, ETV6, GATA2, RUNX1, SRP72, TERC, TERT, TP53.
H. Döhner, médecin interniste allemand, D. J. Weisdorf, hématologiste américain, C. D. Bloomfield, oncologue américaine (2015)
→ leucémie aigüe myéloblastique (définition et critères), leucémie aigüe myéloblastique (classification), ANKRD26, ASXL1, BCOR, CEBPA, DDX41, DNMT3A, ETV6, EZH2, GATA2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, SRP72, STAG2, TERC, TERT, TET2, TP53, U2AF1, ZRSR2, leucémie aigüe myéloblastique (apport de la génétique et des données moléculaires)
[F1,Q1]
leucémie aigüe myéloblastique (LAM) : stratification de risques l.f.
Données cytogénétiques et moléculaires utilisées dans la stratification de risques des LAM.
| RISQUE CYTOGENETIQUE MOLECULAIRE |
| inv (16) ou t (16 ;16) cytogénétique normale avecFavorable t(8 ;21) mutation biallélique CEBPA isoléet(15 ;17) mutation NPMI sans FLT3 ITD |
| cytogénétique normale+ 8 isolé mutation KIT dans les leucémiesIntermédiaire t(9 ;11) core banding factorAnomalies non reprises dans inv (16) ou t (16 ;16)favorable et défavorable t (8 ;21) |
| complexe (≥3 anomalies clonales)cariotype monosomique-5/-5q ou -7/-7qDéfavorable réarrangements 11q23 autres que t(9 ;11) cytogénétique normale avecinv(3) ou t(3 ;3) FLT3ITI)t(6 ;9)t(9 ;22) |
[F1,Q1]
leucémie aigüe myéloblastique : traitement personnes âgées l.f.
acute myeloid leukemia : treatment older patients
Les patients âgés de plus de 75 ans ne sont pas éligibles pour le traitement d'induction standard comportant de hautes doses de cytostatiques. Le pronostic de leur affection est, dès lors, très réservé.
Un traitement comportant l'association de Azacitidine et du Vénétoclax se montre très efficace par rapport au traitement par Azacitidine seule sans augmenter le risque de complications.
C. D. DiNardo, hématologiste américain (2020)
→ leucémie aigüe myéloblastique, Azacitidine, Vénétoclax
[F1, G5]
Édit. 2020
leucémies aigües myéloïdes (classification OMS des) l.f.p.
Révision en 2016 de la classification de 2008 ayant pour but l’intégration des informations récentes concernant la clinique, le pronostic, la morphologie, l’immunophénotype et la génétique.
1. LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes :
- LAM avec t(8;21) (q22;q22) ; RUNX1-RUNX1T1,
- LA promyélocytaire avec PML-RARA,
- LAM avec inv(16)(p13.1q22) ou t(16 ;16)(p13.1q22) ; CBFB-MYH11,
- LAM avec t(9;11)(p22;q23) ; MLLT3-KMT2A,
- LAM avec t(6;9)(p23;q34) ; DEK-NUP214,
- LAM avec inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2) ; GATA2, MECOM,
- LAM (mégacaryoblastique) avec t(1;22)(p13;q13) ; RBM15-MKL1,
- LAM avec mutation NPM1,
- LAM avec mutation bi allélique CEBPA,
- Entités provisoires : LAM avec BCR-ABL1 et LAM avec mutation RUNX1.
2. LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies :
- soit faisant suite à un syndrome myélodysplasique (SMD) ou un syndrome myéloprolifératif/myélodysplasique,
- soit avec anomalie(s) cytogénétique(s) de syndrome myélodysplasique (voir le tableau ci-dessous).
3. Néoplasies myéloïdes post chimiothérapie :
Correspondent soit à une LAM-t soit à un SMD-t.
4. LAM sans autre spécification par ailleurs (NOS) :
- LA Myéloblastique avec différenciation minime,
- LA Myéloblastique sans maturation,
- LA Myéloblastique avec maturation,
- LA myélomonocytaire,
- LA monoblastique / monocytaire,
- LA mégacaryoblastique,
- LA Myéloblastique à composante basophile,
- LA avec myélofibrose (panmyélose aigüe.)
5. Sarcome granulocytaire :
6. Proliférations myéloïdes associées à la trisomie 21 constitutionnelle :
- réaction leucémoïde transitoire,
- LAM associée à la trisomie 21 constitutionnelle.
Ce sont souvent des proliférations mégacaryoblastiques, soit transitoires (découvertes à la naissance et persistant quelques semaines à quelques mois], soit une LAM (survenant souvent dans les 3 premières années de vie, précédées ou non d’une myélopoïèse anormale transitoire (Transient Abnormal Myelopoiesis, TAM) ; la blastose sanguine et médullaire est variable ; il y a fréquemment des mutations de GATA1 et de la voie JAK/STAT.
