AUTOGREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES

Pendant des décennies il y a eu peu de progrès dans la prise en charge thérapeutique du Myélome Multiple (MM). Le MM est résistant à de nombreuses chimiothérapies et les agents les plus efficaces sont les alkylants (Melphalan, cyclophosphamide) et les corticoïdes à haute dose. De nombreux essais thérapeutiques ont comparé différents types de polychimiothérapies à l’association classique Melphalan et Prednisone. Deux méta analyses de ces essais ont montré que les polychimiothérapies n’apportent pas de gain de survie par comparaison à l’association Melphalan Prednisone [1, 2].

Comparaison avec la chimiothérapie conventionnelle

A la fin des années 80, plusieurs études non contrôlées ont montré que les traitements intensifs suivis d’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH) permettent d’obtenir 30 à 50 % de rémission complète (RC) avec une toxicité relativement faible (-5 % de décès toxiques) lorsqu’ils sont utilisés en première ligne [3]. Ces études pilotes étaient d’interprétation difficile en raison de possibles biais de recrutement.

Trois comparaisons historiques des résultats obtenus par ACSH avec ceux obtenus par chimiothérapie conventionnelle (CC) sont en faveur de l’ACSH [4-6]. A l’opposé, une autre étude a suggéré que les résultats obtenus par CC chez les malades éligibles pour l’ACSH peuvent être comparables à ceux obtenus par les traitements intensifs [7]. Des études randomisées étaient donc nécessaires. L’Intergroupe Français du Myélome (IFM) a été le premier à mener à bien une étude comparant l’autogreffe de moelle osseuse et la CC [8]. Dans cette étude portant sur 200 malades (IFM 90) l’ACSH augmente de manière significative le taux de réponse (81 % versus 57 %), la survie sans évènement (EFS) (28 % versus 10 %) et la survie globale à 5 ans chez des malades atteints de myélome stade II et III et d’âge < 65 ans (52 % versus 12 %).

Quatre autres études randomisées ont été réalisées plus récemment. Les résultats de 3 d’entre elles ont été présentés dans des congrès (Tableau 1) [9-11]. La quatrième étude, réalisée par le groupe anglais MRC, a porté sur plus de 400 malades et montre des résultats significatifs en faveur de l’ACSH (T. Child, communication personnelle). L’analyse synthétique de ces essais permet de dire que, par comparaison à la CC, l’ACSH augmente de manière très nette le taux de RC. La médiane d’EFS est également augmentée dans toutes les études (de 5 à 13 mois). En revanche, le bénéfice en termes de survie globale est moins net, sans doute en partie parce que l’ACSH est proposée comme traitement de rattrapage dans les groupes de malades traités initialement par CC.

Une étude du groupe MAG a en effet montré que si l’ACSH réalisée en première ligne permet d’allonger la survie sans évènement, l’ACSH réalisée lors de l’échec de la CC (ACSH retardée) permet d’obtenir la même survie [12].

Compte tenu de ces données, et du taux très bas de décès toxiques, l’ACSH est actuellement proposée en traitement de première ligne pour les malades âgés de moins de 65 ans en bon état général.

Peut-on améliorer les résultats de l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques ?

Dans l’essai IFM 90, l’EFS à 7 ans est seulement de 16 % dans le bras ACSH et il n’y a pas de plateau des courbes de survie. Les essais suivants ont donc cherché à améliorer ces résultats.

Traitement de conditionnement à l’ACSH

L’association Haute Dose de Melphalan (HDM) 140mg/m2 + irradiation corporelle totale (ICT) a longtemps été considérée comme le traitement de conditionnement standard et a en particulier été utilisée dans l’essai IFM 90. Cependant le groupe du Royal Marsden a rapporté un taux de RC de 70 % avec HDM 200mg/m2 et ACSH [13]. En 1995, l’IFM a donc initié une étude randomisée comparant HDM 200mg/m2 et HDM 140mg/m2 + ICT [14]. Cet essai portant sur 282 malades a montré que HDM 200mg/m2 est moins toxique (neutropénie et thrombopénie plus courte, mucite grade 3 moins fréquente, pas de décès toxique contre 5 dans le bras

TABLEAU 1. — Résultats des études randomisées comparant chimiothérapie conventionnelle et autogreffe de cellules souches hémapoïétique ICT). Les taux de réponse et d’EFS sont identiques, mais la survie est supérieure dans le bras HDM 200mg/m2, apparemment en raison d’un meilleur traitement de rattrapage lors de la rechute.

