Session of 9 mars 2010

Communication scientifique

Pierre Godeau *

Session of 9 mars 2010

Communication scientifique

Eosinophilic inflammation in allergic diseases

Denise-Anne Moneret-Vautrin *

Une éosinophilie tissulaire est une composante de l’inflammation allergique. La conception classique, fondée sur l’étude de l’hypersensibilité IgE-dépendante, insiste sur l’interrelation d’une activation des lymphocytes Th2 et de l’attraction tissulaire puis de l’activation des éosinophiles. La comparaison des maladies atopiques, et d’affections « miroir » identiques mais non atopiques, éclaire la complexité de cette inflammation. Les pathologies envisagées sont l’asthme allergique, comparé à l’asthme intrinsèque et à l’asthme de la maladie de Churg-Strauss, la polypose naso-sinusienne, la conjonctivite vernale, l’œsophagite à éosinophiles, le DRESS, la maladie d’Ofuji, la cystite à éosinophiles. A la lumière de ces pathologies, on doit considérer que le couple Th2-éosinophiles n’est pas spécifique de profil atopique. D’autre part l’inflammation allergique à éosinophiles peut reconnaître l’association d’une activation Th1 et le rôle déclenchant d’une infection virale simultanée (DRESS). Le rôle possible de l’épithélium dans l’induction de l’attraction tissulaire des éosinophiles est une conception alternative, démontrée dans l’oesophagite à éosinophiles, et pourrait conduire à de nouvelles thérapeutiques ciblant à ce niveau le contrôle de l’expression de l’éotaxine 3.

Session of 9 mars 2010

Communication scientifique

New insights into hypereosinophilic syndromes

Olivier Blétry, Jean-Emmanuel Kahn, Félix Ackermann, Pierre Charles, Fanny Legrand **

Le syndrome hyperéosinophilique (SHE) est un syndrome rare se caractérisant par la présence d’une hyperéosinophilie (HE) persistante, inexpliquée, responsable d’un infiltrat tissulaire. Le caractère d’« entité pathologique » attribué au SHE est maintenant légitimement contesté, en raison d’une expression clinico-biologique très hétérogène. Celle-ci témoigne de dérèglements qui affectent soit directement la lignée éosinophile (souvent lié à un gène de fusion FIP1L1-PDGFRA et correspondant alors à une leucémie chronique à éosinophiles), soit la lignée lymphoïde, où l’éosinophilie est secondaire à une expansion de lymphocytes T produisant des quantités importantes d’interleukine-5, cytokine impliquée dans l’éosinophilopoïèse. Ces découvertes récentes ont légitimé l’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase comme l’imatinib, qui, en inhibant PDGFRA, ont bouleversé le pronostic de ces leucémies chroniques à éosinophiles, mais aussi l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-IL-5, traitement prometteur des SHE cortico-dépendants.

Session of 9 mars 2010

Communication scientifique

Epidemiology of parasitic deseases, hypereosinophilia, IgE from tropical and european parasitological origins

Dominique Richard-Lenoble, Maryvonne Kombila, Dominique Gendrel

La démarche diagnostique d’une hyperéosinophilie sanguine, souvent accompagnée d’une élévation du taux des IgE, est fonction de l’origine géographique ou des voyages du patient. En France les helminthiases pratiquement les seules parasitoses à éosinophiles, sont pour certaines fréquentes mais peu graves comme l’oxyurose de l’enfant mais parfois plus graves et heureusement plus rares dans le cas des distomatoses, de la trichinellose, de taeniases, de l’échinococcose ou de syndromes de larva migrans viscérale. Chez l’autochtone ou voyageurs de retour d’un environnement tropical à l’hygiène insuffisante, les éosinophilies sont le fruit d’un polyparasitisme intense précoce et leur valeur diagnostique est faible. au Gabon en milieu africain équatorial chaud et humide, un enfant d’école rurale héberge en moyenne plus de trois parasites différents susceptibles d’entraîner une hyperéosinophilie ou une augmentation des IgE sériques. Leur éosinophilie croît dès le plus jeune âge, dès le sevrage et les contacts avec le sol, et rapidement jusqu’à l’âge adulte, avec un moyen tout âge confondu atteignant 1 580 éosinophiles par mm3 et un taux moyen des IgE de 3300 kU/l. Le diagnostic direct des parasitoses chroniques est possible et des traitements spécifiques des affections reconnues sont prescrits. Par contre au cours d’une consultation de parasitologie européenne fréquentée par des migrants ou des voyageurs s’étant rendus en milieu tropical, le diagnostic évoqué par une hyperéosinophilie est difficile et la démarche diagnostique, rarement appuyée sur la découverte d’une forme parasitaire, est fondée sur des arguments épidémiologiques, cliniques, et sérologiques. Sur ces arguments des traitements souvent probabilistes seront prescrits associant albendazole, ivermectine et praziquentel.

Session of 9 mars 2010

Communiqué

Jean-Noël FIESSINGER *, Nicolas POSTEL-VINAY **, Guillaume BOBRIE ***

Session of 2 mars 2010

Communication scientifique

Jean-Pierre Olié *

Session of 2 mars 2010

Communication scientifique

Mental pain : is it a symptom ?

Raphaël Gaillard *, Henry Lôo **, Jean-Pierre Olié ***

Peut-on parler de douleur psychique ? Le psychiatre est confronté à toutes sortes d’états émotionnels, de la tristesse à l’exaltation de l’humeur, et le terme de douleur morale est couramment utilisé dans la description d’un épisode dépressif à caractéristiques mélancoliques. Mais est-il possible de caractériser cette douleur sans lésion visible ni délimitation corporelle ? Nous montrons qu’il est légitime de parler de douleur psychique, à la fois d’un point de vue physiopathologique, d’un point de vue pronostique et d’un point de vue thérapeutique. Les neurosciences cognitives permettent en effet de montrer que les structures cérébrales impliquées dans la représentation de la douleur physique sont également activées par la douleur psychique. L’importance de la douleur psychique est par ailleurs associée au risque suicidaire. Enfin, les antalgiques, notamment les opioïdes et la kétamine, modulent la douleur psychique et peuvent être utilisés dans cette perspective.

Session of 2 mars 2010

Communication scientifique

Psychiatric indications of deep brain stimulation

Bruno Millet, Marc Vérin, Dominique Drapier

Introduite à la fin des années 1980, la technique de stimulation cérébrale profonde a montré son efficacité dans le traitement de pathologies neurologiques, telles que la maladie de Parkinson, les dystonies, les tremblements essentiels, dans lesquelles les circuits cortico-sous-corticaux sont impliqués. La fréquente co-morbidité psychiatrique de ces pathologies a conduit très rapidement à appliquer cette technique à certaines pathologies psychiatriques, en particulier à la prise en charge des troubles obsessionnels compulsifs (TOC) réfractaires à tout traitement. Cette pathologie représente désormais une indication de choix de cette technique, même si la cible anatomique la plus appropriée reste à définir. D’autres indications sont en cours de développement en particulier les troubles dépressifs chroniques et résistants (TDRC).

Session of 2 mars 2010

Communication scientifique

Towards better evaluation of antipsychotic drugs

Bruno Falissard

La méthodologie d’évaluation des produits médicamenteux est aujourd’hui bien établie. Elle repose, d’une part sur des études scientifiques réalisées en vue de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché et, d’autre part sur des études moins rigoureuses méthodologiquement visant à évaluer l’effet des produits en situation réelle de prescription dans un système de soin donné. Des progrès sont à attendre pour réduire le différentiel méthodologique entre les deux perspectives. Dans le domaine des médicaments antipsychotiques, ces progrès devraient porter en premier lieu sur la définition des critères d’efficacité. Des travaux récents montrent en effet que des améliorations symptomatiques peuvent entraîner un meilleur « insight » qui à son tour peut augmenter le niveau d’exigence du patient. Il peut en résulter une stagnation de la qualité de vie perçue. Les essais randomisés ne permettent en outre qu’une médiocre transposabilité de leurs résultats à la pratique clinique quotidienne. Des études d’épidémiologie évaluative, rigoureuses sur un plan méthodologique et réalisées par des organismes indépendants doivent être encouragées.

Session of 2 mars 2010

Communication scientifique

Evaluation of behavioral and cognitive therapy in depression

Christine Mirabel-Sarron *

Un ensemble de psychothérapies sont proposées aux patients déprimés parmi lesquelles les thérapies comportementales et cognitives. Ces thérapies brèves ont montré leur efficacité dans l’accélération de la rémission clinique et la diminution du taux des récidives dépressives. Cet article présente les principales études d’évaluation des thérapeutiques comportementales et cognitives proposées au sujet déprimé. L’ensemble des résultats amène à discuter de la faisabilité, de l’acceptation et de l’efficacité de cette thérapie. Les critères d’évaluation utilisés par toutes ces recherches sont présentés et mis en perspective avec les contraintes imposées par le processus de l’évaluation des psychothérapies. Les recherches actuelles tentent de définir des facteurs prédictifs de bonne réponse aux thérapies de la dépression.

