Lynch (syndrome de) l.m.
Lynch’syndrome, hereditary non polyposis colorectal cancer
Cancer colique familial, à transmission autosomique dominante, lié à des mutations des gènes impliqués dans la réparation des erreurs de réplication de l’ADN.
Survenant à un âge jeune (< 45 ans), les cancers prédominent dans le côlon droit, volontiers multiples, associés (Lynch II) ou non (Lynch I) à des cancers extradigestifs (ovaire, endomètre, sein, voies urinaires, voies biliaires). Ils ne représentent que trois pour cent des cancers colorectaux mais le risque de ce type de cancer est, chez l’homme, de 70 à 80 p. cent avant l’âge de 70 ans ; chez la femme ce risque est de 30 à 40 p. cent pour le colon comme pour l’endomètre. D’où la nécessité dans les familles concernées d’examens préventifs précoces et répétés (coloscopie, échographie).
La prédisposition à ces cancers est liée à des mutations des gènes codant pour les protéines de réparation des erreurs d’appariement de l’ADN (MMR : mismatch repair genes). Parmi les gènes identifiés, les plus fréquents sont : MSH2 localisé en 2p22.1 (35%), MLH1 en 3q21.3 (25%), MSH6 en 2p16 (2%) et PMS2 en 7p21.1. La pénétrance est importante et l’expression variable. Le syndrome de Torre-Muir, lié à des mutations des mêmes gènes MLH1 et MSH2 et le syndrome de Turcot, lié à des mutations en MLH1 et PMS2, sont actuellement considéré comme des formes alléliques du syndrome de Lynch. Dans près de 30% des cas aucun gène n’a été identifié.
Le diagnostic est confirmé par l’examen histologique et par l’immunohistochimie en utilisant des anticorps dirigés contre les protéines MLH1 et MSH2 et, après extraction de l’ADN tumoral, par la fréquence des microsatellites chromosomiques instables (MSI-H : microsatellite instability high).
Les critères d’Amsterdam (de 1999) exigent pour affirmer le diagnostic :
1) au moins 3 sujets apparentés atteints ;
2) 2 d'entre eux étant apparentés au 1er degré (père, mère, frère, sœur, enfant) sur 2 générations successives ;
3) au moins l'un des cancers diagnostiqué avant l'âge de 50 ans.
4) l’absence de polypose colique familiale ;
5) une vérification histologique
H. T. Lynch, oncologue généticien américain (1966 et 1967) ; E. G. Muir Sir, chirurgien britannique (1967) ; D. Torre, dermatologiste américain (1968) ; J. Turcot, chirurgien canadien (1959)
Sigle angl. HNPCC
→ Torre-Muir (syndrome de), Turcot (syndrome de), appariement des bases, satellite, réparation de l'ADN, cancer colorectal, coloscopie,
protéine MSH 1, protéine MSH2
[L1, Q3]
Édit. 2018
dégénérescences lobaires fronto-temporale s (DLFT) l.f.p.
Groupe hétérogène de maladies neurodégénératives dont le point commun est l’atteinte prépondérante du lobe frontal ou temporal.
Les premières manifestations, souvent précoce (avant 45 ans), concernent une modification progressive du
Les tests neuropsychologiques attestent de l’altération des fonctions exécutives (signe d'atteinte frontale), l'absence d'amnésie importante et de désorientation spatio-temporelle. Ils permettent également d'évaluer le langage.
L'
Les examens biologiques sanguins éliminent une cause inflammatoire ou métabolique.
Le dosage de la
Les trois gènes les plus représentés sont le gène C9orf72 (retrouvé dans la majorité des DFLT associées à la
Le premier cas a été décrit en 1892 par
→ Alzheimer (maladie d'), amnésie, protéine tau, peptide bêta-amyloïde, TDP43, protéine FUS, ubiquitine, progranuline
[H1]
Édit. 2018
protéine-kinase n.f.
protein kinase
Enzyme catalysant la phosphorylation d'une protéine par l'ATP.
De nombreuses protéine-kinases transfèrent le radical phosphorique sur la fonction alcool d'une sérine ou d'une thréonine : c'est le cas de protéine-kinases dites cAMP-dépendantes qui ne sont actives qu'en présence d'AMP cyclique, répondant ainsi à des facteurs de régulation du métabolisme cellulaire comme les hormones agissant sur des récepteurs adrénergiques ; elles sont appelées protéine-kinases A ou PKA. D'autres phosphorylent la fonction phénol d'une tyrosine (protéine-tyrosine-kinases ou Y-kinases). D'autres protéine-kinases dépendent du diacylglycérol, répondant à d'autres facteurs agissant sur des récepteurs à phospho-inositides ; elles sont appelées protéine-kinases C ou PKC. D'autres sont activées par leur liaison avec la calmoduline et le calcium. Toutes les phosphoprotéines nécessitent pour leur biosynthèse des protéine-kinases plus ou moins spécifiques ; de nombreux enzymes du métabolisme ont une activité qui dépend de leur état de phosphorylation.
protéine phosphatase l.f .
protein phosphatase
Famille d’enzymes catalysant l’hydrolyse d’une protéine phosphorylée sur un résidu de sérine, thréonine ou tyrosine, libérant ainsi le phosphate et la protéine déphosphorylée.
