déficit en hémojuvéline l.m.
Le déficit en hémojuvéline, protéine exprimée sur la membrane de l’hépatocyte, est à l’origine d’un défaut de contrôle de l’expression de l’hepcidine sécrétée par les hépatocytes et par conséquent d’une surcharge en fer secondaire à l’insuffisance du contrôle de l’absorption du fer par les entérocytes.
Il en résulte une surcharge en fer hémochromatosique sévère et juvénile (le plus souvent avant 30 ans) : hémochromatose de type 2A. l’atteinte touche particulièrement le cœur et les glandes endocrines, notamment l’axe hypothalamo-hypophysaire.L’atteinte touche également les hommes et les femmes, ce qui est inhabituel au cours des hémochromatoses génétiques. L’entité est cliniquement similaire à celle de l’hémochromatose 2B, autre hémochromatose juvénile, génétiquement distincte puisque cette dernière est liée à des mutations du gène de l’hepcidine ou gène Hamp. Leur mode de transmission est récessif. Dans l’hémochromatose de type 2 A, le déficit est dû à une mutation homozygote du gène HJV (HemoJuVelin), locus en 1q 21 codant pour l’hémojuvéline. Une mutation hétérozygote de ce gène peut être associée à une autre mutation d’un autre gène (digénisme) impliqué dans le développement de surcharges en fer.
→ hepcidine, hémochromatose juvénile, hémochromatose de type 2A ? hémochromatose génétique (mutations responsables de l')
isoforme n.f. et adj.
isoform
Forme différente d’une molécule, en particulier d’une protéine produite à partir d’un gène.
- Elle peut être liée lors de la transcription d’un gène à l’adjonction ou à la suppression d’une séquence. Ces modifications sont dues le plus souvent à un épissage alternatif qui ajoute ou supprime la transcription d’un ou de plusieurs exons dans la séquence du gène. Ces protéines isoformes sont différentes dans leur constitution et leur fonction des autres protéines codées par le même gène de sorte que le nombre de protéines produites par le génome est très supérieur au nombre des gènes.
- Elle peut aussi correspondre à une molécule de structure comparable ou très voisine, de fonction identique ou peu différente produite par traduction d’un gène d’un autre site du même chromosome ou d’un chromosome différent.
Étym. gr. isos : pareil, comparable ; lat. forma : forme
→ épissage, exon, transcription, traduction
SCN1A gene sigle angl. pour sodium voltage-gated channel alpha subunit 1
Gène sur le locus 2q24.3, codant pour donner les instructions pour fabriquer la protéine FMRP, la sous-unité alpha du canal sodium voltage-dépendant appelé NaV1.1., présente dans le cerveau et dans les muscles où elle contrôle le flux de sodium dans les cellules, nécessaire au bon fonctionnement du cerveau.
Dans le cerveau, les canaux NaV1.1. transmettent les signaux d’un neurone à un autre.
Le mauvais fonctionnement de ce canal ou son absence conduisent à des perturbations de la transmission de l’influx nerveux à l’origine de l’épilepsie et du retard de développement.
Il existe plus de 150 mutations de ce gène, à l’origine de la migraine hémiplégique familiale de type3, du syndrome de Dravet et de nombreuses formes de crises épileptiques du nourrisson ou de l’enfant de gravité variable. Les premiers cas de mutations du gène SCNA1 codant pour une sous unité d’un canal sodique ont été identifiés en 2001 ; elles sont retrouvées actuellement chez 60 à 80% des enfants. Les mutations les plus fréquentes entraînent une substitution d’un acide aminé. D’autres mutations entraînent l’introduction d’un codon non-sens (mutations non-sens, mutations entraînant des altérations du site d’épissage, délétion ou insertion entraînant une modification du cadre de lecture).
Dans quelques cas sans mutation dans SCN1A, des microarrangements dans le gène ont pu être mis en évidence : la délétion de tout le gène est l’anomalie la plus fréquemment observée. Ces mutations surviennent de novo dans 95% des cas. Il n’y a pas de relation génotype/phénotype évidente. Des mutations germinale et somatique de SCN1A ont été rapportées chez des parents asymptomatiques ou avec un phénotype atténué (GEFS+, convulsions fébriles simples, voire asymptomatique) qui ont eu un enfant atteint de syndrome de Dravet.
Des aspects cliniques voisins sont décrits par mutation des gènes PCDH19, CHD2, KCNT1.
Syn. GEFSP2, HBSCI, NAC1, Nav1.1, SCN1, SCN1A_HUMAN, sodium channel protein, brain I alpha subunit, sodium channel, voltage gated, type I alpha subunit, sodium channel, voltage-gated, type I, alpha, sodium channel, voltage-gated, type I, alpha polypeptide, sod
→ syndrome de Dravet, migraine hémiplégique familiale, protéine FMRP, codon non-sens, GEFS+, épilepsie généralisée avec convulsions fébriles-plus, PCDH19 gène, CHD2 gène, KCNT1 gène, site d'épissage, épissage, mutation de novo
[H1,O1,O6,Q2]
Édit. 2017
GATA2 gene sigle angl.pour
GATA binding protein 2
Gène situé sur le locus 3q21.3, codant un facteur de transcription : le Gata-binding factor 2, une protéine nucléaire qui régule l'expression des gènes.