Session of 23 février 2010

Communication scientifique

Drug facilitated crime : a public health problem ?

Jean-Pierre Goullé, Élodie Saussereau, Michel Guerbet ***, Christian Lacroix **

La soumission chimique est un phénomène relativement bien connu du grand public. De manière paradoxale, en raison de l’absence totale d’enseignement de toxicologie au cours des études médicales, il est trop souvent méconnu par les médecins amenés à les prendre en charge et à l’origine d’erreurs de diagnostic. Il s’agit d’un mode d’agression dont la fréquence est sous évaluée du fait d’une admission souvent tardive et des difficultés d’application des textes. La soumission chimique a fait l’objet d’une circulaire DHOS/02/ DGS/2002/626 en date du 24 décembre 2002 : « relative à la prise en charge dans les établissements de santé autorisés à exercer une activité d’accueil et de traitement des urgences, de personnes victimes de l’administration à leur insu, de produits psychoactifs ». Le 19 juillet 2005, une lettre a été adressée à tous les professionnels de santé par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Elle précise le rôle des médecins cliniciens et le rôle des toxicologues analystes. Les analyses toxicologiques doivent être réalisées dans des laboratoires, disposant de l’équipement sophistiqué nécessaire, par des biologistes compétents. Une large information du public et des professionnels de santé est souhaitable afin de sensibiliser les victimes potentielles, leur entourage et les professionnels de santé concernés. Les benzodiazépines et les dérivés apparentés sont retrouvés dans près de 75 % des cas de soumission chimique.

Session of 23 février 2010

Communication scientifique

Public health law in practice : violence and health in Picardy

Olivier Jardé, Maxime Gignon

La violence est trop souvent considérée comme un fait inéluctable de l’existence humaine. Si la mortalité est remarquable, les traumatismes physiques, les conséquences psychologiques et comportementales ont un impact sur la santé des individus mais également sur le système de santé. Encore trop souvent perçue comme un problème uniquement social, la violence concerne pourtant le champ de la santé publique. Impulsées par l’Organisation Mondiale de la Santé et développé en France par les travaux du Pr. Henrion, du Haut Comité de la Santé Publique et de la mission dirigée par le Dr. Tursz, les démarches de santé publique applicables à la thématique « violence et santé » ont été dessinées. La loi de santé publique de 2004 prévoyait un plan national « violence et santé » qui devait les mettre en œuvre. Dans le cadre d’une étude-action d’initiative ministérielle, nous avons développé un outil de coordination nécessaire pour développer des actions pluri-institutionnelles. Le Groupement d’Intérêt Public « pour la santé, contre la violence en Picardie » tente de répondre aux recommandations des experts ayant travaillé sur ce sujet en développant les connaissances, en favorisant la formation des acteurs et le travail en réseau et de développer les services pour la prise en charge et l’orientation des victimes de violence.

Session of 23 février 2010

Communiqué

Jean Costentin (au nom de la Commission VI — addictions)

Session of 16 février 2010

Communication scientifique

Pierre Joly *

Session of 16 février 2010

Communication scientifique

Fundamentals of epigenetics

Deborah Bourc’his *

Le code génétique seul ne suffit pas à expliquer la diversité des phénotypes cellulaires et individuels. L’épigénétique fournit un niveau supplémentaire d’information, non inscrit directement dans la molécule d’ADN mais qui influence son activité de manière stable et héritable au cours des générations cellulaires. Cet effet sur l’expression génique résulte de l’ajout de résidus biochimiques qui altèrent l’état de la chromatine, par ciblage de la molécule d’ADN ou des protéines histones associées. La régulation épigénétique permet ainsi de convertir un signal développemental ou environnemental labile en une réponse transcriptionnelle stable, dont la mémoire sera perpétuée en l’absence de ce stimulus initial. La régulation épigénétique permet ainsi d’expliquer comment, à partir d’un matériel génétique unique, l’embryon pluripotent va pouvoir différencier une pléthore de tissus et maintenir cette variété d’identités cellulaires au cours du développement. Au contraire des mutations génétiques, les modifications épigénétiques sont réversibles, ce qui permet notamment de retourner d’un état différencié à un état pluripotent. Cette reprogrammation épigénétique s’opère de manière naturelle au cours du développement mais peut aussi être induite dans des systèmes artificiels, comme dans le cas du clonage somatique ou des cellules iPS. Des aberrations épigénétiques sont associées à un nombre croissant de pathologies congénitales ou acquises comme le cancer. Enfin, puisque l’épigénétique peut être globalement assimilée à une mémoire de l’état de transcription des gènes, une des questions actuelles tient à la possibilité d’une transmission transgénérationnelle d’états épigénétiques et leur implication à long terme sur la santé.

Session of 16 février 2010

Communication scientifique

Epigenetics, genomic imprinting and developmental disorders

Yves Le Bouc, Sylvie Rossignol, Salah Azzi, Frédéric Brioude **, Sylvie Cabrol ***, Christine Gicquel ****, Irène Netchine **

Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle clé dans la régulation de l’expression des gènes. Une des modifications épigénétiques les plus étudiées est la méthylation au niveau des dinucléotides CpG que ce soit au niveau des promoteurs des gènes, des transposons ou des centres de contrôle de l’empreinte (ICR). L’empreinte génomique est une marque épigéné- tique qui est dépendante de l’origine parentale et qui est associée à une expression génique monoallèlique. Plusieurs gènes impliqués dans la croissance embryonnaire et fœtale sont soumis à l’empreinte génomique. Il existe deux périodes critiques dans la mise en place ou le maintien de l’empreinte : lors de la gamétogénèse et lors du développement précoce préimplantatoire du zygote. La reprogrammation majeure prend place dans les cellules germinales primordiales dans lesquelles l’empreinte est effacée et où leur totipotence est restaurée. Les marques de l’empreinte sont ensuite apposées durant la spermatogénèse ou l’ovogénèse en fonction du sexe. Après la fertilisation, il existe une déméthylation globale du génome qui sera suivie d’une vague de méthylation de novo, mais dont les loci soumis à l’empreinte sont épargnés. Des anomalies de l’empreinte peuvent entraîner des troubles de la croissance fœtale comme observés dans le syndrome de croissance excessive de BeckwithWiedemann (BWS), ou au contraire le retard de croissance intra utérin du syndrome de Silver-Russell (RSS).Ces syndromes sont dûs à des méthylations d’ADN anormales au niveau de la région chromosomique 11p15 où sont localisés de nombreux gènes soumis à l’empreinte, dont le facteur de croissance IGF2. Dans les BWS une perte de méthylation au niveau de cette région centromérique ICR2 (KCN1OT1) de l’allèle maternel ou un gain de méthylation de la région télomérique ICR1/IGF2/H19 sur l’allèle maternel ont été montrés ; cette dernière anomalie étant associée à un risque élevé de tumeur pédiatrique dont le néphroblastome. À l’opposé une déméthylation d’ICR1 de l’allèle paternel a été montré dans le miroir clinique qu’est le RSS. La gamétogénèse et la période précoce post fertilisation représentent des fenêtres critiques de perturbation de la mise en place de l’empreinte par des facteurs environnementaux. Une fréquence anormale d’aide médicale à la procréation a été notée dans les séries de BWS suggérant que celle-ci puisse avoir une incidence sur les anomalies de l’empreinte. Les causes à l’origine de ces anomalies d’empreinte ne sont pas connues. De plus d’autres anomalies de l’empreinte touchant de nombreux loci autre que ceux de la région 11p15 ont été décrites que ce soit chez des enfants issus d’AMP ou de grossesse spontanée. Ces données suggèrent que les troubles de la méthylation de l’ADN survenant après la fécondation implique un (des) facteur contrôlant en trans la régulation des marques de méthylation.