On distingue notamment les protéine-phosphatases 1, spécifiques des protéines phosphorylées par la protéine-kinase A, les protéine-phosphatases 2A, peu spécifiques, et la protéine-phosphatase 2B ou calcineurine, dépendante du calcium et fortement exprimée dans les neurones.
L’action des protéines phophatases s’oppose à celle des protéine-kinases catalysant la phosphorylation d’une protéine en utilisant l’ATP comme donneur de phosphate.
Edit. 2018
Syn. phosphoprotéine phosphatase
→ calcineurine, protéine kinase
[C1]
instabilité des microsatellites l.f.
microsatellite instability
L’instabilité des séquences répétées du génome (appelées microsatellites) est une conséquence de l’inactivation fonctionnelle du système de réparation des erreurs produites au cours de la réparation de L’ADN (système MMR, mismatch repair).
Elle signe un phénotype tumoral fréquent appelé MSI (microsatellite instable). Les cancers MSI sont fréquents : du côlon, de l’estomac, de l’endomètre et d’autres cancers. L’analyse est réalisée à partir de l’ADN extrait du tissu tumoral. Il est possible de réaliser l’analyse en parallèle à partir de l’ADN extrait de tissu sain (adjacent à la tumeur) ou des lymphocytes du sang périphérique. Cette analyse comparative permet d’augmenter la sensibilité pour le dépistage de l’instabilité des microsatellites lorsque l’instabilité d’un marqueur ne se manifeste que par un décalage de quelques nucléotides. Ceci est particulièrement souhaitable en cas d’étude d’une tumeur non colorectale et notamment, en cas d’étude d’une tumeur endométriale. Les cancers MSI peuvent être héréditaires mais sont le plus souvent de nature sporadique. Dans le syndrome de Lynch ou cancer héréditaire sans polypose, MSI dans 95 % des cas, les cancers sont favorisés du fait de mutations constitutionnelles hétérozygotes d’un des gènes codant les protéines majeures du système MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2). Une forme plus sévère de ce syndrome, caractérisée par des mutations bi-alléliques d’un des gènes du système MMR appelé syndrome CMMRD (constitutive MMR-deficiency syndrome) a été rapportée. Le phénotype MSI est systématiquement recherché en cas de cancer colorectal sporadique où il est présent dans 15 à 20 % des cas et recommandé pour les autres tumeurs. Les cancers du côlon MSI se développent principalement au niveau du côlon droit et chez la femme. Elles sont associées à un profil biologique faisant intervenir des mutations diverses tout au long de la carcinogénèse. La détermination du statut MSI contribue à l’identification de patients ayant un cancer colorectal héréditaire .Il est, en cas de métastase, un critère d’orientation thérapeutique leur permettant d’être traités par les nouvelles thérapies, immunothérapies par exemple. Le phénotype MSI dans les cancers colo-rectaux non métastatiques est globalement un facteur de bon pronostique. Les récidives et l’évolution métastatique sont rares. Seulement 5 % des cancers colorectaux métastatiques présentent une instabilité des microsatellites.
Syn. MSI
Symb. MSI
→ système MMR (mismatch repair), réparation de l'ADN
[F2, L1, Q1]
Édit. 2020
protéine ras l.f.
ras protein
Protéine codée par le protooncogène c-ras.
La protéine ras (de masse 21 kDa), dénommée p21, apparentée aux protéines G, peut être ancrée sur la face interne de la membrane plasmique grâce à un radical palmitoyle et à un radical farnésyle attachés à la protéine ; la protéine correspondant à l'oncogène ras n'en diffère que par une simple mutation portant sur une glycine remplacée par une valine.
La protéine ras fait partie des protéines G ; elle lie le GDP ou le GTP ; avec le GTP elle produit un message pour la cellule en même temps que le GTP est hydrolysé. La protéine de l'oncogène ras fixe aussi le GTP, mais l'activité GTPase ne s'exerce pas, en maintenant le complexe ras-GTP. Il existe plusieurs protéines ras, qui constituent une famille de protéines de structures très voisines ayant 188 ou 189 acides aminés, différant un peu dans leur partie C-terminale ; on connaît plusieurs gènes ras : c-H-ras-1 (l'oncogène provient du virus de Harvey), c-K-ras-2 (provenant du virus de Kirsten) ; N-ras (provenant d'un neuroblastome humain) ; de plus la protéine correspondant à K-ras-2 existe sous deux formes A et B, ayant quelques différences vers l'extrémité C-terminale.
protéine C l.f.
protein C
Inhibiteur physiologique de la coagulation, glycoprotéine bicaténaire de 417 acides aminés, vitamine K dépendante, biosynthétisée par le foie, qui circule sous forme d'un zymogène inactif.