La régulation des gènes joue un rôle critique dans le développement embryonnaire, l'auto-renouvellement, le maintien d'activité et de fonctionnalité des cellules hématologiques, du système lmymphocytaire et des cellules souches hématopoïétiques.
Des mutations géniques et somatiques de ce gène conduisent à un large développement de pathologie familiale et sporadique : syndrome MonoMAC, leucémies. Des mutations inactivantes du gène GATA2 entraînent une réduction du taux cellulaire de GATA et le développement d'une large variété d'affections familiales hématologiques, immunologiques, lymphatiques et autres pathologies regroupées dans une terminologie commune de déficience en GATA2. Moins communément ces affections sont associées avec des mutations inactivantes de GATA2, non familiales (c.à.d.sporadiques ou acquises). La déficience en GATA2 se manifeste au début par anomalies bénignes qui, sans traitement évoluent vers des infections opportunistes sévères, des cancers induits par des virus, des atteintes pulmonaires, des syndromes myélodisplasiques, des leucémies aigües, principalement myéloblastiques, moins fréquemment des leucémies myélomonocytaires chroniques et rarement des leucémies lymphoïdes.
La surexpression du facteur de transcription GATA2 n'est pas due à des mutations du gène GATA2 mais apparaît comme un facteur secondaire qui entraîne une agressivité de la leucémie myéloblastique EVI1 positive non familiale aussi bien qu''à l'évolutivité du cancer de la prostateOverexpression of the GATA2 transcription factor that is not due to mutations in the GATA2 gene appears to be a secondary factor that promotes the aggressiveness of non-familial EVI1 positive AML as well as the progression of prostate cancer.
→ leucémie aigüe myéloblastique (paysage génomique), MonoMAC (syndrome)
[Q1,F1]
Édit. 2018
clustérine n.f.
clusterin
Glycoprotéine sécrétée par différents tissus de l'Homme et de mammifères, caractérisée par une capacité de provoquer l'agrégation de globules rouges ou d'autres cellules.
Initialement découverte comme la protéine la plus abondante de la sécrétion des cellules de Sertoli dans les tubes séminifères, elle fut identifiée à une protéine inhibitrice de la réaction cytolytique de la cascade du complément ; elle fut ensuite trouvée associée aux processus de lésions cellulaires telles que ischémie, apoptose, dégénérescence tissulaire, lésions cérébrales de la maladie d'Alzheimer, etc. Elle est liée dans le plasma à des HDL (lipoprotéines de haute densité) contenant de l'apo A-I, où on lui a donné le nom d'apolipoprotéine J. Dans les cellules neuroendocriniennes on en a mis en évidence sous le nom de sécrétogranine IV ; les cellules épithéliales de l'appareil urogénital sécrètent une protéine de masse 80 kDa appelée gp80, identique à la clustérine. C'est une protéine hétérodimère formée de deux sousunités a et b, unies par deux ponts disulfure, et portant des chaînes glucidiques fortement sulfatées. Les deux sous-unités proviennent d'une chaîne polypeptidique unique de 427 aminoacides, qui a subi une coupure protéolytique entre une arginine 205 et une sérine 206. La clustérine a une affinité pour les lipides, ce qui explique qu'elle soit présente dans le plasma sanguin (environ 50 µg/mL) sous forme de HDL dont elle peut être dissociée par les détergents non ioniques. Apparemment elle fait partie des particules HDL qui contiennent la CETP, protéine de transport des esters de cholestérol. On la considère comme un marqueur de la mort cellulaire. Mais elle joue sans doute un rôle physiologique, accompagnant des neuropeptides sécrétés par les cellules neuroendocriniennes. Elle sert peut-être à l'organisation des tissus pendant la période embryonnaire.
[C1]
protéine de membrane érythrocytaire l.f.
red blood cell membrane protein
La membrane érythrocytaire est constituée par une bicouche lipidique qui repose sur un grillage protidique dont les mailles sont constituées par différentes protéines ancrées les unes aux autres.
Ces protéines sont classées en deux catégories, les protéines dites intrinsèques ou transmembranaires qui traversent la double couche lipidique et les protéines dites extrinsèques qui constituent le maillage tapissant la face interne de cette bicouche.