En conséquence, HDM200mg/m2, moins toxique et au moins aussi efficace que HDM 140mg/m2 + ICT, est maintenant considéré comme le traitement de référence avant ACSH.

Nature du greffon

Les cellules souches du sang périphérique (CSSP) ont pratiquement remplacé la moelle osseuse comme source de cellules souches pour l’ACSH dans le MM, principalement parce qu’elles sont de collecte plus facile et que la récupération hématopoïétique après greffe est plus rapide. Il n’y a pas actuellement de démonstration de la supériorité des CSSP par rapport à la moelle osseuse en terme d’évolution du MM. Les études basées sur la PCR ont montré que pratiquement toutes les collectes de CSSP sont contaminées par les cellules malignes. De nombreux essais de purge du greffon ont donc été tentés. Les plus attractives utilisent la technique de sélection des progéniteurs hématopoïétiques CD34+. Trois essais randomisés comparant les CSSP non sélectionnées et les progéniteurs CD34+ sélectionnés n’ont montré aucun bénéfice pour la sélection CD34+ [15-17] et un taux d’infections opportunistes plus élevé [16-17]. Actuellement, les CSSP non manipulées sont considérées comme le greffon standard pour l’ACSH dans le MM.

Double autogreffe

Le groupe de Little Rock a été pionnier en introduisant il y a 10 ans une stratégie très agressive comportant deux ACSH et en montrant que le taux de RC augmente de 24 % après la première et à 43 % après la deuxième [18-19]. En 1994, le groupe IFM a débuté une étude randomisée comparant une et deux ACSH (IFM94). D’octobre 1994 à mars 1997, 399 malades d’âge < 60 ans ont été recrutés par 45 centres de

TABLEAU 2.— Comparaison 1 versus 2 autogreffes de cellules souches hématopoïétique Résultats de l’essai IFM94 l’IFM et randomisés entre une ACSH préparée par HDM 140mg/m2 et ICT ou 2 ACSH, la première préparée par HDM 140 mg/m2, la seconde par HDM 140 mg/m2 et ICT (Tableau 2). Il n’y a pas eu de différence significative pour ce qui concerne le taux de RC mais avec un suivi médian de 5 ans, l’EFS médian et la survie sont supérieurs dans le bras comportant deux ACSH [20]. D’autres études randomisées ont été réalisées, mais les résultats sont encore prématurés.

Traitement d’entretien

Plusieurs essais randomisés ont montré que, dans le contexte de la CC, le traitement par Interféron alpha permet d’allonger la durée de réponse. Une étude randomisée a testé le traitement d’entretien par Interféron alpha après ACSH mais les résultats à long terme ne montrent pas de bénéfice évident en terme de survie [21]. Cette étude porte sur un nombre trop faible de malades pour conclure avec certitude. De nombreux essais sont en cours avec d’autres modalités de traitement d’entretien (chimiothérapie, Thalidomide, Biphosphonate, Immunothérapie).

Qui bénéficie de l’ACSH ?

Critères de sélection

Habituellement l’ACSH est indiquée uniquement chez les malades d’âge inférieur à 65 ans avec un bon état général et une fonction rénale normale.

La question de la limite d’âge est importante puisque l’âge médian au diagnostic est supérieur à 65 ans et que l’âge est un important facteur pronostique dans le MM.

L’introduction des facteurs de croissance hématopoïétique a profondément modifié la pratique de l’ACSH. L’utilisation de CSSP prélevées grâce à des facteurs de croissance hématopoïétique a réduit la toxicité de la procédure et a permis de l’offrir à des patients plus âgés. Deux comparaisons de malades appariés suggèrent que les résultats de l’ACSH obtenus chez les patients de plus de 65 ans sont comparables à ceux obtenus chez les sujets plus jeunes [22, 23]. Le groupe de Little Rock a même montré que l’ACSH est faisable au-delà de 70 ans [24]. Il est évident que ces études sont biaisées par la sélection de malades en meilleur état général. De plus, les traitements de conditionnement utilisés chez les sujets plus jeunes sont grevés d’une plus lourde mortalité. Un groupe italien a montré que chez les sujets âgés l’utilisation de deux ou trois cures de Melphalan 100mg/m2 suivis d’ACSH sont tolérables et plus efficaces que la CC [6] . Des études randomisées sont actuellement en cours pour vérifier cette hypothèse.

