Communication scientifique
Séance du 4 novembre 2008

Une nouvelle forme de paralysie périodique : le syndrome d’Andersen-Tawil

MOTS-CLÉS : canaux ioniques. maladies neuromusculaires
A new type of periodic paralysis : Andersen-Tawil syndrom
KEY-WORDS : ion channels. neuromuscular diseases

Jean Pouget

Résumé

Le syndrome décrit par Andersen puis par Tawil comporte une triade clinique associant une paralysie périodique, une dysrythmie cardiaque et des troubles développementaux aboutissant à un syndrome dysmorphique souvent mineur mais évocateur. Il s’agit d’une canalopathie potassium par mutation du gène du canal KCJN2, codant pour la protéine Kir 2.1. Les manifestations musculaires du syndrome d’Andersen sont constituées essentiellement d’une paralysie périodique le plus souvent hypokaliémique. La biopsie musculaire montre des agrégats tubulaires mais elle peut être normale comme dans notre observation. Les manifestations cardiaques du syndrome d’Andersen-Tawil sont constitués de manière variable d’un syndrome du QT long, de contractions ventriculaires prématurées, d’ectopie ventriculaire complexe, de tachycardie ventriculaire polymorphe ou bidirectionnelle. L’imipramine a eu une certaine efficacité sur l’arythmie dans notre observation. Les traits dysmorphiques, le plus souvent discrets, sont importants à rechercher pour parvenir au diagnostic de syndrome d’Andersen-Tawil. Ces signes mineurs peuvent être facilement ignorés si leur recherche n’est pas systématique. L’expressivité clinique est variable y compris au niveau intra-familial. Depuis l’identification génétique de la mutation du gène KCNJ2, l’hétérogénéité génétique a été démontrée. Les familles non porteuses de la mutation sont phénotypiquement sans différence avec celles porteuses de la mutation. Le gène KCNJ2 est responsable de la sous-unité protéique Kir 2.1 qui est essentielle pour générer un courant entrant rectifiant. Fonctionnellement elle joue un rôle dans la stabilisation du potentiel de membrane et dans la repolarisation tardive du potentiel d’action cardiaque. Plusieurs travaux ont montré que la mutation exerçait un effet dominant-négatif sur la fonction de ce canal potassium.

Summary

Andersen-Tawil syndrome includes a clinical triad consisting of periodic paralysis, cardiac arrhythmia, and usually mild but diagnostically useful dysmorphic features. This potassium channelopathy is due to mutation of the KCJN2 gene encoding the protein Kir 2.1. The main muscular manifestation is periodic paralysis, usually of the hypokalemic type. Muscle biopsy may reveal tubular aggregates or be normal, as in our patient. Cardiac manifestations are variable and may include a long QT syndrome, premature ventricular contractions, complex ventricular ectopy, and polymorphic or bidirectional ventricular tachycardia. Imipramine therapy had a positive effect on arrhythmia in our patient. Dysmorphic features provide a diagnostic clue but may be difficult to identify and should thus be methodically sought. Clinical expression is variable, even within the same family. Since the culprit gene KCJN2 was identified, locus heterogeneity has been shown in Andersen-Tawil syndrome. Kindreds without KCNJ2 mutations are clinically indistinguishable from those with mutations. Kir2.1 is an inward rectifier K+ channel with important roles in maintaining membrane potential and during the terminal phase of cardiac action potential repolarization. Several studies show a dominant negative effect of KCNJ2 mutation on Kir 2.1 channel function.

INTRODUCTION

Le syndrome décrit par Andersen [2] comporte une triade clinique associant une paralysie périodique, une dysrythmie cardiaque et des troubles développementaux aboutissant à un syndrome dysmorphique souvent mineur mais évocateur. Cette triade symptomatique est quelquefois méconnue devant un tableau de paralysie périodique. Elle est pourtant importante à reconnaître puisque si l’atteinte cardiaque est rare au cours des autres canalopathies musculaires elle doit être cependant évoquée dans ce cadre nosologique, recherchée et traitée car potentiellement grave.

Les travaux de Tawil, Sansone, Tristani-Firouzi [10-12] ont permis de préciser le phénotype de ce syndrome en réunissant une casuistique importante et la dénomination de syndrome d’Andersen-Tawil a été proposée afin de reconnaître la contribution de cet auteur. L’identification génétique a été réalisée par Plaster [8]. Il s’agit d’une canalopathie, originale dans le cadre des paralysies périodiques puisqu’il s’agit d’une canalopathie potassium, par mutation du gène du canal KCJN2, codant pour la protéine Kir 2.1. Les travaux les plus récents ont étudié les relations potentielles existant entre le génotype et l’expression phénotypique. A propos d’un cas familial, nous reprendrons les principaux aspects phénotypiques et génotypiques du syndrome d’Andersen.