Ces deux catégories de protéines sont reliées entre elles. Les principales protéines extrinsèques sont la spectrine, dont les dimères (chaines alpha et bêta) s'unissent entre eux pour former des tétramères ; la protéine 4.1, protéine essentielle à la solidité de la membrane fait partie du complexe jonctionnel unissant les extrémités des tétramères de spectrine, actine et glycophorine C ; l'actine, sous forme de protofilament constitué d'un nombre limité de monomères, se fixe sur la chaine ß de la spectrine en présence de protéine 4.1 ; l'ankyrine, protéine de jonction entre les protéines extrinsèques et transmembranaires, relie la chaine ß de la spectrine à la protéine bande 3 ; l'adducine intervient dans la liaison spectrine-actine. Les protéines transmembranaires sont essentiellement la bande 3, ou échangeur des anions et les glycophorines A, B et C. L'intégrité qualitative et quantitative de ce réseau protéique est essentielle pour assurer les propriétés physiques du globule rouge : résistance, déformabilité et élasticité.
protéine rab l.f.
rab protein
Protéine de la famille des protéines G monomériques impliquée dans le contrôle du transport des protéines à l'intérieur des cellules.
On connaît une trentaine de protéines rab, codées par des gènes c-rab. Une protéine rab existe sous deux formes différentes selon qu'elle est liée à un GTP ou à un GDP. Dans le cytosol, la protéine rab s'associe au GDP puis est modifiée par fixation d'un radical tétra-isoprénique (géranylgéranyle). Avec l'intervention d'autres facteurs protéiniques, la protéine rab s'attache à une membrane en échangeant le GDP pour un GTP. Lorsque le GTP est hydrolysé, la protéine rab-GDP peut se détacher de la membrane et recommencer un cycle de réactions.
protéine S l.f.
protein S
Inhibiteur physiologique de la coagulation, glycoprotéine monocaténaire de 635 acides aminés, vitamine K dépendante, synthétisée par le foie, les mégacaryocytes et les cellules endothéliales.
Dans la circulation elle est liée de façon réversible à la C4 binding protein (C4 BP). Seule la protéine S libre (qui représente 40% de la protéine S totale) est fonctionnelle. Cette fraction libre forme avec la protéine C activée un complexe enzymatique qui inactive les facteurs V et VIII de la coagulation freinant ainsi la génération de thrombine.
Des déficits congénitaux existent avec une fréquence qui semble supérieure à celle des déficits en protéine C. Cliniquement, ils se présentent de manière à peu près similaire. Il existe des déficits quantitatifs (type I) pour des hétérozygotes. Dans les déficits qualitatifs on distingue les formes se traduisant par une diminution de la fraction libre alors que la protéine S totale est normale et les formes IIb. Les bases génétiques de ces différents types de déficits ne sont pas établies.
protéine src l.f.
src protein
Protéine codée par le protooncogène c-src.
La protéine src (de masse 60 kDa), dénommé p60, a des propriétés de tyrosine-kinase. Elle est ancrée sur la face interne de la membrane plasmique grâce à une molécule d’acide myristique attachée à la protéine sur le résidu Gly-NH2-terminal ; la protéine correspondant à l’oncogène v-src, qui ne comporte que 526 acides aminés, n’en diffère que par la délétion de l’extrémité NH2-terminale à partir de la Tyr 527.
L’activité tyr-kinase de la protéine c-src est normalement réprimée par la phosphorylation de la tyrosine 527, phosphorylation qui peut être une autophosphorylation : on connaît plusieurs gènes de la famille src : c-src et v-src (l’oncogène provient du virus du sarcome de Rous du poulet), mais aussi c-abl et v-abl (l’oncogène provient du virus de la leucémie d’Abelson de la souris).
ostéogenèse imparfaite type 2 l.f.
osteogenesis imperfecta type 2
Forme précoce et létale de fragilité osseuse congénitale à transmission autosomique dominante ou autosomique récessive, de prévalence Il en existe trois sous-types (A, B et C) selon des critères cliniques, radiologiques et évolutifs (classification de Sillence).
Le type 2A, prénatal, comporte un nanisme et une microcéphalie avec crâne mou. Les os, malléables et fragiles, ostéoporotiques, présentent des séquelles de fractures et sont déformés : les tibias sont angulaires, les fémurs incurvés, les vertèbres aplaties ; les côtes ont des renflements « en bambou ». La fibroélastose cardiaque, l’insuffisance respiratoire entraînent une mort précoce : dès la naissance, dans les premiers jours ou dans la première enfance. L’affection étant létale, elle n’apparaît que de façon sporadique par mutation de novo. Les mutations affectent le gène COL1A1 codant pour la chaîne α1 du collagène I en 17q21.31-q22.05. Ce type correspond à la forme décrite par Porak et Durante et par Vrölik.
Le type 2B est également sévère, avec d’importantes déformations des membres et du tronc. Les côtes sont normales ou fines avec quelques fractures et un aspect de chapelet costal discontinu ; le défaut de modelage du fémur est léger. La survie est plus prolongée. Assez comparable au type 3, il est parfois classé en type 2-3. Le type 2B est soit autosomique dominant et due à des mutations des gènes COL1A1 et COL1A2, soit autosomique récessif et dû à des mutations du gène CRTAP (3p22).