In vivo un complexe formé de la thrombine et de la thrombomoduline (protéine membranaire endothéliale) convertit par clivage la protéine C en protéine C activée. La protéine C activée forme avec la forme libre de la protéine S un complexe enzymatique qui inactive les facteurs V et VIII de la coagulation freinant ainsi la génération de thrombine.
Il existe des déficits héréditaires quantitatifs (type1) et qualitatifs (type2). Les déficits homozygotes ou hétérozygotes composites entraînent des complications thrombotiques gravissimes, en particulier la possibilité de purpura fulminans néonatal. Les formes les plus fréquentes sont hétérozygotes. Tous génotypes confondus il y a plus de 120 mutations différentes rapportées. Pour les déficits qualitatifs, il existe une bonne corrélation entre le site de la mutation et le type d'anomalie. Dans certaines conditions pathologiques en particulier de coagulation intravasculaire disséminée la protéine C est consommée.
proto-oncogène n.m.
protooncogen
Gène susceptible d'être transformé en oncogène.
La plupart des oncogènes ayant été caractérisés sur des rétrovirus, la dénomination des proto-oncogènes rappelle le nom du virus correspondant : par ex. src (sarcome de Rous du Poulet) donne son nom à l'oncogène viral v-src et au proto-oncogène cellulaire animal c-src ; c-myc correspond à un oncogène du virus de la myélocytomatose aviaire ; c-fos à un oncogène du virus de l'ostéosarcome FBJ de la Souris ; c-erb à un virus de l'érythroblastose aviaire, etc.
La protéine dont la synthèse dépend d'un proto-oncogène est très souvent un récepteur membranaire de facteur de croissance : ainsi la protéine c-erb B1 est identifiée au récepteur du facteur de croissance de l'épiderme (EGF) ; l'activité tyrosine-kinase de ce récepteur est régulable, alors que celle de la protéine v-erb B1 dépendant de l'oncogène est permanente.
Certaines protéines sont apparentées aux protéines de transduction : c'est le cas pour le proto-oncogène ras, la protéine ras (de masse 21 kDa), dénommée p21, apparentée aux protéines G, est ancrée sur la face interne de la membrane plasmique grâce à un radical palmitoyle et à un radical farnésyle attachés à la protéine ; la protéine correspondant à l'oncogène ras n'en diffère que par une simple mutation portant sur une glycine remplacée par une valine. La transformation d'un proto-oncogène en oncogène peut donc être une simple mutation ponctuelle ou une délétion. Mais dans d'autres cas il peut s'agir de la translocation du gène d'une zone inactive à une zone où il est transcrit (cas du lymphome de Burkitt), ou bien de la formation d'un hybride (cas de la leucémie myéloïde chronique).
Étym. gr. prôtos : premier ; oncogène
Syn. thrombopoietin receptor, myeloproliferative leukemia virus oncogene
transducine n.f.
transducin
Protéine d'une membrane qui a pour fonction de conduire un signal.
Une transducine est souvent une protéine G, active avec le GTP (Guanosine TriPhosphate), qu'on peut appeler protéine GT (protéine G Transducine).
Dans les photorécepteurs, la transducine active le guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) phosphodiestérase. Cet enzyme, spécifique des cellules en cônes et en bâtonnets, catalyse la réaction de formation de GMPc à partir du guanosine triphosphate (GTP). La transducine est composée de trois sous-unités, α, β et γ… L'unité , α montre une grande diversité et confère sa fonction spécifique à la protéine G ; les unités β et γ, sont moins diversifiées et jouent probablement peu de rôle dans la spécificité de la protéine G. Les unités β et γ sont différentes pour les cônes et pour les bâtonnets.
→ transduction visuelle, protéine G, guanosine-monophosphate cyclique
ARX gene sigle angl. pour aristaless related homeobox
Gène situé sur le locus chromosomique Xp21.3, codant r les protéines homeobox liées à aristaless.
The ARX gene provides instructions for producing a protein that regulates the activity of other genes.Le gène ARX fournit des instructions pour produire une protéine qui régule l'activité d'autres gènes. On the basis of this action, the ARX protein is called a transcription factor. Sur la base de cette action, la protéine ARX est un facteur de transcription. The ARX gene is part of a larger family of homeobox genes, which act during early embryonic development to control the formation of many body structures. Le gène ARX fait partie d'une plus grande famille de gènes de homeobox, qui agissent pendant le développement embryonnaire précoce pour contrôler la formation de nombreuses structures corporelles. Plus précisément, on pense que la protéine ARX est impliquée dans le développement du pancréas, des testicules, du cerveau et des muscles utilisés pour le mouvement (muscles squelettiques).