Session of 16 février 2010

Communication scientifique

Contribution of animal models to the study of reproduction, assisted reproductive technologies and of development

Hélène Jammes, Patricia Fauque et Pierre Jouannet

Les enfants nés par procréation médicale assistée (PMA) constituent une part importante des naissances (environ 2,4 % en France). Une attention toute particulière a été accordée à l’impact de ces techniques sur la santé des enfants. Dans leur grande majorité, les enfants conçus par PMA sont en bonne santé, bien qu’on puisse observer une augmentation du risque de perturbations mineures à la naissance, un petit poids de naissance et dans de rares cas des syndromes de l’empreinte parentale tels que les syndromes de Beckwith-Wiedemann (SBW), d’Angelman (SA) et de Silver Russel (SRS). L’utilisation de modèles animaux est indéniablement pertinente pour rechercher les effets possibles de chacune des procédures liées à la PMA (stimulation ovarienne, manipulations des gamètes, fécondation in vitro , culture et transfert d’embryons) sur la reprogrammation épigénétique. Cette revue présente des études menées dans un contexte liant épigénétique et défauts de développement en appliquant les techniques de la PMA dans des modèles animaux. Les résultats obtenus soulignent la nécessité de poursuivre les efforts focalisés sur les perturbations épigénétiques induites par la PMA, non seulement liées à l’empreinte parentale mais aussi concernant d’autres loci dans la perspective de mieux appréhender les effets à long terme de ces technologies sur la santé.

Session of 16 février 2010

Communication scientifique

Small non-coding RNAs : new targets and new therapeutic possibilities

Annick Harel-Bellan, Maya Ameyar, Anna Poleskaya, Cindy Degerny

La découverte des petits ARN non codant régulateurs a révolutionné les concepts en matière de régulation de l’expression des gènes. Ces petits ARN non codants sont des outils exceptionnels pour explorer les mécanismes du vivant et pour manipuler artificiellement l’expression des gènes. Les petits ARNs naturels représentent également eux-mêmes des cibles thérapeutiques potentielles.

Session of 9 février 2010

Éloge

Alain Larcan et Jean Natali

Session of 9 février 2010

Communication scientifique

Gene therapy of x-linked adrenoleukodystrophy using hemaopoietic stern cells and a lentiviral vector

Nathalie Cartier *, Salima Hacein-Bey-Abina, Christof von Kallé, Pierre Bougnères, Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo, Patrick Aubourg

L’adrénoleucodystrophie (ALD) liée à l’X est une grave maladie génétique démyélinisante due au défaut de la protéine ALD, un transporteur ABC (adénosine triphosphate-binding cassette) codé par le gène ABCD1. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) permet de stabiliser ou de faire régresser les lésions de démyélinisation, lorsqu’elle est réalisée à un stade précoce de l’évolution de la maladie. Nous avons développé une stratégie de thérapie génique basée sur le transfert du gène ABCD1 à l’aide d’un vecteur lentiviral dérivé du VIH-1 dans les propres cellules hématopoïétiques (CD34+) de patients, afin de réaliser une autogreffe de ces cellules corrigées. Trois patients candidats à la greffe, mais sans donneur compatible, ont été traités. Après traitement myéloablatif, les cellules CD34+ corrigées ont été réinfusées. Après greffe (suivi allant jusqu’à trois ans), la reconstitution hématopoïétique est polyclonale ; 9 à 14 % des granulocytes, des monocytes et des lymphocytes T et B expriment la protéine ALD, suggérant que des cellules souches ont bien été transduites chez ces patients. Quatorze à seize mois après greffe, la démyélinisation cérébrale progressive a été stoppée. Cette évolution est stable et tout à fait comparable à celle qui est observée après GCSH allogénique. Ces résultats suggérent que les vecteurs lentiviraux dérivés du VIH-1 constituent un outil efficace pour le transfert de gène dans les CSH, ouvrant des perspectives thérapeutiques au delà de l’ALD. Ils sont également le premier exemple d’une grave maladie neurodégénérative efficacement traitée par thérapie génique.

Session of 9 février 2010

Communication scientifique

Potassium channelopathies and Morvan’s syndromes

Georges Serratrice *, Jean-François Pellissier **, Jacques Serratrice, PierreJean Weiller

La maladie décrite en 1890 par Morvan a subi une surprenante expansion en raison notamment d’une étroite parenté avec diverses canalopathies potassiques. Le rôle du potassium est essentiel pour diverses raisons, en particulier pour les processus de repolarisation sans lesquels survient une hyperexcitabilité du système nerveux. Les canaux potassium sont répartis en trois grandes classes : canaux voltage-dépendant (Kv et KCa+), canaux à rectification entrante (Kir), canaux à deux domaines (K2p) Les canaux dépendant du potentiel sont les mieux connus, principalement ceux appartenant au groupe Shaker : neuromyotonie et maladie de Morvan, encéphalite limbique, ataxie épisodique de type 1. La sémiologie et la génétique de ces formes sont rappelées. Les canalopathies potassiques encéphalo-cardiaques sont un groupe séparé, avec les mutations de KCNQ1 à l’origine du syndrome de long QT de type 2 d’évolution sévère. Les mutations du canal Kv réunissant les 7 perturbations de KCNQ2 et de KCNQ3 sont surtout à l’origine de convulsions néonatales familiales bénignes. Les mutations du gène du canal potassium activé par le calcium entraînent épilepsies et dyskinésies paroxystiques. Les canaux à rectification entrante (inward rectifier K+ channel) maintiennent l’homéostasie du potassium. De la mutation du gène KCNJ1 résultent le syndrome DEND, canalopathie potassique curable du pancréas et du cerveau et le syndrome d’Andersen par mutation du gène KCNJ2 avec paralysie périodique, arythmie cardiaque, dysmorphies. Enfin se situent les canalopathies potassiques à deux pores indépendantes du voltage.

Session of 9 février 2010

Communication scientifique

Under cover penetrating keratoplasty : a safer technique, especially for children

Jean-Louis Dufier

La greffe de cornée de pleine épaisseur ou kératoplastie transfixiante constitue le recours thérapeutique habituel lorsque la cornée est totalement opacifiée. Quel que soit le mode de trépanation, le moment dangereux de l’intervention se situe lorsque l’œil est à ciel ouvert, en raison du risque d’issue de vitré, voire d’hémorragie expulsive. La kératoplastie transfixiante à ciel fermé qui ne laisse jamais le contenu oculaire à découvert, constitue une technique de sécurité tout particulièrement chez les enfants mais aussi chez les aphaques et dans toutes les trépanations de grand diamètre.

Session of 9 février 2010

Communiqué

Pierre BÉGUÉ **

Session of 2 février 2010

Communication scientifique

Clinical pathologic classification of idiopathic interstitial pneumonia : review and perspectives

Vincent Cottin

La classification internationale des pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques publiée en 2002 comporte sept entités anatomocliniques dont le diagnostic intègre l’évaluation clinique, le scanner thoracique de haute résolution et l’aspect histopathologique pulmonaire. Elle comprend la fibrose pulmonaire idiopathique (aspect de pneumopathie interstitielle commune), la pneumopathie interstitielle non spécifique, la pneumopathie organisée cryptogénique, la bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle diffuse, la pneumopathie interstitielle desquamative, la pneumopathie interstitielle lymphocytaire, et la pneumopathie interstitielle aiguë idiopathique (aspect de dommage alvéolaire diffus). Cette classification a permis de préciser les critères diagnostiques de chaque entité et a favorisé la recherche clinique ainsi que le développement de recommandations internationales pour la prise en charge. Une réflexion est en cours pour mieux intégrer dans la classification et la pratique le syndrome récemment identifié d’emphysème et fibrose pulmonaire combinés, les exacerbations aiguës de fibrose, ainsi que les données physiopathologiques et génétiques émergentes.

Session of 2 février 2010

Communication scientifique

Pathophysiology of idiopthic pulmonary fibrosis

Bruno Crestani

La physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique demeure mal connue. L’inflammation jouerait un rôle limité notamment dans les phases précoces de la maladie, tandis que des cycles répétés de lésions épithéliales alvéolaires dont la cause initiale reste inconnue, favoriseraient l’activation des cellules épithéliales puis le recrutement, la prolifération et l’activation de fibroblastes pulmonaires, et le dépôt anormal de matrice extra-cellulaire. Au cours de la fibrose pulmonaire, les fibroblastes ont un phénotype de myofibroblastes et une relative résistance à la mort par apoptose. Ils sont organisés en foyers fibroblastiques, connectés entre eux dans un réseau tridimensionnel à base pleurale. Le recrutement pulmonaire de précurseurs mésenchymateux circulants, appelés fibrocytes, ou la transdiffé- renciation mésenchymateuse de cellules épithéliales, endothéliales ou mésothéliales, pourraient contribuer à la fibrogénèse. L’activation du transforming growth factorβ et des ses voies de transduction semble jouer un rôle central dans la fibrogénèse pulmonaire.

