alkylant adj. et n.m.
alkylating agent
Qualifie une catégorie de poisons (agents alkylants) qui produisent des additions de groupements alkyl sur les bases nucléiques de l'ADN.
Les alkylants agissent en créant des liaisons (ponts) entre 2 brins d'ADN ou au sein du même brin. Lors de la division cellulaire, le dédoublement des 2 brins de DNA devient difficile, et surtout, la transcription est arrêtée au niveau de l'agent alkylant, aboutissant à "l'avortement" de la division cellulaire. Par cette action, certains de ces produits sont actifs dans le traitement antinéoplasique des tumeurs en particulier les moutardes azotées, tel le cyclophosphamide, les organoplatines, les nitroso-urée, etc.
Ces modifications sont responsables de mutations à l'origine de diverses pathologies ; les agents alkylants sont donc mutagènes.
Syn. alkoylant
→ chimiothérapie anticancéreuse
[F2, G3, G5]
Édit. 2020
chimiothérapie anticancéreuse l.f.
cancer chemotherapy
Traitement des tumeurs cancéreuses par des médicaments à action cytotoxique puisque la principale caractéristique des cellules cancéreuses est leur capacité de multiplication autonome, anarchique et illimitée.
Cette action cytotoxique se fait par interaction avec certains substrats cellulaires indispensables à la vie ou à la division des cellules (ADN, ARN, enzymes, protéines).
On distingue :
- les antimétabolites qui inhibent la synthèse de l'ADN, essentiellemnt antagonistes foliques , pyrimidiques, puriques , anologues des prurines, 5 fluoro-uracile et lméthotrexate;
- les alkylants qui provoquent des anomalies des brins d'ADN, telles les moutardes à l'azote, les éthylènes imines, les organoplatines, les alkylosulfonates, les nitrosourée;
- les intercalant,s telle l'adriamycine, la bléomycine, la mitoxantrone et les inbiteurs de la topoisomérase I et II;
- les poisons du fuseau comme les vinca-alcaloïdes (vindésine, vincristine) et les taxanes.
On renforce l'efficacité de ce traitement par l'association de produits appartenant à des classes différentes.Ces associations sont généralement codifiées et utilisées dans le cadre de protocoles admis internationalement. Leur mode d'administration dépend de chaque médicament, généralement par voie intraveineuse, mais peut se faire aussi par voie intra-musculaire ou orale, voire intracaviaire.
Du fait de leur action sur les celules, les cytotoxiques ont de nombreux effets secondaires, témoins de leur action, sur les cellules saines. Leur prescription et leur surveillance doivent être assurées par des spécialistes du traitement des cancers. Certains effets secondaires sont communs à la plupart d'entre eux, atteinte de la moelle osseuse entraînant une baisse des globules blancs et des plaquettes, atteinte des follicules pileux responsable d'une perte des cheveux, atteinte digestive. De plus chaque produit a sa toxicité propre.
La chimiothérapîe cytotoxique est indiquée dans les formes évoluées et dans les formes localisées en complément du traitement loco-régional soit pour renforcer l'action de ce dernierl soit pour éviter la survenue d'une récidive ou de métastases.
→ antimétabolites, alkylants, intercalants, poisons du fuseau,
[F2, G3, G5 ]
Édit. 2020
cytotoxique n.m.et adj.
cytotoxic agent, cytotoxic
Substance médicamenteuse capable de s’opposer à la division cellulaire et de tuer les cellules.
Les cytotoxiques manifestent pratiquement tous en commun une toxicité hématologique portant principalement sur les polynucléaires et les plaquettes. Ils exercent souvent en outre des effets alopéciants et émétisants.
On distingue plusieurs familles de ces anticancéreux : agents alkylants, antimétabolites, inhibiteurs des topo-isomérases, poisons du fuseau.
Cette action est également appliquée en agrophysique : un rayonnement ionisant à doses définies (irradiation β ou γ) permet de réduire la charge bactérienne de matériaux fragiles et d’empêcher le développement d’organes végétaux (germes de pomme de terre).
On dit aussi cytolytique
[G3]
Fanconi (maladie de) l.f.
Fanconi's anaemia, pancytopenia with congenital defects
Aplasie médullaire congénitale dont la transmission est autosomique récessive, qui débute généralement dans l’enfance, et dont une hyperpigmentation cutanée généralisée parsemée de macules foncées ou dépigmentées peut être le symptôme révélateur.
