Rapport
Session of 17 février 2004

Le dépistage biologique du cancer colorectal

MOTS-CLÉS : dépistage systématique. étude cohorte. marqueur biologique.. tumeur colorectale
Biological screening for colorectal cancer (CRC)
KEY-WORDS : biological markers.. cohoert studies. colorectal neoplasms. mass screening

Claude Dreux *

Résumé

Ce rapport fait suite à celui du 29 janvier 2002 dans lequel l’ Académie nationale de médecine (ANM) recommandait l’organisation du dépistage du CCR sous certaines conditions et en souhaitant la recherche de nouvelles méthodes de dépistage plus sensibles que l’Hemoccult 2 qui ne dépiste qu’un cancer sur deux. La Commission de biologie clinique de l’Académie Nationale de Pharmacie (ANP) a étudié les modalités de la recherche du sang dans les selles par l’Hemoccult et par des méthodes immunologiques spécifiques du sang humain. A la suite de ces études l’ANM et l’ANP recommandent : — La mise en œuvre rapide des campagnes de dépistage de masse dans les 22 départements prévus dans le plan cancer 2003 sur les personnes âgées de 50 à 75 ans et l’évaluation des résultats obtenus par un groupe d’experts pluridisciplinaires. — La réalisation d’études de cohorte afin d’évaluer les méthodes de dépistage de sang fécal humain, plus spécifiques et plus sensibles que l’Hemoccult, et leur application au dépistage de masse en comparaison avec l’Hemoccult au plan de l’efficacité et du coût. — L’étude, dans quelques départements , de procédures de « dépistage individuel organisé » chez les personnes de 50 à 75 ans selon les propositions d’un groupe de travail pluridisciplinaire. — La recherche de nouveaux marqueurs spécifiques des CCR pouvant conduire à un dépistage plus précoce de ces cancers.

Summary

This report follows that approved on 29 January 2002, with the recommendations of the French Medicine Academy (FMA) on the organization of CRC screening in certain circumstances and the search for new screening methods more sensitive than Hemoccult 2, which only detects one in every two cancers. The clinical biology commission of French Pharmacy Academy (FPA) assessed research on the detection of fecal blood with Hemoccult 2 and by immunological methods specific for human blood. Following these studies, FMA and FPA made the following proposals : — Rapid implementation of mass screening campaigns among persons aged 50-75 years in the 22 departments included in the French ‘ Cancer Plan 2003 », and evaluation of the results . — Organization of cohort studies of fecal blood screening methods that are more specific and more sensitive than Hemoccult, and cost-effectiveness studies of mass screening relative to Hemoccult.— Studies, in selected regions , of ‘ organized individual screening ’’ of 50 — to 75-year-olds, according to the propositions of a multidisciplinary task force. — Research into new specific markers of CRC, for earlier detection.

LE CANCER COLORECTAL EN FRANCE

En France, les cancers colorectaux sont parmi les plus fréquents avec les cancers du sein et de la prostate.

Environ 36 000 nouveaux cas par an sont observés dont 65 % localisés au niveau du côlon. De 1980 à 2000, le nombre de cancers a augmenté de 50 %.

Il existe des variations régionales (incidences les plus élevées dans le Nord, l’Alsace et l’Ouest), la France étant parmi les pays à risque élevé de CCR. En ce qui concerne la prévalence, on peut estimer que 200 000 personnes en vie sont ou ont été atteintes d’un CCR.

C’est aussi un cancer grave puisque la survie à 5 ans ne dépasse pas 50 %, l’amélioration du pronostic (30 % seulement de guérisons en 1975) étant due notamment au développement de la coloscopie conduisant à un diagnostic et à une prise en charge plus précoces. Cependant, 16.000 personnes décèdent chaque année d’un CCR.

Le CCR est habituellement précédé (dans 60 à 80 % des cas selon les études) pendant plusieurs années par une tumeur bénigne, le polype adénomateux, permettant d’envisager une prévention primaire ou secondaire.

La taille de l’adénome intervient largement dans le risque de cancérisation (0,3 % pour les adénomes de moins de 10 mm, 28 % lorsqu’ils mesurent plus de 20 mm). Dans le cadre d’une politique de prévention, ce sont donc les adénomes de plus de 10 mm qu’il faut découvrir.

INTÉRÊT D’UN DÉPISTAGE DU C.C.R.

La base actuelle du dépistage

D’après J. Faivre, on peut estimer à 9 ans l’intervalle de temps moyen entre le diagnostic d’un adénome visible macroscopiquement et celui de cancer.