Session of 2 février 2010

Communication scientifique

Imaging of fibrosing interstitial pneumonias

Philippe Grenier, Michel Brauner

Les pneumonies interstitielles fibrosantes regroupent différentes entités qui sont la pneumonie interstitielle commune, la pneumonie interstitielle non spécifique, la pneumonie interstitielle aiguë, la pneumonie interstitielle desquamative et la pneumonie interstitielle lymphocytaire. Du fait d’un pronostic plus péjoratif et d’une prise en charge différente, la pneumonie interstitielle commune surtout quand elle est idiopathique (fibrose pulmonaire idiopathique) doit être différenciée des autres pneumonies interstitielles. Le diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique est basé sur des critères scanographiques ou histologiques de pneumonie interstitielle commune, en l’absence d’asbestose, de pneumonie d’hypersensibilité chronique et de collagénoses. Dans plus de 50 % des cas, un diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique peut être fait sur la base des signes scanographiques (opacités réticulées, rayon de miel de distribution prédominante basale et sous-pleurale), en l’absence de signe atypique (nodules, condensations parenchymateuses ou verre dépoli étendue). En l’absence de ces critères et en raison d’un recouvrement important des signes radiologiques des différentes pneumonies interstitielles fibrosantes, la biopsie pulmonaire peut être requise. Le diagnostic repose alors sur la confrontation entre les données cliniques, radiologiques et histopathologiques.

Session of 2 février 2010

Communication scientifique

Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Dominique Valeyre, Geneviève Dion

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie particulièrement sévère avec une mortalité élevée (médiane de survie 24-36 mois) et le développement d’une insuffisance respiratoire progressive inexorable avec parfois des exacerbations aiguës souvent rapidement fatales. L’ancien standard de traitement basé sur la corticothérapie et les immunosuppresseurs n’est plus recommandé. La transplantation pulmonaire est le seul traitement efficace sur la survie et doit être proposée suffisamment tôt, mais elle ne concerne qu’une minorité de patients étant donnée l’épidémiologie de la FPI. On doit proposer aux patients la participation à des essais sur de nouvelles thérapeutiques prometteuses. De nombreux essais thérapeutiques ont été menés récemment ou sont en cours et l’on ne dispose de la publication des résultats que pour un nombre limité d’entre eux. Les traitements symptomatiques (oxygénothérapie, réhabilitation), la vaccination et le traitement des comorbidités (reflux gastro-oesophagien, syndrome d’apnée du sommeil) sont recommandés.

Session of 2 février 2010

Communication scientifique

A role for mesothelial cells in the genesis of idiopathic pulmonary fibrosis ?

Nathalie Decologne, Guillaume Wettstein, Philippe Bonniaud

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est un processus pathologique chronique, progressif et létal dont l’étiologie est encore inconnue. Le point de départ sous-pleural est une des caractéristiques de cette maladie. Aucun lien n’a pourtant été établi à ce jour entre la plèvre et la FPI. Dans un modèle de fibrose pleurale induite par le transfert du gène de Transforming Growth Factor (TGF)- β 1 aux cellules mésothéliales, nous avons montré une accumulation de collagène au niveau de la plèvre mais aussi dans la région sous-pleurale. Cette fibrose souspleurale est associée, in vivo, à une transformation des cellules mésothéliales en myofibroblastes (transformation mésothélio-fibroblastoïde). Cette modification phénotypique a également été obtenue in vitro sur des cellules mésothéliales traitées par du TGFβ 1 recombinant. Nos résultats suggèrent que la cellule mésothéliale puisse être une des cellules clés non seulement de la fibrose pleurale mais également de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Session of 26 janvier 2010

Éloge

Jacques-Louis Binet*

Session of 26 janvier 2010

Communication scientifique

Locally advanced soft-tissue sarcomas. An innovating triad to avoid amputation : isolated limb perfusion, TNFα, and free microsurgical flap

Michel A. Germain, Sylvie Bonvalot, Françoise Rimareix, MarieChristine Missana

Le but de cette étude rétrospective est de montrer les trois progrès récents dans le traitement des sarcomes des tissus mous des membres : la perfusion de membre isolé avec circulation extracorporelle (CEC), l’apport du TNF α (facteur de nécrose tissulaire) associé au melphalan, et les transplants microchirurgicaux de couverture après exérèse. De 2000 à 2008, 37 patients ont nécessité une perfusion de membre isolé pour traiter des sarcomes évolués des tissus mous. Il s’agissait de 22 femmes et de 15 hommes. L’âge moyen était de 45 ans (15 à 78 ans). Le sarcome siégeait aux membres inférieurs (n = 26), ou supérieurs (n = 11), avait une taille moyenne respectivement de 15 cm et 12 cm, était multifocal (n = 8) ou récidivé (n = 15). Dix-sept patients ont reçu une chimiothérapie néo adjuvante. L’exérèse tumorale a nécessité dans dix cas un geste opératoire complémentaire (pontage vasculaire ou réparation nerveuse). La couverture du site a été réalisée par un transplant libre de latissimus dorsi (n = 31), de grand droit de l’abdomen (n = 4), un transplant libre ante brachial (n = 2). Une radiothérapie postopératoire a été réalisée chez 25 patients. Trois apports majeurs ont été récemment apportés : la perfusion de membre isolé sous CEC, avec le TNF α (facteur de nécrose tissulaire) et le melphalan, l’exérèse du résidu tumoral deux mois plus tard et la couverture du site opératoire par transplant libre vascularisé. Aucun décès péri opératoire n’est survenu. La durée opératoire moyenne a été de sept heures. Sur les 37 cas, deux transplants ont nécrosé et ont nécessité un second transplant avec succès. L’exérèse est classée en trois stades : R0 est une exérèse avec une marge de tissu sain, R1 est une exérèse avec un résidu microscopique au contact de la berge d’exérèse, R2 est une exérèse avec un résidu macroscopique de tumeur sur la berge d’éxérése. L’exérèse était R0 (n = 29), R1 (n = 7), R2 (n = 1). Avec un recul médian de cinq ans, aucun patient R0 n’a eu de récidive locale, et le taux de survie global est de 65 %. Treize patients ont présenté des métastases pulmonaires, et sept d’entre eux en sont décédés. La perfusion de membre sous CEC avec TNF α et melphalan, puis l’exérèse du résidu tumoral deux mois plus tard et la couverture du site par transplant libre ont permis de réaliser une exérèse plus large des sarcomes, d’éviter l’amputation du membre chez 78 % des patients et de réaliser une irradiation postopératoire précoce chez 25 malades. Ces résultats sont permis grâce à la prise en charge multidisciplinaire avec des compétences extrêmement spécialisées : chirurgiens, chimiothérapeutes, radiothérapeutes, et améliorent le pronostic des sarcomes des tissus mous localement évolués.

Session of 26 janvier 2010

Rapport

Mesenchymal stem cell therapy

Jacques Caen (au nom d’un groupe de travail)

Un groupe de travail s’est constitué autour de J. Caen, membre de l’Académie Nationale de Médecine, avec pour objectif de faire la synthèse des connaissances actuelles sur les cellules souches du cordon et du placenta et de réfléchir à leur utilisation thérapeutique. La première partie du rapport présente une synthèse des connaissances actuelles sur les cellules souches du sang de cordon, de la moelle osseuse et du tissu adipeux, et sur les cellules souches mésenchymateuses de cordon et de placenta. Le Professeur Zhong-Chao Han, Professeur d’hématologie à Tianjin, a présenté le 3 mars 2009 les résultats obtenus par l’utilisation des cellules souches mésenchymateuses de la gelée de Wharton et du placenta dans le domaine cardio-vasculaire, le traitement des lésions de la moelle épinière et le traitement des réactions immunitaires du greffon contre l’hôte lors des greffes de moelle. Les questions auxquelles le groupe de travail a tenté de répondre concernent les avantages scientifiques potentiels à utiliser les cellules souches du cordon et du placenta en thérapie cellulaire, les risques possibles encourus, et le statut à donner aux cellules souches du cordon. Sont mentionnées en conclusion les recommandations de l’Académie Nationale de Médecine pour l’utilisation thérapeutique des cellules souches.

Session of 19 janvier 2010

Communication scientifique

Obesity, a disease

Arnaud Basdevant, Cécile Ciangura

L’obésité a été reconnue comme une maladie par l’Organisation Mondiale de la Santé en 1997. Elle était précédemment considérée comme un simple facteur de risque et comme un simple avatar de la société de consommation. Plusieurs facteurs ont conduit à cette reconnaissance : les données épidémiologiques indiquant une diffusion mondiale de ce problème ; l’impact medico-économique lié principalement à l’incidence croissante du diabète due à l’obésité ; enfin les progrès des concepts physiopathologiques. L’obésité est une maladie chronique évolutive : son traitement doit être adapté, de la prévention à la chirurgie, au stade évolutif du processus.