Le type 2C (Sillence, 1984) comporte une ostéoporose extrême, des fractures spontanées, une rupture prématurée des membranes, une thrombopénie responsable d’hémorragies ante partum et une mort périnatale. . Le type 2C est extrêmement rare et son existence est même remise en cause.
D’autres types de forme létale ont été décrits. Un type particulier (type 8 de Sillence), de transmission récessive, avec nanisme, sclères blanches, épiphyses bulbeuses et hypominéralisation majeure est lié à une mutation du gène LEPREI codant pour l’enzyme P3H1 (prolyl 3-hydroxylase 1) dont le déficit modifie la constitution hélicoïdale des deux chaînes α1 du collagène I. La mutation du gène CRTAP (3p22) est parfois décrite comme type 7. La mutation du gène LEPRE1 (1p34) est parfois décrite comme type 8 et celle du gène PPIB (15q21-q22) comme type 9.
C. Porak, gynécologue, membre de l’Académie de médecine et G. Durante, médecin français (1905), W. Vrölik, anatomiste néerlandais (1849)
→ ostéogénèse imparfaite, Sillence (classification de)
[A4,O6,Q2]
Édit. 2017
rétinoblastome n.m.
retinoblastoma
Tumeur embryonnaire de la rétine hautement maligne qui atteint de façon préférentielle le nourrisson et le très jeune enfant (1/18 000 naissances) avec comme signes d'appel une leucocorie, un strabisme, une buphtalmie ou parfois une hétérochromie irienne ; la forme endophytique envahit progressivement le vitré et la forme exophytique gagne l'espace sous-rétinien avec décollement de la rétine.
Quand il est bilatéral (dans 30 à 40% des cas), le rétinoblastome est de survenue précoce, tandis que les formes unilatérales sont de survenue plus tardive, 24 mois et plus. De développement intra-oculaire puis intra-orbitaire, la tumeur gagne l’encéphale et le tissu osseux en suivant le nerf optique. Du point de vue anatomopathologique, on distingue le rétinoblastome indifférencié (mitoses nombreuses) du rétinoblastome différencié. Suivant le degré de différenciation on distingue le rétinoblastome du rétinocytome marqué par des rosettes de Homer-Wright ou des agencements en bouquet des cellules tumorales. Une forme particulière est le rétinoblastome trilatéral ou pinéaloblastome. Le traitement le plus actuel fait appel à la chimiothérapie, la thermocoagulation et la radiothérapie.
Le rétinoblastome est lié à la délétion sur les deux allèles, d’un gène suppresseur, un des premiers individualisés, le gène RB (13q14). L’étude de ce gène a fourni un modèle d’oncosuppresseurs et a permis à Knudson, de formuler une « two-hit hypothesis » (double étape ou double détente) associant une mutation germinale, héritée, et une mutation somatique, acquise et accidentelle. Lors de la première modification de l'un des deux allèles l'affection n'apparaît pas ; il faut une deuxième mutation accidentelle somatique sur l'autre allèle homologue (autre chromosome) pour qu'il y ait transformation cellulaire maligne. La maladie est transmissible lorsque l'un des deux allèles des cellules germinales est anormal. Le gène muté se comporte donc comme un gène dominant avec pénétrance incomplète. Le gène non muté (RB1) est un anti-oncogène ; il est situé en 13q14.12-14.2, a une longueur de 180kb et comporte 27 exons. On connaît plus de vingt mutations différentes intragéniques. L’affection est autosomique dominante (MIM 180200 et MIM 180200.0001ff).
P. Pawius (Pieter Pauw), anatomiste hollandais (1597) ; A. N. Pandey, ophtalmologiste indien (2014)
→ buphtalmie, Homer-Wright (rosettes de), leucocorie, rosette HW, rosette FW
Syndrome de prédisposition héréditaire aux adénocarcinomes pancréatiques l.f.
genetic predisposition to pancreatic adenocarcinomas
Les adénocarcinomes surviennent rarement dans un contexte d'agrégation familiale évocatrice d'une prédisposition génétique. Environ 5 à 10 % surviennent dans ce contexte. Les formes non syndromiques appelées "cancer pancréatique familial" sont les plus fréquentes. Les formes syndromiques s'intégrent dans des affections héréditaires bien caractérisées dans lesquelles le cancer du pancréas, est associé à une augmentation du risque d'autres tumeurs.
Les formes non syndromiques sont des situations dans lesquelles, on observe la survenue d'un adénocarcinome chez plusieurs membres d'une même famille, soit au moins 2 apparentés au premier degré, soit 3 cas diagnostiqués chez des apparentés au 1 er, 2 ème et /ou 3 ème degré. L'agrégation familiale est évocatrice d'une transmission autosomique dominante.L'âge médian survenant dans ce contexte n'est pas différent de celui des cancers du pancréas sporadiques. Un phénomène d'anticipation caractérisé par la survenue d'un cancer plus précoce chez les générations les plus jeunes est parfois observé. Le tabagisme est un facteur de risque majeur. Le déterminisme génétique de la majorité de ces formes familiales n'est pas connu. De façon exceptionnelle, des mutations du gène BRCA2 et des gènes PALB2 (Partner and localizer of BRCA2) gène suppresseur de tumeur et du gène ATM (ataxia telangiectasia mutated) ont été rapportés. Un outil permettant d'évaluer le risque qu'un individu soit porteur d'un gène et son risque tumoral a été proposé à partir de l'histoire familiale (nombres d'apparentés atteints, âges au diagnostic, degré de parenté, nombre et âges des apparentés indemnes).