La pancytopénie est souvent à l'origine d'un décès précoce. De nombreuses anomalies somatiques telles que malformations rénales et cardiaques, hypoplasie du pouce ou du radius lui sont associées. Des anomalies chromosomiques liées à un défaut de réparation de l'ADN sont fréquentes. Les patients qui survivent aux complications de l'insuffisance médullaire ont un risque élevé de leucémie ou d'autres affections malignes.
La sensibilité des cellules de l’anémie de Fanconi (AF) aux agents alkylants (très réactifs) ont permis de classer l’AF selon des groupes de complémentation.
- Le groupe FA.A (66%) : le gène FANC.A est en 16q24.3 ; 34 mutations ont été décrites, par délétions intragèniques (perte de 1 à 30 exons) ou par insertions, aboutissant à la synthèses de protéines tronquées.
- Le groupe FA.B ( 4%).
- Le groupe FA.C ( 12%) : gène FANC.C en 9q22.3 (au moins 10 mutations) ; ce gène est
situé entre deux gènes impliqués dans des affections à fort potentiel cancérigène, d’où
la fréquence des leucémies dans ce groupe ; il serait plus fréquent chez les juifs ashkénases.
- Le groupe FA.D (4%) , gène FANC D en 3p22-26.
- Le groupe FA.E (12%) gène FANC E en 6p21-22.
- Le groupe FA F (rare) gène FANC F en 11p15 6 mutations : 2 ponctuelles et 4 courtes délétions.
- Le groupe FA G gène FANC G en 9p13 code pour une protéine de réparation de l’ADN
(actuellement 11 gènes sont répertoriés).
L’affection est hétérogène génétiquement . De nombreux gènes ont été répertoriés codant pour la synthèse de protéines impliquées dans la réparation ou la réplication de l’ADN et l’épissage de l’ARN. On peut citer parmi ceux-ci, le gène FANC.A en 16q24.3 qui est en cause dans deux tiers des cas (34 mutations y ont été décrites) aboutissant à la synthèse de protéines tronquées. Le gène FANC.C, en 9q22.3 avec au moins 10 mutations (12% des cas) est situé entre deux gènes impliqués dans des affections à fort potentiel cancérigène, expliquant la fréquence des leucémies dans ce groupe.
G. Fanconi, pédiatre suisse, membre de l'Académie de médecine (1927 et 1936) ; G. de Toni, pédiatre italien (1933) ; R. Debré, pédiatre français, membre de l’Académie de médecine (1934)
Syn. anémie de Fanconi, syndrome de Toni-Debré-Fanconi
[F1,Q3]
Édit. 2018
Franklin (maladie de) l.f.
Franklin disease, , heavy chain gamma disease
Désordre lymphoprolifératif de la lignée cellulaire B, marqué par la présence d’un pic monoclonal sérique composé de fragments de chaînes lourdes d’immunoglobulines gamma.
Affection rare de l’adulte (51 à 68 ans) à prédominance féminine accompagnée d’un état fébrile, d’une altération de l’état général, d’anémie, de poyladénopathies et d’une hépatosplénomégalie. Un signe caractéristique est un œdème palatin lié à une hypertrophie nodulaire de l’anneau de Waldeyer. Cette affection s’accompagne fréquemment de manifestations d’arthrite rhumatoïde et de complications infectieuses.
On reconnaît trois formes à cette maladie :
1. la forme disséminée (57 à 66 % des cas) faite d’une hypertrophie lymphoproliférative généralisée et de signes généraux;
2. la forme localisée (25 % des cas) liée à une mutation des chaînes d’immunoglobulines dans le tissu périphérique ou uniquement dans le tissu médullaire;
3. Une forme proliférative non apparente (9 à 17 %) marquée par des manifestations auto-immunes.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence dans le sérum d’un pic monoclonal composé d’un fragment de chaînes lourdes d’immunoglobulines gamma.
L’évolution, souvent défavorable, est marquée par des complications infectieuses fréquentes.
Le traitement des formes généralisées repose sur les alkylants et le rituximab.
E. C. Franklin, médecin interniste américain (1964)
Syn. maladie des chaînes gamma
→ immunoglobulines, maladie des chaînes lourdes, rituximab, alkylant
[F1]
Édit. 2019
immunosuppresseur n.m.
immunosuppressor
Substance diminuant ou supprimant la réponse immunitaire.