Session of 19 janvier 2010

Communication scientifique

From bariatric to metabolic surgery : 15 years experience in a French University Hospital

Jean-Marc Chevallier

L’obésité massive a des conséquences graves sur la santé et sur la qualité de vie. Les pathologies vasculaires, respiratoires, ostéo-articulaires et métaboliques (diabète de type 2) qui la compliquent diminuent l’espérance de vie des patients, tout comme certains cancers plus fréquents chez le patient obèse. Les études démographiques récentes montrent une augmentation de sa prévalence en France comme dans l’ensemble des pays occidentaux, plus encore chez les sujets jeunes, en particulier l’obésité-maladie (IMC > 40 kg/m2) touche maintenant 1,1 % de la population en France. Les traitements médico-diététiques ont des limites bien connues puisqu’ils ont fait la preuve d’une efficacité inconstante, souvent modeste et sont grevés d’un taux élevé de récidive de l’obésité. C’est ce constat d’échec qui a conduit à proposer une intervention chirurgicale pour le traitement de l’obésité morbide, surtout depuis l’essor de la laparoscopie. Quatre interventions sont proposées : deux agissent par restriction gastrique (anneau LAGB et sleeve gastrectomy SG), une agit de façon mixte restriction et malabsorption (le bypass gastrique BPG) et la dérivation bilio-pancréatique (DBP) apporte une importante malabsorption. Plus une opération est efficace plus le risque est élevé : ainsi pour LAGB, SG, BPG et DBP la perte d’excès de poids à deux ans est respectivement de 49 %, 56, %, 63,3 et 73,3 % et le taux de mortalité de 0,1 %, 0,15 %, 0,5 % et 08 %. Il est apparu qu’à dix ans la chirurgie de l’obésité réduisait le risque de mortalité globalement de 40 % (56 % par infarctus, 92 % par diabète et 60 % par cancer. Il est apparu récemment que la chirurgie de l’obésité pouvait améliorer certaines maladies métaboliques, surtout le diabète, de façon indépendante de la perte de poids concomittante. Enfin la chirurgie de l’obésité est rentable par rapport au traitement médical à 3,5 ans. Certes la chirurgie bariatrique ne constitue pas la réponse idéale ni définitive à l’augmentation de la prévalence et de la gravité de l’obésité. Mais il est probable qu’elle restera pendant une, voire deux décennies, le mode de prise en charge le plus efficace. C’est la collaboration médico-chirurgicale, selon les Recommandations actuelles de l’HAS, qui permettra au plus grand nombre de patients obèses de profiter des remarquables résultats de cette chirurgie, en améliorant la qualité et l’espérance de vie de ces patients tout en diminuant le coût économique et social de l’obésité.

Session of 19 janvier 2010

Rapport

Children’s health and the school timetable

Yvan Touitou, Pierre Bégué (au nom d’un groupe de travail de la Commission X — Maternité — Enfance — Adolescence)

L’Académie nationale de médecine a constitué un groupe de travail chargé d’apprécier l’aménagement du temps scolaire sur la santé de l’enfant. Après avoir décrit l’organisation actuelle du temps scolaire en France dans la journée, la semaine et l’année, le rapport souligne : — l’importance de la prise en compte des rythmes biologiques et psychophysiologiques de l’enfant dans toute réflexion sur cette question ; — la désynchronisation des enfants c’est-à-dire l’altération du fonctionnement de leur horloge biologique lorsque celle-ci n’est plus en phase avec les facteurs de l’environnement entraînant fatigue et difficultés d’apprentissage ; — le rôle néfaste à cet égard de la semaine dite de quatre jours sur la vigilance et les performances des enfants, les deux premiers jours de la semaine, liées à une désynchronisation liée au week-end prolongé ; — le rôle primordial du sommeil chez l’enfant car il permet un développement harmonieux de l’enfant, restaure les fonctions de l’organisme, permet de lutter contre la fatigue et favorise les apprentissages. À la suite de ce rapport, l’Académie nationale de médecine émet à l’intention des pouvoirs publics et des parents des recommandations qui, en mettant l’enfant au centre de la réflexion, insistent sur les liens entre temps scolaire et santé de l’enfant.

Session of 19 janvier 2010

Rapport

Specialist medical training in France

Daniel Couturier (au nom d’un groupe de travail et de la Comission XV — Exercice médical en milieu hospitalier public et en milieu hospitalouniversitaire)

La spécialisation en médecine est un processus évolutif qui accompagne le progrès des connaissances et des techniques d’investigation. La maîtrise de la spécialisation en médecine est nécessaire en raison de ses implications éthiques, organisationnelles et économiques. Un grand nombre de qualifications ont été individualisées. Elles donnent au praticien le droit d’exercer comme spécialiste ou une reconnaissance de compétence. L’accès à la spécialisation peut être obtenu par des formations spécialisées dans le cadre du troisième cycle des études médicales, elles confèrent le Diplôme d’Étude Spécialisé (DES). Des spécialisations peuvent être obtenues par des formations spécialisées plus courtes, Diplômes d’Étude Spécialisé Complémentaire (DES.). Enfin, la qualification et le droit d’exercer une spécialité peuvent être obtenus sur demande individuelle argumentée par un dossier, après avis d’une Commission de qualification sous l’autorité de l’Ordre des Médecins. La régulation du flux de spécialistes est imparfaitement contrôlée en dehors de quelques spécialités soumises à une filière spécifique nationale. L’acquisition d’une spécialité par les médecins de diplôme étranger acquis hors de l’Union Européenne a été réformée très récemment. La formation qui se rapproche de celle du DES est encadrée de la même façon, elle permet d’obtenir un diplôme et non une attestation comme antérieurement. La spécialisation a pu susciter des réserves dans la mesure où elle a été accusée de conduire à négliger la prise en charge du malade dans l’originalité de l’ensemble de sa personnalité. L’attrait prioritaire vers les spécialités a appauvri le recrutement vers la médecine générale qui est choisie par défaut. La spécialité de Médecine Générale a été instituée pour tenter de corriger ce déséquilibre. Des propositions ont déjà été formulées par l’Académie nationale de médecine et par les responsables universitaires pour pallier les défauts du dispositif de spécialisation. Elles sont approfondies et développées dans ce rapport.

Session of 19 janvier 2010

Rapport

Charles-Joël Menkès (au nom de la Commission XII — Thermalisme et eaux minérales)

Session of 19 janvier 2010

Rapport

Richard Trèves (au nom de la Commission XII — Thermalisme et eaux minérales)

Session of 12 janvier 2010

Communication scientifique

Clinical characteristics of multiple endocrine neoplasia

Bernard Conte-Devolx*, Patricia Niccoli et le groupe d’étude des tumeurs endocrines (GTE)

Les néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (NEM1) et de type 2 (NEM2) sont des maladies héréditaires autosomiques dominantes dont la pénétrance est proche de 100 % mais dont l’expression varie selon les familles et les individus atteints. Les pathologies caractéristiques de la NEM1 sont l’hyperparathyroïdie (HPT >95 %), les tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques (80 %), les adénomes hypophysaires (30 %), et les tumeurs corticosurrénaliennes (25 %). Il n’y a pas d’association syndromique clairement identifiée, ni de corrélation génotype-phénotype. L’identification d’une mutation du gène NEM1 est un élément primordial pour la confirmation du diagnostic. La pathologie commune aux MEN2 est un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) dans 100 % des cas. Les pathologies associées permettent d’identifier trois sous-types: NEM2A (CMT+phéochromocytome+ HPT), NEM2B (CMT+pheo) et CMT familial isolé (FMTC). Le pronostic de la NEM2 est lié à l’évolution du CMT ; il dépend essentiellement du stade auquel il est opéré et de la qualité de la première intervention, d’où l’importance d’un diagnostic précoce. L’identification de mutations du proto-oncogène RET responsables des différents sous-types de NEM2, avec une bonne corrélation génotype-phénotype, permet d’identifier les sujets à risque au sein d’une famille et d’entreprendre chez eux les dépistages précoces des diverses atteintes endocriniennes, en tout premier lieu, celle du CMT pour faire une thyroïdectomie précoce voire prophylactique.