Les formes syndromiques sont minoritaires, mais la question de leur existence doit être posée en cas d'agrégations familiales. On distingue les pancréatites chroniques héréditaires et les syndromes de prédisposition aux cancers.
La pancréatite chronique héréditaire précède de longue date la survenue du cancer du pancréas. La pancréatite chronique héréditaire est due le plus souvent à une mutation du gène PRSS1 qui code pour le trypsinogène cationique. Le tabagisme augmente le risque de cancer.
Les syndromes de prédisposition au cancer sont le syndrome de Peutz-Jeghers, les formes héréditaires de cancers du sein et de l'ovaire en rapport avec des mutations des gènes BRCA 1/2 et les formes héréditaires de mélanomes cutanés en rapport avec une mutation du gène CDKN2A/ p16INK4 principalement. Le plus souvent le diagnostic a été porté antérieurement à la survenue du cancer du pancréas. Son dépistage est indiqué en particulier chez les sujets issus de familles parmi lesquelles, il y a aussi au moins un sujet atteint d'un cancer du pancréas.
→ adénocarcinome du pancréas, pancréatite chronique héréditaire, syndrome de Peutz-Jeghers, formes héréditaires des cancers du sein et de l'ovaire, mélanomes cutanés, gènes BRCA2, PALB2, ATM, PRSS1 (à voir pour les gènes)
[L1, Q1]
Édit. 2019
bilirubine n.f.
bilirubin
Pigment biliaire, produit principal du catabolisme de l'hème, constituant de la bile et de certains calculs biliaires, présent dans les fèces et les urines sous forme conjuguée avec l'acide glucuronique.
La bilirubine résulte de l'ouverture par oxydation de l'hème en biliverdine, qui est ensuite réduite en bilirubine. Elle est insoluble dans l'eau et les liquides biologiques si elle n'est pas conjuguée, ou transportée par une protéine comme la sérum-albumine.
La forme non conjuguée est appelée bilirubine libre. Après passage dans le foie, elle est glucuronoconjuguée, puis éliminée par les voies biliaires.
La forme conjuguée de la bilirubine est dosée par la réaction directe d'Hijmans van den Bergh. Elle est, pour cette raison, appelée aussi « bilirubine directe ». La bilirubine non conjuguée n’est, pour sa part, dosable qu’après addition d’alcool ou d’une solution de caféine (solvants de miscibilité), ce qui lui a valu la dénomination de « bilirubine indirecte ».
Une augmentation de la bilirubine dans le plasma au-delà de 50 µmol/L s’accompagne de l’apparition d’un subictère conjonctival puis d’un ictère cutané d’intensité progressive. La quantité accrue de bilirubine dans les urines explique leur hypercoloration brunâtre. Dans les selles, l’accroissement de la bilirubine rend compte de leur aspect pléïochromique dans les ictères préhépatiques, tandis que sa diminution explique l’aspect banc mastic des selles des ictères cholostatiques.
La bilirubine libre (valeur normale : 3 à 12 µmol/L, soit 2 à 7 mg/L de plasma) est augmentée dans les ictères pré-hépatiques, notamment dans les syndromes hémolytiques. La bilirubine glucurono-conjuguée (valeur normale < 1 µmol/L, soit 0,5 mg/L de plasma) l'est dans les ictères post-hépatiques, notamment dans les cholestases. Les ictères d’origine intra-hépatique donnent des ictères à bilirubine à prédominance conjuguée le plus souvent ou à bilirubine mixte par exemple dans les cirrhoses.La bilirubine est captée au pôle sinusoïdal des hépatocytes par un transporteur appartenant à la famille des OATPs (organic anion transporter proteins) et se fixe sur des protéines appelées ligandine et protéine Z. La bilirubine est ensuite transportée dans le réticulum endoplasmique, est conjuguée à l’acide glucuronique pour former des mono et des diglucuronides. L’enzyme responsable de la conjugaison de la bilirubine libre en bilirubine glucuroconjuguée est l’uridine diphosphoglucuronate-glucuronyltransférase (UDP-GT). Le gène UGT1A1, situé dans la région q37 du chromosome 2, code pour cette enzyme qui permet la conjugaison de la bilirubine libre à l’acide glucuronique.