Modifications par rapport à la classification OMS de 2008 :
1. LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes
-LAM avec t(15 ;17) : dénommée maintenant : leucémie aigüe promyélocytaire avec PML-RARA,
- inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2) : ne correspond pas à un gène de fusion, mais à un repositionnement distal de l’enhancer de GATA2 pour activer l’expression de MECOM et simultanément entraîner l’haplo-insuffisance de GATA2,
- entité provisoire : LAM avec mutation RUNX1 :n’est pas associée à des anomalies liées aux myélodysplasies ; semble dotée d’un mauvais pronostic,
- entité provisoire LAM avec BCR-ABL1 : parce qu’il est parfois difficile, sans anamnèse ou renseignements cliniques, de séparer crise blastique de LMC et LAM de novo avec BCR-ABL1. La délétion de gènes de récepteurs d’antigènes (IGH, TCR), de IKZF1 et/ou de CDKN2A peut permettre le diagnostic différentiel entre la LAM de novo et la phase blastique de LMC.
2. LAM avec dysplasie multilignée.
- La présence d’une dysplasie multilignée ne suffit plus pour le classement dans ce groupe (pas de caractère pronostique isolé, mais seulement s’il existe des anomalies cytogénétiques de myélodysplasie),
- Si une mutation de NPM1 ou biallélique de CEBPA est retrouvée : classement dans les nouvelles entités correspondantes.
Tableau des anomalies cytogénétiques suffisantes pour diagnostiquer une LAM avec modifications liées aux myélodysplasies quand il y a plus de 20% de blastes dans le sang ou la moelle et qu’une thérapeutique préalable a été exclue :
| Caryotype complexe (3 anomalies ou plus) | |
| Anomalies déséquilibrées : -7/del(7q) del(5q)/t(5q) i(17q)/t(17p) -13/del(13q) del(11q) del(12p)/t(12p) idic(X)(q13) | Anomalies équilibrées : t(11;16)(q23.3;p13.3) t(3;21)(q26.2;q22.1) t(1;3)(p36.3;q21.2) t(2;11)(p21;q23.3) t(5;12)(q32;p13.2) t(5;7)(q32;q11.2) t(5;17)(q32;p13.2) t(5;10)(q32;q21.2) t(3;5)(q25.3;q35.1) |
| OMS 2008 | FAB |
| Groupe avec anomalies cytogénétiques récurrentesLAM avec t(8;21) (q22;q22) ; RUNX1-RUNX1T1 LAM avec t(15;17) (q22;q12) ; PML-RARA LAM avec inv(16)(p13.1q22) ou t(16 ;16)(p13.1q22) ; CBFB-MYH11LAM avec t(9;11)(p22;q23) ; MLLT3-MLL LAM avec t(6;9)(p23;q34) ; DEK-NUP214 LAM avec inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2) ; RPN1-EVI1 LAM (mégacaryoblastique) avec t(1;22)(p13;q13) ; RBM15-MKL1Entités provisoires : LAM avec mutation NPM1 LAM avec mutation CEBPA Groupe avec anomalies associées aux myélodysplasies- Faisant suite à un syndrome myélodysplasique ou un syndrome myéloprolifératif/dysplasique- Ou présentant des anomalies cytogénétiques identiques à celles des myélodysplasies- Ou présentant une dysplasie sur > 50% des cellules d’au moins 2 lignées myéloïdes Groupe des LAM post chimiothérapieUne seule entité quel que soit le traitement Groupe sans spécification particulièreLAM avec différenciation minime LAM sans maturationLAM avec maturation LA myélomonocytaire LA monoblastique / monocytaire LA érythroïde : LA érythroïde pureErythroleucémie : n'existe plus dans la classification OMS 2016 LA mégacaryoblastiqueLAM à composante basophileLA (panmyélose aigüe) avec myélofibrose | LAM avec maturation (LAM2 – FAB) LA à promyélocytes (LAM3 – FAB) LA Myélomonocytaire aiguë avecéosinophiles anormaux(LAM4eo – FAB) LA Monoblastique (LAM5 – FAB) LAM avec maturation et excès debasophiles (LAM2 – FAB) LAM avec mégacaryocytes anormaux(voir LA à mégacaryocytes) LA mégacaryoblastique(LAM7 – FAB) Divers types de LAM (souvent LAsans maturation, myélomonocytairesou monoblastiques) Divers types morphologiques :souvent LAM sans ou avec maturation,ou LA myélomonocytaires Divers types morphologiques : souventLAM sans ou avec maturation ou LA myélomonocytaires LAM 0 – FAB LAM 1 – FAB LAM 2 – FAB LAM 4 – FAB LAM 5 – FAB LAM 6 – FAB LAM 7 – FAB |
D. A. Arber. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia (Blood 2016)
[On classe ici uniquement les sarcomes myéloïdes de novo sans évidence de maladie médullaire,les sarcomes myéloïdes s’observent soit de novo (présentation inaugurale unique de n’importe quelle leucémie aigüe myéloblastique (LAM),soit accompagnant une LAM]