Les manifestations musculaires du syndrome d’Andersen-Tawil

Elles sont constituées essentiellement d’une paralysie périodique sensible au potassium qui n’est jamais associée à une myotonie. Le début se manifeste habituellement dans l’enfance entre 4 et 18 ans. Tristani-Firouzi et al. (2002) notent que la présence d’une paralysie périodique n’est pas constante mais apparaît chez 64 % des patients présentant une mutation du gène du canal KCJN2. Elle est le plus souvent hypokaliémique (55 % des cas) mais peut également être hyperkaliémique (22 % des cas) ou normokaliémique (10 % des cas). La variation de kaliémie observée pendant les poussées paralytiques n’a donc pas de valeur définitive. Il est important de prendre en compte que les épreuves de provocation des crises basées sur l’induction de perturbation potassique sont tout à fait contre indiquées dans le syndrome d’Andersen étant donné que la perturbation potassique peut engendrer une dysrythmie cardiaque grave. Ceci est un argument supplémentaire pour soigneusement éliminer un syndrome d’Andersen devant toute paralysie périodique. Les épisodes paralytiques ne sont pas déclenchés par l’ingestion de sucres et ne paraissent pas avoir de facteur déclenchant particulier. La biopsie musculaire montre des agrégats tubulaires dans ses aspects les plus typiques mais elle peut être normale ou révéler des anomalies myopathiques minimes. L’évolution musculaire clinique est peu rapportée dans la littérature mais un certain degré de déficit musculaire permanent de la ceinture pelvienne correspondant à un déficit myopathique tardif est possible comme dans les autres types de paralysie périodique. Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peuvent avoir, comme dans les autres types de paralysie périodique, un effet sur la fréquence des crises ou leur sévérité.

Les manifestations cardiaques du syndrome d’Andersen-Tawil

Elles sont constitués de manière variable d’un syndrome du QT long, de contractions ventriculaires prématurées, d’ectopie ventriculaire complexe (bigéminisme, deux ou plus de deux contractions ventriculaires prématurées consécutives), de tachycardie ventriculaire polymorphe ou bidirectionnelle. Dans la série de TristaniFirouzi [12], un QT long est noté dans 71 % des cas et une arythmie ventriculaire chez 88 % des sujets atteints (17 cas) et 64 % chez les porteurs de la mutation (36 cas). Deux sujets présentèrent des arrêts cardiaques non mortels avec torsades de pointe et quatre sujets des épisodes de syncope. La présence d’une onde U était fréquemment notée dans les dérivations antérieures sans que l’on ait connaissance d’une hypokaliémie associée. L’utilisation d’anti-rythmiques est limitée car l’arythmie cardiaque y est souvent non sensible [11] et ces agents peuvent aggraver la fonction musculaire. L’imipramine utilisée par Gould [5] a eu une certaine efficacité dans notre observation. Une amélioration a été rapportée dans un cas d’utilisation conjointe d’amiodarone et d’acétazolamide, à la fois sur les manifestations cardiaques et musculaires [6].

Les trais dysmorphiques du syndrome d’Andersen-Tawil

Ils attestent d’un trouble développemental. Le plus souvent discrets, ils sont importants à rechercher pour parvenir au diagnostic de syndrome d’Andersen, soit chez le patient atteint de paralysie périodique et/ou de dysrythmie cardiaque soit chez les autres membres de la famille, si l’on prend en compte l’expressivité variable potentielle. Sur les trente-six sujets porteurs de la mutation KCJN2, Tristani-Firouzi [12] retrouve au moins deux traits dysmorphiques chez 78 % des patients : implantation basse des oreilles (39 %), hypertélorisme (36 %), micognathie (44 %), clinodactylie (64 %), syndactylie (11 %), fente palatine (8 %), scoliose (11 %). Ces signes mineurs peuvent être facilement ignorés si leur recherche n’est pas systématique. Cette même notion peut être appliquée dans les cas de dysrythmie ventriculaire sans notion claire de paralysie périodique.

Hétérogénéité phénotypique et génétique

Depuis l’identification génétique de la mutation du gène KCNJ2 par Plaster [8], l’hétérogénéité génétique a été démontrée. Ainsi Tristani-Firouzi [12] retrouve une mutation de KCNJ2 dans dix-sept des vingt-cinq familles présentant un syndrome d’Andersen soit dans 68 % des familles. Les familles non porteuses de la mutation étaient phénotypiquement sans différence avec celles porteuses de la mutation.