Tous les médicaments génotoxiques et les antimétabolites utilisés dans le traitement des leucémies et des cancers sont des immunosuppresseurs. Les agents alkylants (cyclophosphamide, melfalan, chlorambucil) sont utilisés comme immunosuppresseurs dans les formes sévères de maladies auto-immunes bien qu’ils soient tératogènes et mutagènes. Les inhibiteurs du métabolisme des purines et des pyrimidines, sont largement utilisés comme immunosuppresseurs chimiques (azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétyl, déoxyspergualine). Les ligands des immunophilines inhibent la biosynthèse de certaines cytokines (ciclosporine A, tacrolimus ou FK506) ou bien inhibent la transduction du signal au niveau des récepteurs de cytokines (rapamycine ou sirolimus). Les glucocorticoïdes de synthèse inhibent la biosynthèse des cytokines et exercent divers effets antiinflammatoires. Les immunosuppresseurs biologiques comprennent des anticorps polyclonaux (globulines antilymphocytaires ou anticorps antithymocytes) et des anticorps monoclonaux (anticorps CD3 ou OKT3, anticorps CD25...) ainsi que des protéines hybrides obtenues par fusion génétique telles que les formes solubles de récepteur de TNF ou de CTLA-4. D’autres protéines de fusion associent une cytokine ou un anticorps monoclonal à une toxine bactérienne (Pseudomonas, toxine diphtérique) ou végétale (ricine). Ces substances sont appelées des immunotoxines.
Les traitements immunosuppresseurs sont très largement utilisés dans les greffes et dans certaines maladies auto-immunes ou inflammatoires chroniques. Ces traitements provoquent un déficit immunitaire iatrogène qui peut être à l’origine de complications infectieuses particulières, telles que les syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr observés chez les transplantés, les tumeurs et cancers de la peau et des muqueuses génitales associés aux virus des papillomes (HPV), les hépatocarcinomes associés au virus B de l’hépatite et les maladies de Kaposi associées au virus HHV8.
M. Kaposi, dermatologue austro-hongrois, membre de l'Académie de médecine (1872)
Étym. lat. immunis : exempt de
leucémie aigüe myéloblastique (LAM) : définition et critères l.f.
acute myeloid leukaemia (definition, criteria) (AML)
Prolifération clonale de cellules à caractère anarchique développées à partir des précurseurs hématopoïétiques (blastes) des lignées médullaires.
Le terme “myéloblastique” inclut toutes les cellules appartenant aux lignées granulocytaire (neutrophile, éosinophile, basophile), monocytaire/macrophagique, érythrocytaire, mégacaryocytaire et mastocytaire. Des critères cytologiques, histochimiques et immunophénotypiques conduisent à préciser l’origine de la lignée des cellules malignes et leur état de maturation. L’étude cytogénétique identifie de façon précise certaines variétés de leucémies aigües. Des mutations géniques se rencontrent au cours de variétés de LAM ; certaines de ces mutations péjorent le degré de gravité, d’autres l’améliorant.
Le pourcentage de blastes demeure le critère déterminant pour affirmer la néoplasie myéloïde. Un pourcentage de blastes égal ou supérieur à 20 des cellules leucocytaires sanguines ou des cellules nucléées médullaires signe le diagnostic de leucémie aigüe myéloblastique.
La maladie se développe en règle générale dans la moelle osseuse :
- sa présence altère l’hématopoïèse normale, aboutissant au syndrome d’insuffisance médullaire, caractérisé par des cytopénies (anémie, granulopénie, thrombopénie), dont les conséquences cliniques conduisent aux manifestations révélatrices de la maladie ;
- la maladie peut également s’étendre au sang avec apparition de blastes circulants ou à d’autres organes hématopoïétiques (rate, ganglions, foie ...) ou non hématopoïétiques (peau, gencives, système nerveux central ...), constituant le syndrome tumoral présent plus fréquemment dans certaines formes de leucémies.
Les LAM, avec une incidence globale de l’ordre de 3 pour 100.000 habitants par an en France, sont pour la majorité, des pathologies de l’adulte ; leur incidence s’accroît avec l’âge ; l’âge médian de survenue est de 65 ans. L’origine des LAM n’est pas connue. Cependant, un certain nombre de facteurs de risque leucémogène ont été identifiés : les radiations ionisantes, les chimiothérapies anticancéreuses (et principalement les alkylants), le benzène… Plusieurs affections constitutionnelles prédisposent au risque de leucémie aigüe, telle le syndrome de Down.
nitroso-urées (néphropathie aux) l.f.
nitroso-urea nephropathy
Atteinte rénale interstitielle chronique, liée à l'emploi de cette classe d'agents alkylants.