Dans le cerveau en développement, la protéine ARX est impliquée dans le mouvement (migration) et la communication des cellules nerveuses (neurones). En particulier, cette protéine régule les gènes qui jouent un rôle dans la migration des neurones spécialisés (interneurones) vers leur emplacement approprié. Des mutations du gène ARX ont été identifiées dans un large spectre de désordres neurologiques précoces, incluant ou non des malformations cérébrales, le plus souvent associés à des épilepsies. Ces mutations provoquent une lissencéphalie à prédominance frontale. Elles sont à l’origine du syndrome de Partington, du syndrome de West, de la lissencéphalie avec anomalies génitales liée à l’X et du syndrome de Proud-Levine-Carpenter.
Syn. aristaless-related homeobox, X-linked, ISSX, MRX29, MRX32, MRX33, MRX36, MRX38, MRX43, MRXS1, PRTS
→ syndrome des spasmes en flexion, Partington (syndrome de), West (syndrome de)
[H1,H3,O1,Q1,Q2]
Édit. 2017
clustérine n.f.
clusterin
Glycoprotéine sécrétée par différents tissus de l'Homme et de mammifères, caractérisée par une capacité de provoquer l'agrégation de globules rouges ou d'autres cellules.
Initialement découverte comme la protéine la plus abondante de la sécrétion des cellules de Sertoli dans les tubes séminifères, elle fut identifiée à une protéine inhibitrice de la réaction cytolytique de la cascade du complément ; elle fut ensuite trouvée associée aux processus de lésions cellulaires telles que ischémie, apoptose, dégénérescence tissulaire, lésions cérébrales de la maladie d'Alzheimer, etc. Elle est liée dans le plasma à des HDL (lipoprotéines de haute densité) contenant de l'apo A-I, où on lui a donné le nom d'apolipoprotéine J. Dans les cellules neuroendocriniennes on en a mis en évidence sous le nom de sécrétogranine IV ; les cellules épithéliales de l'appareil urogénital sécrètent une protéine de masse 80 kDa appelée gp80, identique à la clustérine. C'est une protéine hétérodimère formée de deux sousunités a et b, unies par deux ponts disulfure, et portant des chaînes glucidiques fortement sulfatées. Les deux sous-unités proviennent d'une chaîne polypeptidique unique de 427 aminoacides, qui a subi une coupure protéolytique entre une arginine 205 et une sérine 206. La clustérine a une affinité pour les lipides, ce qui explique qu'elle soit présente dans le plasma sanguin (environ 50 µg/mL) sous forme de HDL dont elle peut être dissociée par les détergents non ioniques. Apparemment elle fait partie des particules HDL qui contiennent la CETP, protéine de transport des esters de cholestérol. On la considère comme un marqueur de la mort cellulaire. Mais elle joue sans doute un rôle physiologique, accompagnant des neuropeptides sécrétés par les cellules neuroendocriniennes. Elle sert peut-être à l'organisation des tissus pendant la période embryonnaire.
[C1]
JAK acr. de JAnus kinase
Protéine de type tyrosine kinase impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire responsable principalement de la survie et de la prolifération cellulaires.
Quatre membres font partie des JAKs : Janus kinase 1 (JAK1), Janus kinase 2 (JAK2), Janus kinase 3 (JAK3), Tyrosine kinase 2 (TYK2). L’action de phosphorylation de JAK2 est prépondérante au niveau de l’hématopoïèse et entraîne : la prolifération et la croissance cellulaire, l’inhibition de l’apoptose, la différenciation des cellules myéloïdes. Par ailleurs JAK2 a un rôle très important lors de l’embryogenèse au niveau de l’hématopoïèse. Le gène codant la protéine est situé sur le chromosome 9 humain, locus 9p24.1. La protéine est exprimée au niveau du cytoplasme et vient se lier sur la partie intracellulaire du récepteur aux cytokines. Elle est tissu-spécifique et on la retrouve dans les cellules sanguines (globules rouges, macrophages, plaquettes), dans les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Des mutations au niveau du gène codant la protéine JAK2 sont impliquées dans l’apparition de certains syndromes myéloprolifératifs (dans une grande majorité de polycythémie vraie et dans près de 50% de splénomégalie myéloïde).
JAK2V 617F gene sigle angl. pour JAnus Kinase
Gène localisé en 9p24.1, codant pour la protéine janus kinase, du type tyrosine kinase
impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire responsables de la survie et de la prolifération cellulaire.
Sa mutation est l’origine des syndromes myéloprolifératifs. Sa découverte permet de reconnaître l’origine d’anomalies de l’hémogramme ou de thrombose splanchnique.