L’expressivité clinique était variable y compris au niveau intra-familial. La triade complète était présente chez 58 % seulement des sujets mais 81 % présentaient au moins deux éléments de la triade. Les anomalies de la biopsie musculaire ne sont pas constantes y compris au cours de l’évolution et ne peuvent pas être utilisées comme marqueur phénotypique. Dans une grande famille de quarante et un membres porteurs d’une mutation faux-sens (R67W) du gène KCNJ2 rapportée par Andelfinger [1]. L’expressivité apparaît variable et liée au sexe. Par ailleurs le syndrome dysmorphique inclut des traits déjà décrits du syndrome d’Andersen mais aussi une dysplasie rénale et des malformations cardio-vasculaires (valve aortique bicuspide, coarctation de l’aorte, sténose valvulaire pulmonaire).

Aspects physiopathologiques

Le gène KCNJ2 est responsable de la sous-unité protéique Kir 2.1 qui est essentielle pour générer un courant entrant rectifiant. Cette protéine est exprimée à un haut niveau dans les myocytes cardiaques, musculaires et dans le tissu neural. Fonctionnellement elle joue un rôle dans la stabilisation du potentiel de membrane et dans la repolarisation tardive du potentiel d’action cardiaque. Plusieurs travaux ont montré que la mutation exerçait un effet dominant-négatif sur la fonction du canal en utilisant différents supports : simulation sur un modèle théorique de myocyte ventriculaire de lapin [12], ovocyte de xénopes mutés [9], myocyte ventriculaire de cobaye transgénique, cellules rénales embryonnaires humaines transgéniques [3].

Lopes [7] montre que les mutations de KCNJ2 provoquent une diminution de l’intensité des interactions du canal avec le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2) et proposent ce mécanisme comme élément physiopathologique du syndrome d’Andersen. Reprenant l’étude génétique de vingt-neuf familles présentant une mutation, Donaldson [4] montre que la mutation intéresse les résidus liés à

PIP-2 dans 62 % des cas et qu’il n’existe aucune différence phénotypique entre les familles présentant une mutation liée à PIP-2 et les autres. Si l’anomalie des interactions avec PIP-2 représente un mécanisme physiopathologique imporatn puisque présent dans deux-tiers des mutations, elle ne représente pas le mécanisme unique de la dysfonction. De même les mécanismes d’action de cette canalopathie sur le syndrome dysmorphique restent à déterminer.

BIBLIOGRAPHIE [1] Andelfinger G., Tapper A.R., Welch R.C., Vanoye C.G., George A.L. J.R., Benson D.W.

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[2] Andersen E.D., Krasilnikoff P.A., Overvad H. — Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies. A new syndrome? Acta Paediatr. Scand., 1971, 60 , 559-564.

[3] Bendahhou S., Donaldson M.R., Plaster N.M., Ttristani-Firouzi M., Fu Y.H., Ptacel L.J. — Defective potassium channel Kir2.1 trafficking underlies Andersen-Tawil syndrome, 2003, J. Biol. Chem., 2003, 278(51) , 51779-85.

[4] Donaldson M.R., Jensen J.L., Tristani-Firouzi M., Tawil R., Bendahhou S., Suarez W.A., Cobo A.M., Poza J.J., Behr E., Wagstaff J., Szepetowski P., Pereira S., Mozaffar T., Escolar D.M., Fu Y.H., Ptacel L.J. — PIP2 binding residues of Kir2.1 are common targets of mutations causing Andersen syndrome. Neurology, 2003 , 60 , 1811-1816.

[5] Gould R.J., Steeg C.N., Eastwood A.B., Penn A.S., Rowland L.P., De Vivo D.C. — Potentially fatal cardiac dysrhythmia and hyperkalemic periodic paralysis. Neurology , 1985, 35(8) , 1208-12.

[6] Junker J., Haverkamp W., Schulze-Bahr E., Eckardt L., Paulus W., Kiefer R. — Amiodarone and acetazolamide for the treatment of genetically confirmed severe Andersen syndrome. Neurology , 2002, 59 , 466.

[7] Lopes C.M., Zhang H., Rohacs T., Jin T., Yang J., Logothetis D.E. — Alterations in conserved Kir channel-PIP interactions underlie channelopathies. Neuron, 34 , 933-944.

2 [8] Plaster N.M., Tawil R., Tristani-Firouzi M., Canun S., Bendahhou S., Tsunoda A., Donaldson M.R., Iannaccone S.T., Brunt E., Barohn R., Clark J., Deymeer F., George AL J.R., Fish F.A., Hahn A., Nitu A., Ozdemir C., Serdaroglu P., Subramony S.H., Wolfe G., Fu Y.H., Ptacek L.J. — Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome. Cell, 2001, 105 , 511-519.

[9] Preisig-Muller R., Schlichthorl G., Goerge T., Heinen S., Bruggemann A., Rajan S., Derst C., Veh R.W., Daut J. — Heteromerization of Kir2.x potassium channels contributes to the phenotype of Andersen’s syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99 , 7774-7779.