La bilirubine glucuro-conjuguée est ensuite excrétée dans le canalicule biliaire. La plus grande partie est excrétée par MRP2 (multidrug resistance proteine 2), transporteur canaliculaire qui assure l’excrétion de composés sulfatés, glucuronidés ou conjugués au glutathion. Une petite fraction est prise en charge par la protéine MRP3 située à la membrane sinusoïdale et rejetée dans le sang. Ce transport reverse explique la présence de bilirubine conjuguée dans le sang en très petite quantité.
La conjugaison et le transport canaliculaire sont positivement régulés par 2 facteurs de transcription, le PXR (pregnane X receptor) et le CAR (constitutive androstane receptor). La bilirubine stimule sa propre clairance en activant CAR. La Rifampicine est un puissant activateur de PXR et le phénobarbital de CAR.
Hijmans van den Bergh, médecin hollandais (1913)
→ acide glucuronique, Hijmans van den Bergh (réaction d'), OATPs, ligandine, UDP-GT, UGT1A1 gene, MPR2, MPR3, PXR, CAR, protéine z
Édit. 2017
cycline n.f.
cyclin
1) Protéine régulatrice des eucaryotes qui, en activant une kinase, permet le passage d’une phase du cycle cellulaire à la suivante.
Cette protéine cellulaire joue un rôle indispensable dans le cycle de division cellulaire. Sa synthèse s'effectue pendant l'interphase et sa destruction après le déclenchement de la mitose.
Quatre familles de cyclines, identifiées par les lettres A, B, D et E, sont actuellement connues. La cycline B peut s'associer à une protéine p34 (protéine codée par un gène cdc2) en formant une association appelée MPF ou "maturation promoting factor" ; ce MPF subit l'action de kinases, une thréonine-kinase et une tyrosine-kinase, puis de phosphatases et phosphotransférases aboutissant à un MPF actif qui déclenche la protéolyse de la cycline et secondairement l'inactivation de la protéase. La cycline A est nécessaire à la progression du cycle à la phase de transition G1/S.
2) Famille d’antibiotiques.
→ eucaryote, kinase, cycle de division cellulaire, mitose, phosphatase, phosphotransférase
tétracyclines
[C1, C3]
Édit. 2019
neurofibromine n.f.
neurofibromin
Protéine dont la biosynthèse dépend du gène de susceptibilité à la neurofibromatose de type 1 (NF1).
Cette protéine se lie au site effecteur des protéines ras avec une affinité 300 fois plus grande que la protéine ras-GAP (protéine activant l'activité GTPase des protéines ras) et elle agit comme un régulateur négatif des protéines p21 ras.
NOD acr. angl. m. pour Nucleotide-binding Oligomerization Domain.
Protéine cellulaire régulatrice membre d’une famille présente dans de nombreux tissus et responsable de la régulation d’effets activateurs ou inactivateurs médiés par des facteurs nucléaires tels que NF-kB.
NOD1 est une grosse protéine de 953 acides aminés, dont le domaine N-terminal induit l’activation de NF-kB.
NOD2 est une protéine plus spécialement présente dans les cellules épithéliales intestinales et dans les monocytes capable de se lier à des peptidoglycanes, oligomannanes contenant de l’acide diaminopimélique, et par conséquent à des parois bactériennes : elle joue ainsi un rôle protecteur de l’intestin contre les infections. On a reconnu des mutations du gène de NOD2 dans la pathogénie de la maladie de Crohn.
Apaf1 est aussi une protéine de cette famille qui joue un rôle dans l’apoptose en induisant l’autoactivation de la procaspase 9.
PDGFRA gene sigle angl. pour platelet derivated growth factor receptor alpha
Gène, situé sur le locus chromosomique 4q12, codant pour la protéine appelée platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA), qui fait partie des protéines appelées récepteur tyrosine kinase ; celle-ci transmet le signal de la surface à l’intérieur de la cellule par un processus appelé transduction du signal.
Cette protéine PDGFRA, localisée dans la membrane cellulaire de certains types de cellules, se lie à une protéine spécifique, platelet-derivated growth factor ; cet ensemble protéique active d’autres protéines cellulaires dans plusieurs voies de signalisation. Ces voies de signalisation stimulées par la protéine (PDGFRA) contrôlent de nombreux processus cellulaires tels que la croissance, la prolifération et la survie cellulaire.
Des modifications géniques conduisent au développement de tumeur stromale gastro-intestinale, à la leucémie chronique à éosinophile associée à PDGFRA.
Syn. CD140 antigen-like family member A, CD140A, CD140a antigen, GAS9, PDGFR-alpha, PDGFR2, PGFRA_HUMAN, platelet-derived growth factor receptor 2, platelet-derived growth factor receptor alpha, platelet-derived growth factor receptor, alpha polypeptide
→ tumeur stromale gastro-intestinale, leucémie chronique à éosinophile associée à FIP1L1-PDGFRA gene, FIP1L1-PDGFRA
AIRE gene sigle angl. pour AutoImmune REgulator
Le gène AIRE, localisé en 21q22.3, commande la transcription de la protéine AIRE, régulatrice de l’autoimmunité, qui au niveau du thymus et du tissu lymphoïde périphérique, contrôle la tolérance vis-à-vis des lymphocytes T autoréactifs.