Session of 12 janvier 2010

Communication scientifique

Multiple endocrine neoplasia : genetic aspects

Alain Calender et le groupe d’études des tumeurs endocrines (GTE)

Les néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (NEM1) et de type 2 (NEM2) sont les deux principaux syndromes héréditaires de prédisposition aux tumeurs endocrines, dont les gènes, identifiés en 1993 (NEM2-RET) et 1997 (NEM1), sont à ce jour accessibles aux techniques de diagnostic présymptomatique et aux études fonctionnelles. Au-delà d’une véritable révolution de la prise en charge des patients, la recherche des mécanismes physiopathologiques du développement de ces tumeurs s’est fortement développée dans ces maladies héréditaires autosomiques dominantes dont la pénétrance est proche de 100 % mais dont l’expression varie selon les familles et les individus atteints. Le gène NEM1 code la ménine, une protéine adaptatrice aux multiples fonctions physiologiques, régulation transcriptionnelle, de la stabilité du génome, du cycle cellulaire et de l’apoptose. Constitué de dix exons, son analyse exhaustive chez les patients prédisposés permet une adaptation de la prise en charge, du suivi paraclinique aux gestes thérapeutiques. Le gène associé à la NEM2 est le protoconcogène RET, codant un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase (RTK). Son activation s’effectue par dimérisation induite par des ligands de la famille GFL (GDNF Factor Like) régulée par des co-récepteurs. Les mutations observées dans la NEM2 sont de type faux sens activatrices, RET devenant alors oncogénique. Il existe une corrélation génotype phénotype suivant la localisation de la mutation et l’agressivité de la principale lésion, le cancer médullaire de la thyroïde. Nous décrivons brièvement la génétique de trois autres syndromes de prédisposition aux tumeurs endocrines, le syndrome de Carney,le syndrome HRPT2 (Hyperparathyroïdie familiale de type 2) et le FIPA (Familial Isolated Pituitary Adenoma) respectivement associés aux mutations des gènes PRKAR1- α , HRPT2 et AIP dont les fonctions connues à ce jour sont résumées.

Session of 12 janvier 2010

Communication scientifique

New insights into neuroendocrine tumors : molecular biology, imaging and targeted therapies

Vincent Rohmer*

Les tumeurs (neuro) endocrines sont rares mais leur incidence, en augmentation, pourrait être sous estimée. Leur pronostic est variable et dépend de leur type, de l’organe concerné, de la présence ou non de métastases viscérales, et du degré de différenciation. Le diagnostic repose essentiellement sur l’imagerie qui a fait des progrès majeurs au cours de ces dernières années. Les différentes techniques doivent être utilisées conjointement pour réaliser un bilan complet, permettant d’évaluer le pronostic et de guider la décision thérapeutique. La prise en charge associe les traitements symptomatiques (par exemple les anti sécrétoires) et la chirurgie qui doit être la plus complète possible, même au stade de métastases. D’autres techniques sont envisageables en deuxième intention ou si la chirurgie est impossible (chimiothérapie, embolisation/chimioembolisation, radiofréquence..). Des progrès sont attendus avec l’utilisation de la radiothérapie métabolique et des thérapies ciblées.

Session of 5 janvier 2010

Communication scientifique

Node clearance in ovarian cancer

Richard Villet, Delphine Salet-Lizée

Les curages lymphatiques, iliaques et lombo-aortique, font partie, dans les équipes spécialisées, de la chirurgie des cancers de l’ovaire. Ces curages ont une morbidité propre et des conséquences immunologiques mal connues. Leur réalisation mérite donc d’être discutée. En effet, deux essais prospectifs randomisés dont les méthodologies ont certes été critiquées, l’un dans les formes limitées au pelvis, l’autre dans les formes avancées, ont montré que si la survie sans récidive était allongée, il n’en était rien de la survie globale. Les techniques modernes d’imagerie (TDM, IRM, Petscan) et la palpation chirurgicale per-opératoire n’ont pas une sensibilité équivalente à l’examen histologique exhaustif des chaînes ganglionnaires obtenues par curage chirurgical. Si les curages sont pratiqués, ils doivent être complets, intéressant les chaînes iliaques externe et primitive et lombo-aortique jusqu’à la veine rénale gauche, quelle que soit la localisation tumorale car il n’y a pas, dans le cancer de l’ovaire, de territoire spécifique de drainage. À côté de leur valeur diagnostique, ces curages ont également une valeur thérapeutique. L’envahissement ganglionnaire est fonction du stade de la maladie, du grade et du type histologique. De l’analyse de la littérature il ressort que dans certaines formes débutantes on peut se dispenser des curages et que dans les stades avancés leur réalisation ne se justifie que si l’exérèse est complète ou avec des résidus tumoraux inférieurs à un centimètre.

Session of 5 janvier 2010

Information

Édouard Brissaud, a neglected neurologist and an artist at heart

Jacques Poirier

Édouard Brissaud (1852-1909), médecin des hôpitaux de Paris, professeur d’histoire de la médecine puis de pathologie médicale à la faculté de médecine de Paris, membre de l’Académie de médecine, est un neurologue éminent, fondateur de la Revue neurologique, auteur d’un monumental Atlas du cerveau humain et d’une talentueuse Histoire des expressions populaires en médecine. Il vit au milieu d’une famille fourmillant d’artistes, peintres, musiciens et surtout comédiens et acteurs lyriques. Les plus célèbres d’entre eux sont son trisaïeul, Jacques-Marie Boutet de Monvel, surnommé ‘‘Le Grand Monvel’’, sa grand-tante Mademoiselle Mars et sa petite-cousine Marie Dorval, divas de la première moitié du XIXe siècle, les Anselme-Baptiste, les trois ténors Nourrit. Édouard Brissaud enfant joue la comédie en famille. Adulte, il est d’un caractère apparemment primesautier, farceur, facé- tieux et se donne volontiers en spectacle. Il écrit une pièce de théâtre humoristique, inédite, ‘’Le chèque ’’, mettant en scène un élève et son maître, à propos de l’épisode de l’interim de la chaire de clinique des maladies du système nerveux qu’il effectue en 1893-1894 après la mort de son maître Charcot.

Session of 15 décembre 2009

Autre

Forty-four years before the Royal Academy of Medicine, the Royal Society of Medicine

Laurence Camous, Jacques-Louis Binet

Session of 8 décembre 2009

Information

French biomedical competitiveness clusters : opportunities for publicprivate partnerships

Daniel Vasmant *

Un pôle de compétitivité est l’association d’entreprises, de centres de recherche et d’organismes de formation, engagés dans une démarche partenariale destinée à dégager, sur un territoire donné, des synergies autour de projets innovants. Depuis 2005, les cinq premiers appels à projets des pôles ont permis de soutenir 645 projets de R&D des pôles et ont impliqué 13 000 chercheurs. Ces projets représentent un montant de dépenses de R&D de près de 3,6 milliards d’euros et un financement public de 1 300 million d’euros dont plus de 840 millions d’euros par l’État. Dans le domaine biomédical, 80 projets de R&D ont été financés pour un montant total de 140 millions d’euros (dont 81 venant de l’État et 59 des collectivités territoriales). Deux cent quatre vingt-huit conventions ont été signées dont 12 % avec des grandes entreprises, 36 % avec des PME et 49,8 % avec des laboratoires de recherche publics. À coté des modalités de financement plus traditionnelles de la recherche biomédicale comme l’Agence Nationale pour le Recherche, les plans gouvernementaux (tels le plan cancer, le plan Alzheimer, le plan maladie rare) les principaux mérites des pôles de compétitivité sont d’être un vecteur de changements culturels profonds. En effet, grâce au principe de pilotage professionnel et d’une collaboration privé-public, ils contribuent à rapprocher les deux mondes de la recherche : celui des « académiques » et celui des « industriels ». En créant une connaissance plus approfondie et réciproque, les pôles de compétitivité instaurent un climat de confiance et de respect mutuel qui trouve sa source dans l’action.

Session of 8 décembre 2009

Communication scientifique

Early breast carcinoma profiling based on quantitative immunocytochemistry can help predict the risk of early distant metastasis

Colette Taranger-Charpin, Sophie Giusiano, Véronique Secq, Amine Djemli, Lucile Andrac, Marie-Noëlle Lavaut, Claude Allasia, Stéphane Garcia.