Étym. Janus kinase : Just another kinase
→ Jack 2, syndrome myéloprolifératif, janus kinase
protéine de membrane érythrocytaire l.f.
red blood cell membrane protein
La membrane érythrocytaire est constituée par une bicouche lipidique qui repose sur un grillage protidique dont les mailles sont constituées par différentes protéines ancrées les unes aux autres.
Ces protéines sont classées en deux catégories, les protéines dites intrinsèques ou transmembranaires qui traversent la double couche lipidique et les protéines dites extrinsèques qui constituent le maillage tapissant la face interne de cette bicouche.
Ces deux catégories de protéines sont reliées entre elles. Les principales protéines extrinsèques sont la spectrine, dont les dimères (chaines alpha et bêta) s'unissent entre eux pour former des tétramères ; la protéine 4.1, protéine essentielle à la solidité de la membrane fait partie du complexe jonctionnel unissant les extrémités des tétramères de spectrine, actine et glycophorine C ; l'actine, sous forme de protofilament constitué d'un nombre limité de monomères, se fixe sur la chaine ß de la spectrine en présence de protéine 4.1 ; l'ankyrine, protéine de jonction entre les protéines extrinsèques et transmembranaires, relie la chaine ß de la spectrine à la protéine bande 3 ; l'adducine intervient dans la liaison spectrine-actine. Les protéines transmembranaires sont essentiellement la bande 3, ou échangeur des anions et les glycophorines A, B et C. L'intégrité qualitative et quantitative de ce réseau protéique est essentielle pour assurer les propriétés physiques du globule rouge : résistance, déformabilité et élasticité.
protéine rab l.f.
rab protein
Protéine de la famille des protéines G monomériques impliquée dans le contrôle du transport des protéines à l'intérieur des cellules.
On connaît une trentaine de protéines rab, codées par des gènes c-rab. Une protéine rab existe sous deux formes différentes selon qu'elle est liée à un GTP ou à un GDP. Dans le cytosol, la protéine rab s'associe au GDP puis est modifiée par fixation d'un radical tétra-isoprénique (géranylgéranyle). Avec l'intervention d'autres facteurs protéiniques, la protéine rab s'attache à une membrane en échangeant le GDP pour un GTP. Lorsque le GTP est hydrolysé, la protéine rab-GDP peut se détacher de la membrane et recommencer un cycle de réactions.
protéine S l.f.
protein S
Inhibiteur physiologique de la coagulation, glycoprotéine monocaténaire de 635 acides aminés, vitamine K dépendante, synthétisée par le foie, les mégacaryocytes et les cellules endothéliales.
Dans la circulation elle est liée de façon réversible à la C4 binding protein (C4 BP). Seule la protéine S libre (qui représente 40% de la protéine S totale) est fonctionnelle. Cette fraction libre forme avec la protéine C activée un complexe enzymatique qui inactive les facteurs V et VIII de la coagulation freinant ainsi la génération de thrombine.
Des déficits congénitaux existent avec une fréquence qui semble supérieure à celle des déficits en protéine C. Cliniquement, ils se présentent de manière à peu près similaire. Il existe des déficits quantitatifs (type I) pour des hétérozygotes. Dans les déficits qualitatifs on distingue les formes se traduisant par une diminution de la fraction libre alors que la protéine S totale est normale et les formes IIb. Les bases génétiques de ces différents types de déficits ne sont pas établies.
protéine src l.f.
src protein
Protéine codée par le protooncogène c-src.
La protéine src (de masse 60 kDa), dénommé p60, a des propriétés de tyrosine-kinase. Elle est ancrée sur la face interne de la membrane plasmique grâce à une molécule d’acide myristique attachée à la protéine sur le résidu Gly-NH2-terminal ; la protéine correspondant à l’oncogène v-src, qui ne comporte que 526 acides aminés, n’en diffère que par la délétion de l’extrémité NH2-terminale à partir de la Tyr 527.
L’activité tyr-kinase de la protéine c-src est normalement réprimée par la phosphorylation de la tyrosine 527, phosphorylation qui peut être une autophosphorylation : on connaît plusieurs gènes de la famille src : c-src et v-src (l’oncogène provient du virus du sarcome de Rous du poulet), mais aussi c-abl et v-abl (l’oncogène provient du virus de la leucémie d’Abelson de la souris).
NEDD4 sigle angl. pour Neural precursor cell Expressed, Developmentally Down-regulated 4
La protéine NEDD4 est une ubiquitine-protéine ligase, enzyme catalysant la liaison de l’ubiquitine sur une protéine cible, ce qui permet sa dégradation.
Elle est notamment nécessaire à la dégradation de la protéine ENaC, ou canal sodium épithélial, impliqué dans la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux distaux. Des mutations de la protéine ENaC empêchent son interaction avec NEDD4 et donc sa dégradation, ce qui induit une réabsorption accrue du sodium responsable de l’apparition d’un syndrome de Liddle (ou pseudo-hyperaldostéronisme de type I)
Elle est codée par un gène de 167 Kb situé chez l’Homme sur le chromosome 15, en position 15q1.3.