[10] Sansone V., Griggs R.C., Meola G., Ptacek L.J., Barohn R., Iannaccone S., Bryan W., Baker N., Janas S.J., Scott W., Ririe D., Tawil R. — Andersen’s syndrome: a distinct periodic paralysis. Ann. Neurol ., 1997 , 42 , 305-312.

[11] Tawil R., Ptacek L.J., Pavlakis S.G., Devivo D.C., Penn A.S., Ozdemir C., Griggs R.C.

Andersen’s syndrome: potassium-sensitive periodic paralysis, ventricular ectopy, and dysmorphic features. Ann. Neurol., 1994, 35 , 326-330.

[12] Tristani-Firouzi M., Jensen J.L., Donaldson M.R., Sansone V., Meola G., Hahn A., Bendahhou S., Kwiecinski H., Fidzianska A., Plaster N., Fu Y.H., Ptacek L.J., Tawil R.

— Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome). J. Clin. Invest., 2002, 110 , 381-388.

 

DISCUSSION

M. André VACHERON

Quelle est la prévalence des troubles rythmiques dans le syndrome d’Andersen Tawil ? Je pense que les tachycardies ventriculaires sévères pouvant dégénérer en fibrillation ventriculaire sont l’indication à l’implantation d’un défibrillateur.

La prévalence des troubles du rythme est élevée, atteignant dans les séries 60 à 90 % des cas selon la forme de troubles rythmiques. Il est certain que ces troubles rythmiques sont potentiellement mortels et la prise en charge fait actuellement appel au défibrillateur implantable.

M. Charles MENKÈS

A-t-on recherché systématiquement des dysmorphies dans les familles des malades ? Quel est le lien avec la canalopathie ?

Les traits dysmorphiques doivent être systématiquement recherchés chez un patient atteint de paralysie périodique, de même que les troubles du rythme cardiaque si l’on veut parvenir au diagnostic : en effet, comme je l’ai mentionné, la triade syndromique est rarement au complet. Chez certains membres atteints dans une famille, l’expression phénotypique peut se limiter à des traits dysmorphiques et se complètera plus tard par des manifestations cardiaques et/ou musculaires. La question d’un lien entre la canalopathie et le syndrome dysmorphique demeure entière. On comprend évidemment beaucoup plus facilement le lien physiopathologique avec les troubles de l’excitabilité membranaire du muscle ou du cœur.

M. Pierre GODEAU

A-t-on observé dans cette affectation des surdités ou hypocousies congénitales comme ceci a été observé dans d’autres cas de QT long congénital ?

La présence de surdités ou d’hypoacousies congénitales n’est pas mentionnée comme un trait phénotypique dans les familles de syndrome d’Andersen-Tawil.

M. Jean-Jacques HAUW

Les canalopathies s’expriment parfois par des hyperkaliémies et des hypokaliémies dans les mêmes familles. Est-ce vrai ? Si cela est le cas, quelle en est l’explication ?

Même si la classification initiale entre paralysies périodiques hyperkaliémique et hypokaliémique a permis de montrer qu’elles relevaient d’anomalies génétiques différentes, il est certain que la variation de la kaliémie n’est qu’un reflet indirect, et donc infidèle, des troubles de l’excitabilité membranaire. C’est donc la limite de cette classification qui doit faire appel sur le plan nosologique plutôt aux canaux ioniques génétiquement déficients.

Il s’agit dans les formes classiques le plus souvent des canaux calcium et sodium. Ce n’est que dans la forme rare du syndrome d’Andersen-Tawil qu’il s’agit d’un canal potassique.

La variation de la kaliémie, reflet indirect du fonctionnement canalaire, permet d’expliquer les constatations différentes que l’on peut quelquefois observer dans la même famille.

M. François-Bernard MICHEL

Pouvez-vous nous préciser le traitement des accès de faiblesse musculaire et le pronostic à long terme vers la chronicité ?

Les accès de paralysie périodique peuvent être pris en charge en essayant de rétablir la kaliémie et on observe également un effet partiellement préventif des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comme dans les autres formes de paralysie périodique. L’évolution à long terme peut s’exprimer par un déficit myopathique d’intensité modérée.

M. Jean-Étienne TOUZE

Avez-vous recours à l’étude de la variabilité du QT au cours du nycthémère par examen Holter pour dépister les formes cardiaques asymptomatiques du syndrome d’AndersenTawil ?

Il s’agit d’une suggestion très intéressante qui mériterait d’être menée mais, à ma connaissance, ce type d’étude n’a pas été conduit dans le syndrome d’Andersen-Tawil.

 

* Centre de Référence des maladies neuromusculaires et de la SLA, Hôpital de La Timone, 264, rue Saint-Pierre — Marseille. Tirés à part : Professeur Jean Pouget, même adresse Texte reçu le 21 octobre 2008, accepté le 3 novembre 2008

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 8, 1551-1557, séance du 4 novembre 2008