Le principe de la plupart des méthodes de dépistage consiste à rechercher la présence de sang dans les selles du patient, ce qui part du postulat qu’un polype potentiellement malin saigne. La recherche d’une anémie doit donc être pratiquée en complément aux méthodes de dépistage.

Les saignements potentiels n’étant pas toujours constants et l’échantillonnage des selles étant aléatoire, les techniques de dépistage devront être renouvelées plusieurs fois afin de diminuer les cas faussement négatifs (avec le test Hemoccult on recommande 2 prélèvements en 2 points différents de la selle sur 3 selles consécutives). Il existe des sujets présentant un risque particulièrement élevé de CCR pour lesquels une coloscopie d’emblée est recommandée.

C’est le cas, par exemple, des sujets apparentés au premier degré à un malade ayant eu un CCR avant 60 ans, ou dont deux parents au premier degré sont atteints quel que soit l’âge du diagnostic. De même, pour des sujets présentant une maladie inflammatoire de l’intestin (rectocolite hémorragique ou maladie de CROHN par exemple) ou une polypose adénomateuse familiale.

Les résultats des campagnes de dépistage

La plupart des auteurs s’accordent pour reconnaître que les campagnes bien organisées, entraînant la participation de plus de 50 % de la population « à risque » (hommes et femmes de 50 à 75 ans) conduisent à une baisse de la mortalité de 15 à 20 %. Certaines campagnes nord-américaines ou nordeuropéennes ont réuni de 60 à 68 % de la population. En France, les meilleurs résultats ont été obtenus en Bourgogne à l’initiative de J. Faivre en 1998 (en fait 5 études échelonnées de 1990 à 1996) avec une participation de 53 % des sujets de 50 à 74 ans. La démonstration est faite qu’il est possible de diminuer la mortalité spécifique du CCR de 15 à 20 % à la condition qu’au moins la moitié de la population concernée participe au dépistage tous les 2 ans et qu’une coloscopie soit faite en cas de test positif (il s’agit actuellement du test Hemoccult ® II).

Dans un communiqué, approuvé le 29 Janvier 2002, l’Académie nationale de médecine recommande l’organisation d’un tel dépistage de masse sous certaines conditions, avec un programme d’organisation rigoureux ( Bull. Acad.

Natle Méd ., 2002, 186 , 205-208).

L’état actuel du dépistage de masse en France

En Septembre 2000, J. Faivre espérait que le dépistage serait mis en place début 2001 dans des départements volontaires. D’après le programme national de lutte contre le cancer adopté en 2003, ce dépistage devrait être organisé dans 22 départements pilotes. Force est de constater que ces prévisions tardent à se réaliser. En Mars 2003, J. Faivre affirmait que les campagnes débuteraient dans 12 départements pilotes. Le rapport de la Commission d’orientation sur le cancer mis en place en 2002-2003 par la D.G.S. a fait le constat suivant : « Sur les 12 départements sélectionnés en Janvier 2002, un seul, l’Isère, a débuté, quatre l’auront mis en œuvre d’ici fin 2002, les autres commenceront au premier semestre 2003. Un deuxième appel à candidature a sélectionné 8 promoteurs supplémentaires en Octobre 2002…Un bilan sera réalisé par la D.G.S. en 2003 ».

Il conviendra d’interroger la D.G.S. dès la fin de la présente année. A noter que dans la conclusion du rapport de la D.G.S., il est indiqué que « la mise en place des expériences de dépistage organisé du CCR doit être accélérée, mais que des expériences de dépistage individuel par recherche de sang dans les selles doivent aussi être mises en place et évaluées ».

INTÉRÊT COMPARÉ DES DÉPISTAGES DE MASSE ET INDIVIDUELS

La plupart des épidémiologistes et des gastroentérologues préconisent le dépistage de masse recommandé par l’ANAES en 1998. L’argument principal réside dans la nécessité d’avoir une participation de plus de 50 % de la population pour obtenir des résultats significatifs sur la baisse du taux de mortalité. Pour cela, il faut obtenir des départements volontaires le respect d’un cahier des charges précis concernant les modalités d’organisation, la formation des médecins, leur participation active (rémunération envisagée) et la sensibilisation de la population. Le simple envoi postal du test Hemoccult, s’il s’est avéré possible dans les pays de l’Europe du Nord, ne correspond pas à la mentalité française où l’intervention du médecin est nécessaire d’après les conclusions des Journées francophones de pathologie digestive de 2003.