Plus de 60 mutations du gène AIRE ont été identifiées au cours de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1, certaines très typiques des populations finlandaises, britanniques, sardes. Certaines conduisent à la production d’une protéine régulatrice de l’autoimmunité courte, non fonctionnelle. D’autres sont responsables de la production d’acides aminés dans des régions critiques de cette protéine. Ces défauts affectent préférentiellement la production d’hormones surrénalienne, parathyroïdienne et conduit à une kyrielle d’autoanticorps souvent originaux (anti-interféron, anti-21hydroxylase ou dirigés contre l’enzyme branchant, antiNALP5, anti-GAD, anti-KCNRG…)
Syn. AIRE1, AIRE_HUMAN, APECED, APS1, PGA1, Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy protein
→ Lymphocyte T, néoplasie endocrinienne multiple de type 1
[C3, F3, O4, Q1]
Édit. 2020
CREB acr. angl. pour Camp Rresponsive Element Binding protein.
Protéine cellulaire jouant un rôle dans la transmission d'un message d'un récepteur hormonal membranaire après phosphorylation par une protéine-kinase A activée par l'AMP cyclique et se fixant sur une séquence d'ADN comme élément cis-régulateur capable de déclencher la synthèse d'un ARNm spécifique.
Gène situé sur le locus chromosomique 16p13.3 codant pour une protéine qui régule l’activité de nombreux gènes des tissus du corps ; elle joue un rôle essentielle dans le contrôle de la croissance, la division et la différentiation cellulaire.
Des mutations de ce gène interviennent dans le syndrome Rubistein-Taybi et de nombreux cancers.
Syn. CBP, CBP_HUMAN, CREB binding protein (Rubinstein-Taybi syndrome)
→ Rubistein-Taybi (syndrome de)
[C3]
dégénérescence maculaire juvénile l.f.
macular degeneration juvenile
Dystrophie maculaire juvénile isolée, lentement évolutive, avec dépigmentation maculaire, silence choroïdien de Bonnin et image maculaire angiographique en œil de bœuf.
L'affection débute vers sept ans avec un fond d'œil qui paraît encore normal. En quelques mois l'acuité visuelle diminue considérablement pour, en cinq ans, chuter à 1/10. L'ERG est au début normal, mais il est ensuite altéré en photopique. L'angiographie fluoresceinique est précocement altérée avec, comme premier signe, le silence choroïdien (absence d'imprégnation de la choroide). L'évolution se fait avec l'apparition de taches flavimaculées plus ou moins nombreuses, une atteinte mixte de l'ERG et une extension du scotome central.
Le locus du gène (STGD1) a été localisé par J. Kaplan par clonage positionel sur le bras court du chromosome 1 en 1p13-p21. Allikmets ont identifié dans cette région le gène ABCR (ATP binding cassette retina, MIM 601691) responsable de la maladie qui code une protéine transmembranaire spécifique à la rétine. Elle appartient à la superfamille de protéines ABC. Elle est constituée de deux domaines hydrophobes transmembranaires (régulation de la protéine) et de deux domaines cytoplasmiques hydrophiles (fonctionnalité) liant l'ATP. Cette protéine est retrouvée uniquement dans les cellules photoréceptrices (hybridation in situ). L’affection est autosomique récessive (MIM 248200).
M.-P. Bonnin, ophtalmologiste française (1971) ; Josseline Kaplan, médecin généticienne française (1993) ; R. Allikmets, chercheur américain (1997) ; K. Stargardt, ophtalmologiste allemand (1909)
Étym. lat. degenerare : dégénérer
Syn. STG1, Stargardt (maladie de), dystrophie maculaire avec taches, Stargardt flavimaculée (maladie de)
épissage alternatif l.m
alternative splicing
Mécanisme principal à l’origine de la diversité de nos cellules consistant à produire plusieurs ARN messagers avec des contenus en exons différents à partir d’un seul gène codant.
L’épissage alternatif touche la majorité (90%) des gènes codants incluant plusieurs exons avec, en moyenne, 6 à 8 transcrits différents par gène. En outre, l’épissage admet des variantes; d’où le nom d’épissage alternatif. Cela explique en grande partie le décalage entre le nombre de gènes codants (21000) et celui de protéines (plus de 100000). La première étape de la transcription est la formation d’un ARN prémessager. Une machinerie complexe, le splicéosome, faite de protéines, dont des ribonucléoprotéines, va reconnaître les sites d’épissage 3’ et 5’ sur la séquence des ARN prémessagers, assurer l’excision des introns et la ligature des exons et aboutir à la production de transcrits avec des contenus en exons différents. Lorsqu’un transcrit présente un codon stop prématuré, il est dégradé et ne produit pas de protéine. De nombreuses maladies rares sont dues à des altérations de l’épissage. Par exemple dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) touchant les garçons (1/3300), des mutations impliquant des sites 3’/5’ d’épissage aboutissent à la production d’une protéine tronquée. Les essais thérapeutiques consistent à fixer un oligonucléotide antisens sur un site d’épissage pour l’exclure et restaurer, ainsi, la production d’une protéine fonctionnelle.