G. W. Liddle, médecin endocrinologue américain (1963)
→ Liddle (syndrome de), ubiquitine, canal sodique épithélial
ANKRD11 gene sigle angl. pour ankyrin repeat domain 11
Gène situé sur le locus chromosomique 16q24.3 codant pour la protéine ankyrine repeat domain 11 qui aide les protéines à interagir l’une avec l’autre et, en particulier, avec la protéine histone déacétylase, importante dans le contrôle de l’activité des gènes.
Cette protéine est située dans les neurones cérébraux. Durant le développement embryonnaire la protéine régule la prolifération des neurones et le développement cérébral.
Différentes mutations de ce gène entraînent le syndrome KBG.
Syn. : NCO-1, ANCO1, ankyrin repeat-containing cofactor 1, ankyrin repeat domain-containing protein 11, LZ16, nasopharyngeal carcinoma susceptibility protein, T13
J. Herrmann, pédiatre et P. D. Pallister, généticien américains (1975)
→ KGB (syndrome), Herrmann-Pallister (syndrome de)
[C1,C3,O6,Q1,Q4]
Édit. 2017
bilirubine n.f.
bilirubin
Pigment biliaire, produit principal du catabolisme de l'hème, constituant de la bile et de certains calculs biliaires, présent dans les fèces et les urines sous forme conjuguée avec l'acide glucuronique.
La bilirubine résulte de l'ouverture par oxydation de l'hème en biliverdine, qui est ensuite réduite en bilirubine. Elle est insoluble dans l'eau et les liquides biologiques si elle n'est pas conjuguée, ou transportée par une protéine comme la sérum-albumine.
La forme non conjuguée est appelée bilirubine libre. Après passage dans le foie, elle est glucuronoconjuguée, puis éliminée par les voies biliaires.
La forme conjuguée de la bilirubine est dosée par la réaction directe d'Hijmans van den Bergh. Elle est, pour cette raison, appelée aussi « bilirubine directe ». La bilirubine non conjuguée n’est, pour sa part, dosable qu’après addition d’alcool ou d’une solution de caféine (solvants de miscibilité), ce qui lui a valu la dénomination de « bilirubine indirecte ».
Une augmentation de la bilirubine dans le plasma au-delà de 50 µmol/L s’accompagne de l’apparition d’un subictère conjonctival puis d’un ictère cutané d’intensité progressive. La quantité accrue de bilirubine dans les urines explique leur hypercoloration brunâtre. Dans les selles, l’accroissement de la bilirubine rend compte de leur aspect pléïochromique dans les ictères préhépatiques, tandis que sa diminution explique l’aspect banc mastic des selles des ictères cholostatiques.
La bilirubine libre (valeur normale : 3 à 12 µmol/L, soit 2 à 7 mg/L de plasma) est augmentée dans les ictères pré-hépatiques, notamment dans les syndromes hémolytiques. La bilirubine glucurono-conjuguée (valeur normale < 1 µmol/L, soit 0,5 mg/L de plasma) l'est dans les ictères post-hépatiques, notamment dans les cholestases. Les ictères d’origine intra-hépatique donnent des ictères à bilirubine à prédominance conjuguée le plus souvent ou à bilirubine mixte par exemple dans les cirrhoses.La bilirubine est captée au pôle sinusoïdal des hépatocytes par un transporteur appartenant à la famille des OATPs (organic anion transporter proteins) et se fixe sur des protéines appelées ligandine et protéine Z. La bilirubine est ensuite transportée dans le réticulum endoplasmique, est conjuguée à l’acide glucuronique pour former des mono et des diglucuronides. L’enzyme responsable de la conjugaison de la bilirubine libre en bilirubine glucuroconjuguée est l’uridine diphosphoglucuronate-glucuronyltransférase (UDP-GT). Le gène UGT1A1, situé dans la région q37 du chromosome 2, code pour cette enzyme qui permet la conjugaison de la bilirubine libre à l’acide glucuronique.
La bilirubine glucuro-conjuguée est ensuite excrétée dans le canalicule biliaire. La plus grande partie est excrétée par MRP2 (multidrug resistance proteine 2), transporteur canaliculaire qui assure l’excrétion de composés sulfatés, glucuronidés ou conjugués au glutathion. Une petite fraction est prise en charge par la protéine MRP3 située à la membrane sinusoïdale et rejetée dans le sang. Ce transport reverse explique la présence de bilirubine conjuguée dans le sang en très petite quantité.
La conjugaison et le transport canaliculaire sont positivement régulés par 2 facteurs de transcription, le PXR (pregnane X receptor) et le CAR (constitutive androstane receptor). La bilirubine stimule sa propre clairance en activant CAR. La Rifampicine est un puissant activateur de PXR et le phénobarbital de CAR.