Cette étude a porté sur l’évaluation moléculaire intra-tissulaire par technique immunohistochimique d’une signature protéomique permettant de prédire à un stade précoce des cancers du sein, le risque de développement de métastases à distance parallèlement à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Une série de 667 cancers du sein dépourvus de métastase ganglionnaire au moment du diagnostic, a fait l’objet d’une évaluation quantitative standardisée à haut débit par analyse d’images de tests immunohistochimiques effectués sur « puces tissulaires » constituées par micro-biopsies à partir de blocs de tissu inclus en paraffine après prélèvement sur pièce opératoire. Un total de 37 marqueurs ont été ainsi évalués quantitativement et automatiquement par analyse d’images et les résultats quantitatifs ont été corrélés à l’évolution clinique des patients, notamment l’apparition de métastases à distance (recul moyen de 86 mois). Les données complètes concernant les 37 anticorps n’ont pu être obtenues pour des raisons techniques que sur 586 malades. La première étape de l’étude a porté sur l’évaluation en analyse mono-factorielle de la valeur pronostique de chacun des marqueurs sur la totalité de la série : 29/37 marqueurs se sont révélés être individuellement des marqueurs pronostiques significatifs en terme de survie sans métastase. La deuxième étape a montré qu’une signature moléculaire incluant 15 marqueurs (Bcl2, P16, P21, P27, P53, CD34, CA IX, c-kit, FGF-R1, P38, JAK, pSTAT3, CK19, STAT1 et RO) permettait de classer de façon adéquate dans les catégories avec ou sans métastase, 84,8 % des malades (sensibilité 85,5 % et spécificité 84,6 %). De même, lorsque 26 (au lieu de 29) marqueurs seulement ont été pris en considération, c’est-à-dire les mêmes mais sans tenir compte des récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone et de l’expression de l’oncogène Cerb B2, une signature très voisine (cytokératine 8-18 à la place des RO) a permis de classer correctement les malades dans 83,6 % (sensibilité 84,5 % et spécificité 83,4 %). Ces résultats montrent que l’évaluation quantitative du profil immunohistochimique des tumeurs permet d’identifier, à un stade précoce dans les cancers du sein sans métastase ganglionnaire au moment du diagnostic, un ensemble de marqueurs réalisant une signature qui permet de prédire (avec 83,6 % de performance) le risque métastatique. Ceci pourrait en pratique diagnostique permettre de sélectionner les patientes pour un traitement plus agressif en évitant ce traitement pénible et coûteux à une majorité de malades, et met en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Session of 8 décembre 2009

Communication scientifique

Implications of genetic risk factors in breast cancer : culprit genes and associated malignancies

Dominique Stoppa-Lyonnet * et coll. **, Bruno Buecher, Marion Gauthier-Villars, Claude Houdayer, Antoine de Pauw, Anne de la Rochefordière, Pascale This, Bernard Asselain, Nadine Andrieu

La compréhension des formes familiales de cancer du sein a connu des avancées formidables au cours de ces quinze dernières années grâce aux études d’études d’épidémiologie, au développement de la génétique moléculaire et à la génération d’un grand nombre de marqueurs génétiques, cartographiés sur le génome. Ces études ont reposé et reposent sur la participation de femmes ayant été atteintes d’un cancer du sein, s’inscrivant ou non dans une histoire familiale. Les prédispositions génétiques au cancer du sein se déclinent selon leur mode de transmission : mendélien, dominant avec un risque tumoral élevé (mutations des gènes BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11) ; dominant mais associé à un risque tumoral modéré (ATM, BRIP1, PALB2, ….) ; multigéniques et liées à des variants alléliques fréquents dans la population, i.e. des polymorphismes siégeant dans les gènes FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1 ou dans des régions intergéniques. D’autres situations de prédisposition restent à identifier puisque seulement 20 % des formes familiales de cancer du sein, qui font l’objet d’un test génétique aujourd’hui, sont expliquées par la transmission d’une mutation associée à un risque élevé de cancer du sein (BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11). Seules les études des derniers gènes cités sont entrées dans la pratique médicale et conduisent à une prise en charge spécifique. La définition de risques individuels plus précis devrait bénéficier de la poursuite des études des variants polymorphes et de la prise en compte des facteurs de risques non génétiques (antécédents gynécologiques et obstétriques, expositions aux mutagènes, …).

Session of 8 décembre 2009

Rapport

Emergency management of severe allergic reactions

Alain Larcan, Denise-Anne Moneret-Vautrin (au nom de la Commission IX — Chirurgie-Anesthésiologie-Réanimation)

L’augmentation de l’anaphylaxie sévère en population pédiatrique et la multiplicité des facteurs de risque d’aggravation chez l’adulte, motivent l’analyse de la prise en charge actuelle de l’anaphylaxie sévère, dominée par le choc anaphylactique et l’angiœdème pharyngo-laryngé. Les auteurs détaillent les nombreuses insuffisances et proposent dix recommandations : formation des personnels des urgences, nécessité de déplacement des personnels médicaux au domicile, utilisation d’adré- naline, temps suffisant de surveillance médiale, prescription de trousse d’urgence avec adrénaline auto-injectable, établissement de communications écrites entre les services d’urgence et les allergologues, déclaration des cas pour inscription dans un registre, sont préconisés ainsi que l’élaboration d’une structure de fonctionnement groupant médeicns des urgences, anesthésistes, réanimateurs, et allergologues.

Session of 8 décembre 2009

Rapport

Implementation and validation of genetic tests in France

Jean-Yves Le Gall, Raymond Ardaillou (au nom d’un groupe de travail)

La génétique moléculaire, discipline scientifique et médicale permettant l’analyse directe de l’ADN, est apparue dans les années 80 et a connu un essor important grâce à la PCR (« Polymerase Chain Reaction ») qui a augmenté considérablement la sensibilité des techniques. Les examens de génétique moléculaire, souvent qualifiés de tests génétiques, ont de nombreuses applications médicales : diagnostic des maladies héréditaires à transmission mendélienne, diagnostics prénatal et préimplantatoire, détermination des facteurs héréditaires de prédisposition aux cancers, dépistage néonatal, dépistage des hétérozygotes dans les familles de sujets atteints ou dans les populations à risque élevé, pharmacogénétique. En raison du nombre et de la complexité des facteurs susceptibles de moduler l’expression clinique de ces affections héréditaires, la réalisation de ces examens doit être accompagnée d’un conseil médical compétent. Le déterminisme d’un grand nombre de maladies communes dites multifactorielles relève de l’interaction de facteurs environnementaux, de facteurs comportementaux et de facteurs géné- tiques ; l’identification de ces derniers, a priori nombreux pour une même maladie et entraînant chacun un risque relatif faible, est actuellement en cours par des études d’association (GWAS ou « Genome Wide Association Studies ») avec des résultats, jusqu’à présent, limités ; différentes sociétés commerciales étrangères proposent néanmoins de tels tests génétiques qui n’ont en fait aucun intérêt clinique réel. L’analyse du génome à des fins biométriques (empreintes génétiques) est en France strictement réglementée et comporte deux aspects : les applications judiciaires et les tests de paternité ; le recours aux tests de paternité pratiqués à l’étranger dans des conditions techniques non contrôlées, le plus souvent via Internet, est devenu très fréquent. L’organisation et la réglementation de la génétique moléculaire en France sont détaillées ainsi que les questions posées par l’ensemble des tests génétiques pratiqués : nécessité de contrôles de qualité et d’un conseil médical pertinent, interdiction d’utiliser ces tests à des fins discriminatoires, en particulier en termes d’assurance et d’emploi, problèmes posés par la diffusion des tests de convenance personnelle. Dans le cadre de la révision en cours des lois de bioéthique, ce rapport formule plusieurs recommandations.

Session of 8 décembre 2009

Rapport

Good practices for disinfection of endo-vaginal and endo-rectal ultrasonic probes

Emmanuel-Alain Cabanis, Claude-Henri Chouard (au nom d’un groupe de travail et de la Commission XX)