Cependant, le coût élevé des dépistages de masse, les difficultés de leur organisation, la décision de la D.G.S. d’utiliser le seul test Hemoccult II, malgré ses défauts (voir paragraphe 4) devraient inciter les responsables de la santé publique à effectuer une évaluation du dépistage individuel déjà largement pratiqué sur prescription médicale. La plupart des laboratoires d’analyse de Biologie médicale publics et privés utilisent des méthodes de recherche de sang humain dans les selles, d’ailleurs les seules inscrites à la nomenclature des actes de biologie et remboursées par l’assurance maladie. (ce qui n’est pas le cas pour l’Hemoccult II).

A cet égard, l’étude menée dans la Manche par Guy Launoy (CHU Côte de Nacre à Caen) s’avère riche en enseignements et devrait être menée dans d’autres départements (voir paragraphe 5).

Le rapport effectué par Daniel Couturier (gastroentérologue à l’hôpital Cochin — Membre de l’Académie Nationale de Médecine) devant la Commission de Biologie clinique de notre Académie, va tout à fait dans ce sens.

Néanmoins, il paraît nécessaire que le dépistage individuel soit encadré par des règles précises pour être efficace. A cet égard, les recommandations de la Société Française d’Urologie pour le dépistage précoce du cancer de la prostate peuvent servir d’exemple. Elles ont été largement reprises par l’Académie nationale de médecine (Rapport de la Commission BiologieImmunologie-génétique adopté par l’ANM dans sa séance du 20 Mai 2003).

PROBLÈMES POSÉS PAR L’UTILISATION DE L’HEMOCCULT II

Rappelons que ce test est actuellement le seul utilisé pour les dépistages de masse en France et dans plusieurs pays étrangers, ce qui présente un avantage pour évaluer l’intérêt du dépistage du CCR d’un point de vue épidémiologique. Cependant, de nombreuses critiques ont été faites à ce test qui n’est pas spécifique du sang humain, ce qui nécessite des précautions quant à l’alimentation du sujet, précédant le recueil des selles. Les promoteurs annoncent une « spécificité » de l’ordre de 95 %, du seul point de vue statistique, la sensibilité étant d’environ 50 %. Ainsi, 30 à 40 % des tumeurs ne sont pas dépistées. La lecture de la coloration des bandelettes est délicate ce qui a conduit les promoteurs à créer des centres de lecture où la positivité du test est « adaptée » afin de rester dans les limites de 2 % pour de ne pas conduire à de trop nombreuses coloscopies !

Les rapports effectués auprès de la Commission par J. Henny (Centre de médecine préventive de Nancy), N. Kapel et J.G. Gobert (service de Coprologie fonctionnelle de la Pitié-Salpétrière) confirment les données précé- dentes.

Un nouvel élément est intervenu récemment à la suite des recommandations de la D.G.S. quant aux modalités d’expédition postale des plaquettes Hemocult II sous pochette plastique étanche (en conformité avec les directives européennes). De ce fait, un pourcentage non négligeable de plaquettes sont déclarées « non analysables » par les centres de lecture car donnant un nombre élevé de faux positifs.

On peut donc s’interroger sur la justification des recommandations de la D.G.S.

(mars 2003) préconisant l’utilisation exclusive de ce test pour le dépistage de masse qui doit être organisé dans 20 départements en 2002-2003.

INTÉRÊT D’UN DÉPISTAGE DES SAIGNEMENTS OCCULTES PAR RECHERCHE DE SANG HUMAIN DANS LES SELLES

La plupart des laboratoires de biologie médicale utilisent des méthodes immunologiques de recherche de sang humain (à l’aide d’anticorps antihémoglobine humaine) qui, rappelons-le, sont les seules inscrites à la nomenclature et remboursées par les organismes sociaux.

Ces méthodes présentent l’avantage de la spécificité. L’étude réalisée à la Pitié-Salpétrière (N. Kapel, J.G. Gobert avec 3 méthodes agréées par l’AFSSAPS conduisent à une spécificité de 82 à 92 % voisine de l’Hémoccult. La sensibilité semble meilleure que celle de l’Hemoccult. D’un point de vue épidémiologique, les meilleurs résultats obtenus sont de 89 % pour la VPP (valeur prédictive positive), de 70 % pour la VPN (valeur prédictive négative).

Les arguments défavorables à l’utilisation de ces tests pour les dépistages de masse sont de 2 ordres :

— économique : le coût élevé (mais des appels d’offre concernant un nombre important de tests pourraient permettre probablement d’obtenir des prix plus compétitifs).

— scientifique absence d’études sur cohortes permettant de valider l’intérêt de ces tests immunologiques pour le dépistage du CCR.