Elle est fonction de la dose avec effet cumulatif.
L'insuffisance rénale, éventuellement irréversible, peut apparaitre après une période de latence de 1 à 2 ans. Le risque de néphropathie serait accru chez l'enfant.
POEMS (syndrome) sigle angl. pour
Syndrome de cause inconnue, défini par la présence d'une neuropathie périphérique, une anomalie des plasmocytes et d'autres manifestations paranéoplasiques, les plus fréquentes d'entre elles étant l'organomégalie, l'endocrinopathie, les altérations cutanées, un papilloedème, un oedème, des épanchements, une ascite et une thrombocytose.
Le pic d'incidence du syndrome POEMS se situe entre la 5ème et la 6ème décennie ; sa prévalence est inconnue. Il n'est pas nécessaire d'avoir tous les signes du syndrome pour en faire le diagnostic. Tous les patients auront au moins une lésion osseuse sclérosante ou une maladie de Castleman coexistante.
La neuropathie est constante, souvent révélatrice, sensitivo-motrice et symétrique épargnant les nerfs crâniens et le système nerveux autonome, avec hyperprotéinorachie sans réaction cellulaire. Elle peut s’accompagner d’un œdème papillaire au fond d'œi. Le résultat de la biopsie neuro-musculaire n'est pas spécifique. Le syndrome POEMS est fréquemment confondu avec une polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique ce qui est regrettable car les thérapeutiques efficaces pour l’une ne le sont pas pour l’autre. L'organomégalie concerne la rate, les noeuds lymphatiques et le foie. L'histologie hépatique est en général normale.
L'endocrinopathie a une expression variable :
Les bases du traitement incluent une radiothérapie, des corticoïdes et des agents alkylants, comprenant une chimiothérapie à forte dose avec transplantation des cellules sanguines souches circulantes.
Syn. syndrome de Crow-Fukase, syndrome de Takatsuki, PEP syndrome ( polyneuropathy endocrinopathy plasma cell dyscrasia), Shimpo syndrome
→ Castelman (maladie de), neuropathie périphérique
POEMS (syndrome) sigle angl. pour polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, myonoclonal protein,skin changes
Syndrome de cause inconnue, défini par la présence d'une neuropathie périphérique, une anomalie des plasmocytes et d'autres manifestations paranéoplasiques, les plus fréquentes d'entre elles étant l'organomégalie, l'endocrinopathie, les altérations cutanées, un papilloedème, un oedème, des épanchements, une ascite et une thrombocytose.
Le pic d'incidence du syndrome POEMS se situe entre la 5ème et la 6ème décennie ; sa prévalence est inconnue. Il n'est pas nécessaire d'avoir tous les signes du syndrome pour en faire le diagnostic. Tous les patients auront au moins une lésion osseuse sclérosante ou une maladie de Castleman coexistante.
La neuropathie est constante, souvent révélatrice, sensitivo-motrice et symétrique épargnant les nerfs crâniens et le système nerveux autonome, avec hyperprotéinorachie sans réaction cellulaire. Elle peut s’accompagner d’un œdème papillaire au fond d'œi. Le résultat de la biopsie neuro-musculaire n'est pas spécifique. Le syndrome POEMS est fréquemment confondu avec une polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique ce qui est regrettable car les thérapeutiques efficaces pour l’une ne le sont pas pour l’autre. L'organomégalie concerne la rate, les noeuds lymphatiques et le foie. L'histologie hépatique est en général normale.
L'endocrinopathie a une expression variable : gynécomastie, aménorrhée, hyperprolactinémie, hyperœstrogénie ; hypothyroïdie ; diabète.
Les bases du traitement incluent une radiothérapie, des corticoïdes et des agents alkylants, comprenant une chimiothérapie à forte dose avec transplantation des cellules sanguines souches circulantes.
Syn. syndrome de Crow-Fukase, syndrome de Takatsuki, PEP syndrome ( polyneuropathy endocrinopathy plasma cell dyscrasia), Shimpo syndrome