La précision de l’échotomographie per-cutanée, investigation diagnostique inoffensive, augmente, quand la sonde émettrice-réceptrice se rapproche de l’organe exploré, d’où l’utilisation des voies naturelles (dont vagin et rectum). Ces sondes, fragiles et coûteuses, sont engainées et nettoyées après chaque examen pour éviter toute contamination. Les produits et techniques de désinfection, avec guides de bonnes pratiques, sont régulièrement mis à jour. La conférence de presse d’une association de patients à Paris le 16 janvier 2009, note une discordance entre opinion de scientifiques étrangers et recommandations du Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) sur la désinfection des sondes endo-rectales et endovaginales (rapport (14.12.07) confirmé par avis (17.10.08) puis communiqué (16.01.09). M. Jean-Paul Delevoye, Médiateur de la République, s’en inquiète. Sa lettre au Secrétaire perpétuel (22.01.09) saisit l’Académie. Elle a déjà rapporté sur ces questions. Le groupe de travail constitué, dès les premières de ses vingt auditions, élargit l’analyse à tous les orifices naturels et aux spécialités médico-chirurgicales concernées. Un premier chapitre rappelle l’évolution technique et relationnelle de la médecine et définit les mots, sources de polémique. « Endo-cavitaire » oppose les sites naturels « ouverts » commençant là où la peau cède à la muqueuse, fragile et sécrétante, qui tapisse l’espace transitoirement rempli ou collabé (tube digestif, voies génitales) ou bien aérique (oreille moyenne, alvéoles pulmonaires), avec germes, pathogènes ou non, en gradient décroissant en profondeur (appareil génital féminin, voies aériennes supérieures) aux sites « fermés », stériles (vasculaires cérébro-spinaux, articulaires) non concernés ici. L’équilibre entre pouvoir pathogène des micro-organismes et défenses du sujet se décompense pour différentes raisons, dont celle de l’effraction de la muqueuse, par traumatisme iatrogène ou par geste chirurgical, diagnostique (biopsie prostatique transrectale…) ou thérapeutique (ablation de polype…). Les microorganismes pénètrent et deviennent pathogènes. Parmi les dispositifs médicaux (DM) introduits, ceux à diagnostic visuel direct (endoscopie ou échographie) respectent la muqueuse, alors que ceux à fonction chirurgicale diagnostique (biopsie) ou thérapeutique (exérèse) ne sont pas concernés (instruments jetables ou stérilisables). Il faut expliquer au public la relation entre efficacité et dangerosité des techniques, durée d’exposition, nature et concentration des produits utilisés… Le poids des mots joue : « haut et bas » niveaux n’ont pas le même poids s’ils s’appliquent à un risque ou à une action bienfaisante (annexes). Deuxième chapitre, celui de la règlementation en désinfection des DM, en France et à l’étranger, relève de deux démarches. L’évaluation d’un risque infectieux a trois niveaux (deux seulement aux USA, source de confusions), « haut » (donc stérilisation, circ. DGS/ DHOS (20.10.97), « médian » et « bas », mesurant le risque de transmission, selon l’acte médical, le tissu et une possible pathologie infectieuse (dont le risque prion Circ. DGS 14.03.01). Les deux derniers mènent à la désinfection, éliminant seulement les micro-organismes « indésirables ». Normalisation : la désinfection, aux niveaux de risques bas et moyen (méthodes, arbres décisionnels, procédures et produits utilisés) garantit méthodologies et réutilisation sécurisée des DM, avec consensus des sociétés internationales de spécialités. Une labellisation nationale « NF » (normes France, AFNOR, Ass. Fr. de NORmalisation) et européenne « NF EN » (plus de 25 ‘‘european norms’’) expliquent la norme « NF EN 14885 (février 2007), précisant propriétés et conformité des temps de contact, température, diluant d’un produit à propriétés désinfectantes et utilisation médicale. Nettoyeurs de DM et leurs désinfectants ont leurs normes NF EN et International Standard Organization (ISO 15883). À chaque procédure correspondent des propriétés bactéricides, fongicides, virucides, voire sporicides. La distinction d’efficacité se fait sur « l’état de propreté » de l’instrument après le premier patient et, non pas, sur le seul spectre anti-microbien. En France, se succèdent « Guide des bonnes pratiques de désinfection des DM » du CSHPF (1998), la mise à jour de la Circulaire « agents transmissibles non conventionnels », le rapport « Gaines de protection à usage unique pour DM réutilisables » (HSCP, CTINILS et AFSSAPS, 14.10.07), le rapport de l’Institut de Veille Sanitaire (InVS, 05.02.08) « Analyse du risque infectieux lié aux échographies endocavitaires en l’absence de protection ou de désinfections des sondes entre patients », suivis, le 17.10.08 par un « avis relatif à La désinfection des sondes à échographie endocavitaire. Recommandations sur l’utilisation de gaines de protection au lieu de la désinfection pour certains dispositifs médicaux », avis puis communiqué de presse HCSP (16.01.09). L’InVS conclut « Pour chacun des micro-organismes retenus dans cette analyse, les risques (…) sont très faibles (…), le risque infectieux lié aux échographies endocavitaires sans biopsie (…) inconnu. Aucun cas d’infection lié à ce contexte n’est rapporté dans la littérature (…) ». La classification de Spaulding (Guide 1998), classe les traitements en « niveaux de risque infectieux bas, médian ou haut » mais ne définit pas les caractéristiques des désinfectants. La Liste Positive des Désinfectants se base sur trois niveaux de traitement 1, 2 ou 3 avec leurs propriétés bactéricides, fongicides, virucides, voire sporicides. L’état de l’instrument après le premier patient définit le Niveau 1, « propre » (gaine sans contact ou contact de peau saine, désinfectant NF EN 14885, en conditions de propreté), le Niveau 2 (contact de secrétions biologiques ou gaine rompue = protocoles en conditions de saleté, prétraitement de nettoyage suivi de trempage (acide peracétique…) ou gaz-plasma). Un traitement stérilisant de niveau 3 est contre-productif sans prétraitement de nettoyage. Niveau 3 : l’instrument doit être utilisé stérile. La « désinfection par rayons UV C », présentée faussement comme de niveau 2 est non fondée, sans norme expérimentale, de niveau 1 seul, et nécessite un nettoyage préalable. Le chapitre suivant évoque l’affaire exceptionnelle du Dr X, origine de la demande (septembre 2007, 5 cabinets de radiologie du nord de la France). La discussion donne une explication mercantile au matériel à UVC, inefficace. Enfin, trois réponses viennent aux questions résumant la saisine : l’émotion initiale suscitée n’est pas justifiée, même si elle est explicable, car provoquée par une information incomplète, à l’occasion de l’événement exceptionnel ci-dessus ; sur les méthodes de désinfection, différentes pratiques ne s’opposent pas. Au contraire, les réglementations et normes industrielles convergent, en France, en Europe et aux USA. Depuis 2007, les sociétés savantes, médicales et chirurgicales, ont appliqué les recommandations du HCSP à leurs propres recommandations de bonnes pratiques ; la discordance « constatée » entre les recommandations de bonnes pratiques médicales du HCSP et l’opinion des scientifiques rassemblés par l’Association de Patients, n’est pas préoccupante. Elle n’est qu’apparente, par une discordance des mots et non des faits.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Emmanuel-Alain Cabanis *, Marie-Thérèse Iba-Zizen, Christophe Habas, Adrian Istoc, Jean-Louis Stievenart, Masaki Yoshida, Thien Huong Nguyen et Roland Goepel

Le titre exprime les échelles croissantes, historiques, de l’imagerie de l’encéphale. Préhistoire (cf. l’empirisme chirurgical et sculptuaire), moyen-age (dissection, dessin), renaissance (imprimerie) XVII1e siècle (Spallanzani), XIXe siècle des frères Curie (piézzoélectricité) et de W. C. Röntgen inventant les RX le 20 décembre 1895, première « transparence » de la tête, le crâne, se succèdent alors que le neurone naît au microscope, avec l’histologie (Cajal) et la neuropathologie. Les isotopes de M. Curie mènent à la neurophysiologie. Au XXe siècle neuroradiologie (tomographie..) et neurochirurgie apparaissent. Le film radiographique détecte quatre valeurs de contraste, noir (radiotransparence), gris et blanc (radioopacité). Des produits de contraste sont injectés, d’abord négatifs (air en ventriculographie et encéphalographie gazeuses), puis positifs (iode intraventiculaire puis intra-artériel, artériographie cérébrale, de plus en plus hypersélective). Avec l’école neurologique de la Salpêtrière et neurochirurgicale de W. Dandy (Baltimore), parmi d’autres en Europe, naissent la neuroradiologie (H. Fischgold et J. Metzger à la Pitié, avec M. David en neurochirurgie), stéréotaxique à Sainte-Anne (J. Talairach, 1950) avant la neuroradiologie interventionnelle. Le scanner à rayons X de G.N. Hounsfield (1972) bascule l’exploration céphalique dans la ‘‘ neuro-imagerie ’’ numé- rique, à voxels calculés et pixels d’affichage remplaçant les cristaux agentiques. L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM, 1981), inoffensive, évolue à la vitesse du numérique, comme la biophotonique nanométrique. Grâce à l’IRM de diffusion, surtout, le nouveau socle de connaissances de l’encéphale in vivo concerne simultanément neuro-anatomie (organisation axonale de la sustance blanche, neurotractographie, anatomie vasculaire), neurochimie (SRM) et neurophysiologie. L’IRM fonctionnelle d’activation sensorielle et connectivité de repos, supports de la pensée, fascinent. Neurochirurgie fonctionnelle stéréotaxique (épilepsie, mouvements anormaux), radio-chirurgie stéréotaxique et neuroradiologie interventionnelle endo-vasculaire réduisent la dimension de la ‘‘ cible ’’ pathologique dans le cerveau. Avec quelles perspectives ? Les chercheurs répondent.