Sur ces deux points, l’étude menée dans la Manche sous la direction G. Launoy paraît très intéressante. Il s’agit d’un dépistage de masse utilisant une méthode immunologique spécifique du sang humain et automatisable (test MAGSTREAM d’origine japonaise et non commercialisé en France actuellement). La sensibilité serait de l’ordre de 80 %. Les résultats définitifs de cette étude, qui a débuté en Janvier 2001 sur 43 000 patients de 50 à 74 ans, ne sont pas encore publiés mais, par contre, le bilan économique est en cours de parution (Health Economics 2003). A noter que des méthodes immunologiques de même type ont été utilisées au Japon, aux USA, en Italie et en Allemagne pour des dépistages de masse.

Il serait important de mettre en place des études similaires dans d’autres départements après un appel d’offre auprès des fournisseurs de réactifs compatible avec une action de masse. Les biologistes hospitaliers et privés devraient participer à la mise en place de ces études et à leur évaluation car ils ont été jusqu’ici totalement écartés de la concertation, ce qui est regrettable.

Les résultats positifs obtenus dans la recherche de sang fécal humain devraient conduire à la prescription d’une coloscopie, examen onéreux et non exempt de risques (environ 0,5 % d’incidents plus ou moins graves selon une enquête récente), qu’il convient de limiter aux seuls sujets à risque élevé.

NOUVEAUX MARQUEURS POTENTIELS POUR LE DÉPISTAGE PRÉCOCE DU CCR

La mise en évidence d’un facteur de risque génétique, par analyse moléculaire, permet de détecter les sujets à risque élevé dont beaucoup ont des antécé- dents familiaux. Cette technique fait désormais clairement l’objet d’applications cliniques (ex : recherche de mutations des gènes APC, MMR…).

Par contre, aucun nouveau biomarqueur cellulaire ou protéique n’est aujourd’hui disponible pour le dépistage de masse dans la population générale.

La mise en évidence et la détection dans les selles de cellules porteuses de mutations somatiques ou de protéines anormales, témoins des gènes mutés, comme cela a été fait récemment pour les gènes APC, pourraient constituer dans l’avenir un moyen de dépistage précoce et spécifique du cancer colorectal ou de lésions prémalignes, potentiellement applicable au dépistage de masse, pourvu que la méthodologie le permette.

RECOMMANDATIONS

Au vu des données précédentes, l’Académie nationale de médecine et l’Académie nationale de pharmacie recommandent aux Pouvoirs publics en charge de la Santé de :

— Mettre en œuvre dans les plus brefs délais les campagnes de dépistage de masse prévues dans le plan cancer 2003 et déjà décidées en Janvier 2002 et nommer un groupe d’experts indépendants chargés d’évaluer les résultats obtenus. Le groupe devrait comprendre des médecins généralistes, gastro-entérologues, chirurgiens digestifs, biologistes, pathologistes….

Ces opérations de dépistage devraient faire appel à tous les professionnels de santé (médecins, biologistes, pharmaciens, professions paramédicales…) afin d’obtenir l’adhésion de plus de 50 % des personnes âgées de 50 à 75 ans.

— Faire effectuer des études de cohorte afin d’évaluer des méthodes de dépistage de sang fécal humain plus spécifiques et plus sensibles que le test Hemoccult II.

Ces études devraient être menées dans des départements volontaires, à l’exemple des résultats obtenus dans la Manche. Le même groupe d’experts indépendants devrait procéder à l’évaluation de ces opérations.

Étudier dans ce cadre, la faisabilité des méthodes immunologiques de recherche de sang humain dans les selles pour le dépistage de masse ou les dépistages individuels organisés.

L’utilisation de ces méthodes devrait faire l’objet d’une étude économique tenant compte du rapport coût/ efficacité pour la santé publique.

— Proposer dans des départements où le dépistage de masse n’est pas encore mis en place, des procédures de dépistage individuel organisé chez les personnes de 50 à 75 ans.

Un groupe de travail pluridisciplinaire pourrait définir les conditions de ce dépistage individuel à l’exemple de ce qui a été réalisé pour le dépistage du cancer de la prostate (voir à ce sujet le rapport et les recommandations de l’Académie nationale de médecine).

— Encourager, dans le cadre du plan cancer 2003, la recherche de nouveaux marqueurs spécifiques des CCR pouvant conduire à un dépistage plus précoce de ces cancers.

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Ce rapport a été adopté par l’Académie nationale de Pharmacie le 3 décembre 2003, et par l’Académie nationale de médecine dans sa séance du mardi 17 février 2004 moins deux abstentions.

* Membre de l’Académie nationale de médecine.

Bull. Acad. Natle Méd., 2004, 188, no 2, 309-316, séance du 17 février 2004