Hijmans van den Bergh, médecin hollandais (1913)
→ acide glucuronique, Hijmans van den Bergh (réaction d'), OATPs, ligandine, UDP-GT, UGT1A1 gene, MPR2, MPR3, PXR, CAR, protéine z
Édit. 2017
Budd-Chiari (syndrome de) l.m.
Budd Chiari’s disease (or syndrome)
Entité anatomoclinique rare, consécutive à une obstruction des veines hépatiques, de leur abouchement dans la veine cave inférieure ou du segment terminal rétrohépatique de la veine cave inférieure, provoquant une hypertension portale.
Le syndrome de Budd Chiari est le plus souvent « primitif », ou peut être secondaire à une tumeur envahissant les veines sus-hépatiques (tumeur du foie, du rein, corticosurrénalome, myxome du cœur, léiomyosarcome de la veine cave).
L’affection peut être asymptomatique de découverte fortuite ou plus souvent aiguë ou chronique. La forme aigue se manifeste par une ischémie aigue transitoire conduisant à l’insuffisance hépatique. Il s’y associe une insuffisance rénale fonctionnelle très fréquente. La forme chronique se manifeste par une augmentation du volume du foie, des hépatalgies, de l’ascite.
L’échodoppler, l’IRM ou le scanner permettent le diagnostic. L’échodoppler visualise un matériel échogène dans une veine élargie, une sténose avec dilatation en amont, des dérivations veineuses et un foie hétérogène.
En cas de syndrome de Budd Chiari « primitif », il faut rechercher les facteurs prothrombotiques acquis ou héréditaires. Parmi les facteurs prothrombotiques acquis, le syndrome myéloprolifératif est présent chez 50% des patients; la difficulté est que l’hypersplénisme et l’hémodilution masquent les manifestations classiques du syndrome myéloprolifératif. La recherche de la mutation V617F du gène JAK2 (janus tyrosine kinase-2 gene) sur l’ADN des granuleux périphériques est la première étape diagnostique. Quand elle est négative, une biopsie médullaire pour rechercher des amas de mégacaryocytes dystrophiques est la deuxième étape.
Parmi les facteurs prothrombotiques acquis, citons hémoglobinurie paroxystique. Pour des raisons inconnues, la thrombose des veines sus hépatiques est une complication fréquente de cette maladie exceptionnelle. Le syndrome des antiphospholipides rend compte de 15 à 20 % des thromboses veineuses sus-hépatiques.
Parmi les facteurs prothrombotiques héréditaires, sont à rechercher la mutation du facteur V Leiden, présent chez environ 25 % des malades, la mutation G20210A du gène F2 de la prothrombine, la recherche de déficits en inhibiteurs de la coagulation : protéine C, protéine S, antithrombine. La difficulté est que la diminution de ces protéines, lorsqu’elle est constatée peut être génétique, mais ces protéines étant synthétisée par le foie, leur diminution peut être acquise et secondaire à la maladie. L’enquête familiale, quand elle est possible, est une aide au diagnostic.
Dans 25 % des cas plusieurs causes sont présentes.
Lorsqu’il existe un facteur hormonal favorisant est présent (grossesse, contraception orale), il existe habituellement une autre cause associée.
De nombreuses autres maladies ont été rapportées associées au syndrome de Budd Chiari parmi lesquelles la maladie de Behçet.
La première étape du traitement consiste à traiter la cause du syndrome de Budd Chiari. Lorsqu’il existe des facteurs de risque de thrombose, un traitement anticoagulant doit être institué et poursuivi à vie en l'absence de contre-indication. Le traitement de ces malades doit être confié à un centre hyperspécialisé. Un traitement habituel des éventuelles complications de l'hypertension portale est également mis en place selon les recommandations applicables à la cirrhose. Chez les malades symptomatiques ou l'ayant été, une sténose courte est systématiquement recherchée et traitée lorsqu'elle existe. Environ un mois après la mise en route de ces différentes thérapeutiques, une évaluation clinique, biologique, et radiologique est effectuée : en cas de persistance ou d'aggravation des symptômes, une dérivation porto-systémique par anastomose portocave transjugulaire (TIPS) est alors envisagée. En cas d'échec la dérivation, une transplantation est effectuée.
thrombophilie, protéine C, protéine S, antithrombine, syndrome des antiphospholipides, hémoglobinurie nocturne paroxystique, Behcet (maladie de), F2 gene
G. Budd, médecin britannique (1845), H. Chiari, anatomopathologiste autrichien (1899)
Syn. maladie de Chiari, thrombose des veines hépatiques
→ hypertension portale, syndrome myéloprolifératif, JAK2 gene, facteur V Leiden,
Édit. 2017
cycline n.f.
cyclin
1) Protéine régulatrice des eucaryotes qui, en activant une kinase, permet le passage d’une phase du cycle cellulaire à la suivante.