→ épissage, Duchenne (dystrophie musculaire progressive de), ARN messager, exon, splicéosome, transcrit
[Q1]
Édit. 2020
GRK1 gene sigle angl. pour G protein-coupled receptor kinase 1
Gène situé sur le locus chromosomique 13q34 codant pour une G-protéine couplée à une sous-famille kinase récepteur de la famille kinase protéine Ser/Thr.
Cette protéine phosphorylate la rodopsine et initie sa désactivation d’où sont appelation alternative de Rhodopsine kinase.
Des mutations de ce gène sont responsables de la maladie d’Oguchi (un type de cécité nocturne congénitale stationnaire).
Syn. GPRK1, RHOK, RK
lithiase biliaire à faible niveau de phospholipides l.f.
LPAC syndrome (Low Phospholipid Associated cholestasis and Cholelithiasis)
Maladie lithiasique qui associe lithiases vésiculaire et intrahépatique, survenant avant 40 ans, récidivante malgré la cholécystectomie.
En échographie sont décelés de nombreux foyers hyperéchogènes dans le foie et le long de l’arbre biliaire.
Ce syndrome rare, correspond à des antécédents familiaux au premier degré de lithiase biliaire. Il est dû à une mutation du gène ABCB4 qui code pour la protéine MDR3, le principal transporteur canaliculaire des phospholipides biliaires. Cette mutation prédispose donc à la lithiase biliaire en raison d’une faible concentration en phospholipides biliaires, avec un rapport cholestérol biliaire sur phospholipides anormalement élevé et une bile située en dehors de la zone micellaire. La transmission de la maladie est autosomique récessive. Les mutations non-sens qui entraînent un codon stop avec une protéine tronquée entraînent une abolition compète de l’expression de la protéine responsable de formes cliniques sévères. Les mutations faux-sens se caractérisent par une fonction résiduelle et une expression plus limitée de la maladie. Le marquage immuno-histochimique de la membrane canaliculaire montre l’absence ou la présence diminuée de MDR3. L’analyse du gène ABCB4 confirme le diagnostic.
L’acide urso-désoxycholique, d’efficacité remarquable, doit être prescrit précocement afin d’éviter les complications et la récidive de la lithiase après cholécystectomie, ainsi que la ductopénie qui peut évoluer vers la cirrhose.
→ calcul biliaire, cholécystectomie, urso-désoxycholique (acide), ductopénie
MKKS gene sigle angl. pour McKusick-Kaufman syndrome
Gène localisé en 20p12 qui provoque la formation d’une protéine dont le rôle est important dans la formation du cœur, des membres et du système de reproduction.
La structure de cette protéine suggère qu’elle peut jouer un rôle de cohésion des autres protéines car elle aide le repli des protéines et les anomalies de plicature interviennent sur les fonctions. A l’intérieur de la cellule, la protéine MKKS est associée à la structure du centrosome lequel joue un rôle dans la division cellulaire et l’assemblage des microtubules.
Les mutations du gene MKKS sont à l’origine du syndrome de Bardet-Biedl et du syndrome de McKusick-Kaufman.
Syn. Bardet-Biedl syndrome 6 protein, BBS6, HMCS, KMS, MKKS_HUMAN, MKS
→ McKusick-Kaufman syndrome, Bardet-Biedl (syndrome de), BBS genes, protéines BBS
progérine n.f.
progerin
Protéine anormale provenant d’une mutation du gène LMNA (chromosome 1) codant pour la lamine, protéine tapissant normalement la face interne de la membrane nucleaire (la lamina nucléaire) et constituant de la structure du noyau, responsable de la progeria d’Hutchinson-Gilford.
Normalement la prélamine A, codée par le gène LMNA, se fixe sur la membrane nucléaire. La mutation entraîne la substitution d’un nucléotide de cytosine par une thymine (en position 1824). Il s’ensuit au cours de l’épissage des exons (avec suppression des introns) la perte pour la protéine pré-lamine d’une cinquantaine d’acides aminés ; la prélamine ainsi amputée prend le nom de progérine. Celle-ci ne peut subir les modifications post traductionnelles induites normalement par une métalloprotéase à zinc dont la séquence cible se trouve dans la partie éliminée. La progérine reste fixée à la membrane, remplace la lamine et ne peut participer à la structure et au métabolisme intranucléaire normalement exercés par la lamine.
Une progérine intervient également dans la réduction des télomères des chromosomes, témoin du vieillissement des cellules. Sa présence a été constatée dans les cellules sénescentes à télomères courts.
J. Hutchinson, Sir, chirurgien et anatomopathologiste britannique (1886) ; H. Gilford, chirurgien britannique (1897)
Étym. d’après progeria : gr. pro : avant ; gerôn : vieillard