L’insuffisance rénale est habituellement considérée comme une contre-indication à l’ACSH en raison d’incertitudes sur la pharmacocinétique du Melphalan et par crainte d’une toxicité excessive. L’insuffisance rénale est présente au diagnostic dans 20 % des cas et peut survenir au cours de l’évolution dans près de la moitié des cas.

Une étude rétrospective du fichier espagnol de greffe a montré que si l’insuffisance rénale au diagnostic n’est pas une contre-indication définitive à la réalisation d’une ACSH, la présence d’une insuffisance rénale au moment de l’ACSH entraîne une augmentation du taux de mortalité toxique [25]. Une étude du groupe de Little Rock a montré sur 81 malades que l’insuffisance rénale n’a pas d’impact sur la qualité du greffon ni sur la récupération hématopoïétique post ACSH. L’ACSH est faisable même chez des malades en dialyse. Mais la toxicité extra-hématologique après Melphalan 200mg/m2 est trop élevée [26]. L’intérêt du traitement intensif chez ces malades n’est donc pas démontré.

Facteurs pronostiques

Les études faites sur un grand nombre de malades ont montré que les taux de β2 microglobuline, de CRP, de LDH d’une part, l’étude cytogénétique d’autre part sont d’importants facteurs pronostiques [19, 27]. Les malades avec une cytogénétique défavorable et un taux élevé de β2 microglobuline ont un pronostic très péjoratif, même après double autogreffe.

ALLOGREFFES DE MOELLE OSSEUSE

L’allogreffe de moelle osseuse n’est généralement proposée que pour les malades âgés de moins de 50 ans ayant un donneur HLA identique. Compte tenu de l’âge médian de survenue du MM (>65 ans) cette stratégie n’est donc proposée qu’à un nombre très limité de malades. Les résultats publiés montrent que la toxicité de la procédure est très lourde avec des taux de décès toxiques élevés liés à la réaction du greffon contre l’hôte et aux complications infectieuses [28-29]. La comparaison avec l’ACSH ne montre pas de bénéfice de l’allogreffe pour ce qui concerne la survie [29].

L’allogreffe permet d’obtenir des RC moléculaires [30] ; elle est probablement le seul moyen d’obtenir des guérisons dans le MM. L’intérêt pour l’allogreffe a été récemment renforcé par la démonstration d’un effet greffon contre myélome par l’obtention de RC grâce à l’injection de lymphocytes du donneur dans des rechutes post-greffe [31-32]. Par ailleurs, une étude récente de l’EBMT a montré une amélioration des résultats de l’allogreffe avec une baisse de la mortalité toxique liée à une utilisation plus précoce de la procédure [33]. Les espoirs reposent donc sur une meilleure sélection des malades (greffe précoce pour tous les malades ayant un donneur HLA identique ou seulement pour les malades ayant des facteurs de mauvais pronostic) et sur la réduction de la toxicité, notamment grâce à l’utilisation de traitements de conditionnement non myéloablatifs [34-35] et à une meilleure prophylaxie de la GVH [36].

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DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Quelles sont les indications de l’allogreffe ?

L’allogreffe n’est habituellement proposée qu’aux malades de moins de 55 ans ayant un donneur HLA identique. Compte tenu de l’âge moyen au moment du diagnostic du myélome (> 65 A) elle n’est donc proposée qu’à une faible proportion de malades. De
plus la toxicité liée à la réaction du greffon contre l’hôte et aux infections est très lourde.

Il faut donc peser d’un côté la possibilité de guérison liée à l’effet immunologique du greffon et de l’autre le risque de décès toxique. L’espoir peut venir des stratégies nouvelles appelées mini allogreffes qui réduisent la toxicité tout en conservant l’effet immunologique.

M. Jacques EUZÉBY

Si je ne me trompe, le thalidomide agit favorablement dans le cas de néoplasies focalisées en inhibant la néo-angiogenèse. A-t-elle le même mode d’action dans les néoplasies diffuses ?

Quel est son mode d’action en matière de myélome multiple ?