Cette protéine cellulaire joue un rôle indispensable dans le cycle de division cellulaire. Sa synthèse s'effectue pendant l'interphase et sa destruction après le déclenchement de la mitose.
Quatre familles de cyclines, identifiées par les lettres A, B, D et E, sont actuellement connues. La cycline B peut s'associer à une protéine p34 (protéine codée par un gène cdc2) en formant une association appelée MPF ou "maturation promoting factor" ; ce MPF subit l'action de kinases, une thréonine-kinase et une tyrosine-kinase, puis de phosphatases et phosphotransférases aboutissant à un MPF actif qui déclenche la protéolyse de la cycline et secondairement l'inactivation de la protéase. La cycline A est nécessaire à la progression du cycle à la phase de transition G1/S.
2) Famille d’antibiotiques.
→ eucaryote, kinase, cycle de division cellulaire, mitose, phosphatase, phosphotransférase
tétracyclines
[C1, C3]
Édit. 2019
gamma-transducine poplypeptide l.f.
γ-transducin poplypeptide
Sous-unité de la transducine qui est une variété de protéine G, protéine liée à un nucléotide à guanine trouvée dans le segment externe des bâtonnets qui joue un rôle important dans la transduction visuelle.
Elle est associée à la rhodopsine et met en rapport rhodopsine et phosphodiestérase (PDE). Lorsque la rhodopsine est activée par un photon, elle active à son tour la sousunité α de la transducine ; cette dernière lève l'inhibition de la phosphodiestérase qui à son tour hydrolyse les molécules de GMPc en 5'-GMP ; la diminution en GMPc provoque alors la fermeture des canaux Na+ de la membrane du segment externe, ce qui est à l'origine de l'hyperpolarisation qui donne naissance à l'ERG. La transducine est composée de trois sousunités, α, β et γ. L'unité α montre une grande diversité et confère la fonction spécifique à la protéine G, les unités β et γ sont moins diversifiées et jouent probablement peu de rôle dans la spécificité de la protéine G. Les unités β et γ sont différentes pour les cônes et pour les bâtonnets (MIM 189970).
J. B. Hurley, biologiste américain (1984)
Sigle GNGT (guanine nucleotide-binding protein, gamma-transducine)
neurofibromine n.f.
neurofibromin
Protéine dont la biosynthèse dépend du gène de susceptibilité à la neurofibromatose de type 1 (NF1).
Cette protéine se lie au site effecteur des protéines ras avec une affinité 300 fois plus grande que la protéine ras-GAP (protéine activant l'activité GTPase des protéines ras) et elle agit comme un régulateur négatif des protéines p21 ras.
NOD acr. angl. m. pour Nucleotide-binding Oligomerization Domain.
Protéine cellulaire régulatrice membre d’une famille présente dans de nombreux tissus et responsable de la régulation d’effets activateurs ou inactivateurs médiés par des facteurs nucléaires tels que NF-kB.
NOD1 est une grosse protéine de 953 acides aminés, dont le domaine N-terminal induit l’activation de NF-kB.
NOD2 est une protéine plus spécialement présente dans les cellules épithéliales intestinales et dans les monocytes capable de se lier à des peptidoglycanes, oligomannanes contenant de l’acide diaminopimélique, et par conséquent à des parois bactériennes : elle joue ainsi un rôle protecteur de l’intestin contre les infections. On a reconnu des mutations du gène de NOD2 dans la pathogénie de la maladie de Crohn.
Apaf1 est aussi une protéine de cette famille qui joue un rôle dans l’apoptose en induisant l’autoactivation de la procaspase 9.
nucléoprotéine n.f.
nucleoprotein
Hétéroprotéide constitué par l'union d'une protéine à un acide nucléique.
L'union est réalisée par des attractions électrostatiques entre les charges positives de la protéine (protamine, histone, ou autre protéine) et les charges négatives des fonctions acides de l'acide phosphorique des nucléotides de l'acide nucléique, ainsi que par des liaisons hydrogène.
Il s'agit de liaisons labiles facilement rompues par l'ébullition dans une solution de chlorure de sodium à 10%. Les nucléoprotéines sont solubles dans les solutions isotoniques de NaCl. Les nucléoprotéines sont universellement réparties dans les tissus animaux, les végétaux, les bactéries et les virus. La classification des nucléoprotéines est fondée sur la nature du groupement prosthétique : on distingue les désoxyribonucléoprotéines à localisation nucléaire et notamment chromosomique et les ribonucléoprotéines du cytoplasme et du noyau. Dans les désoxyribonucléoprotéines, les protéines forment un manchon qui entoure la double hélice d'acide désoxyribonucléique ; certaines protéines "digitées" s'attachent sur des sites spécifiques des chaines d'ADN. Selon la nature de la protéine, on distingue encore : les nucléoprotamines constituants des noyaux, les nucléohistones et les autres nucléoprotéines.