C’est en raison de ses propriétés anti-angiogéniques que le thalidomide a été testé dans le myélome. Dans cette maladie la néovascularisation est d’autant plus importante que la maladie est plus avancée. Il y a sans doute d’autres modes d’action (immunomodulation, action sur la sécrétion de cytokines, sur l’interaction cellule myélomateuse / microenvironnement).

M. Jacques CAEN

Les facteurs de pronostic β 2m + anomalies chromosomiques restent-ils des indicateurs de bons résultats après 1ère greffe ou éventuellement après 2ème greffe ?

La valeur pronostique de la β2 microglobuline et des anomalies cytogénétiques a été démontrée aussi bien avec une autogreffe qu’avec deux autogreffes. En particulier les malades avec β2 microglobuline élevée et délétion du chromosome 13 ont un mauvais pronostic, y compris avec deux autogreffes. Pour les malades qui ont un bon pronostic on ne sait pas encore si deux autogreffes sont supérieures à une.

M. Jean-Baptiste PAOLAGGI

Avez-vous pratiqué, en association à vos essais thérapeutiques de survie, des études de qualité de vie ?

Non malheureusement. On peut penser que l’obtention plus fréquente de rémissions complètes et la durée de ces rémissions sont des facteurs d’amélioration de la qualité de vie après l’autogreffe. En revanche, la qualité de vie pendant la procédure thérapeutique est sans doute moins bonne en raison de l’hospitalisation nécessaire et de la relative lourdeur du traitement.

M. Pierre GODEAU

Y a-t-il un pronostic différent chez les sujets jeunes et des indications plus agressives ? Quel est le rôle du thalidomide dans la genèse des thromboses avec ou sans embolies pulmonaires et quel en est le mécanisme ?

Le myélome est rare chez les sujets jeunes et parfois plus agressif. Si l’étude des facteurs pronostiques le justifie, le recours à des traitements agressifs et notamment à l’allogreffe
est généralement proposé. Les thromboses sont rares lorsque le thalidomide est utilisé seul (< 5 %) mais plus fréquentes lorsqu’il est associé à la dexaméthasone (7-10 %) et surtout à la chimiothérapie (25-30 %). Les protocoles comportant de l’Adriamycine paraissent les plus risqués. Si le thalidomide doit être utilisé en association, il paraît justifié de rechercher des facteurs prédisposant aux thromboses.

M. Patrice QUENEAU

Quelle stratégie préconisez-vous aujourd’hui face aux formes asymptomatiques et infraradiologiques de dysglobulinémies monoclonales avec plasmocytose médullaire myélomateuse, révélées de façon fortuite par découverte d’une protéinurie ou d’une élévation de la vitesse de sédimentation ?

Les résultats des traitements intensifs sont meilleurs dans les formes de bon pronostic (et notamment de masse tumorale plus faible). Il pourrait être tentant de proposer ces traitements dans des myélomes indolents pour espérer une guérison. Mais compte tenu de la lourdeur et du coût de ces traitements, de la longue durée d’évolution de certains myélomes asymptomatiques personne n’a osé mettre en place l’étude randomisée nécessaire pour prouver l’intérêt de cette stratégie. On en reste donc pour l’instant à l’abstention avec surveillance de ces formes.

M. Maurice GUÉNIOT

Le thalidomide était considéré il y a un quart de siècle comme un médicament catastrophique à la suite de la naissance de monstres phocomèles dont la mère avait pris le produit comme somnifère pendant sa grossesse. Or il s’est avéré un médicament majeur dans des indications inattendues, notamment l’érythème noueux lépreux et la maladie de Behcet. Son utilisation dans le traitement du myélome sera-t-elle celle d’un médicament majeur voire exclusif ou une thérapeutique associée ?

Le thalidomide n’est à ce jour enregistré dans le myélome ni aux États-Unis ni en Europe.

Cependant, il est devenu, avec les alkylants et les corticoïdes, un traitement essentiel du myélome. Il est utilisé seul ou en association avec la dexaméthasone ou la chimiothérapie à tous les stades de la maladie (traitement d’induction ou d’entretien, traitement des rechutes). Le facteur limitant essentiel de son utilisation prolongée est sa toxicité, notamment neurologique (neuropathie périphérique). Pour les traitements au long cours, l’espoir peut venir de nouveaux immunomodulateurs analogues du thalidomide plus puissants et apparemment mieux supportés (IMID’s).

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 2, 405-415, séance du 25 février 2003