Communication scientifique
Séance du 2 février 2010

Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique

MOTS-CLÉS : fibrose pulmonaire idiopathique. transplantation pulmonaire.
Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
KEY-WORDS : idiopathic pulmonary fibrosis. lung transplantation. pathological conditions, signs and symptoms

Dominique Valeyre, Geneviève Dion

Résumé

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie particulièrement sévère avec une mortalité élevée (médiane de survie 24-36 mois) et le développement d’une insuffisance respiratoire progressive inexorable avec parfois des exacerbations aiguës souvent rapidement fatales. L’ancien standard de traitement basé sur la corticothérapie et les immunosuppresseurs n’est plus recommandé. La transplantation pulmonaire est le seul traitement efficace sur la survie et doit être proposée suffisamment tôt, mais elle ne concerne qu’une minorité de patients étant donnée l’épidémiologie de la FPI. On doit proposer aux patients la participation à des essais sur de nouvelles thérapeutiques prometteuses. De nombreux essais thérapeutiques ont été menés récemment ou sont en cours et l’on ne dispose de la publication des résultats que pour un nombre limité d’entre eux. Les traitements symptomatiques (oxygénothérapie, réhabilitation), la vaccination et le traitement des comorbidités (reflux gastro-oesophagien, syndrome d’apnée du sommeil) sont recommandés.

Summary

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a severe disease with a median survival time of only 24-36 months. It is characterized by inexorably progressive respiratory failure and by acute exacerbations that are often rapidly fatal. The standard treatment based on steroids and immunosuppressive drugs is no longer recommended. Lung transplantation is the only treatment with an impact on survival, but it concerns only a minority of patients and must be performed early in the disease process. Patients not eligible for transplantation should be given the opportunity to participate in clinical trials of promising new therapies. Many trials have recently been completed or are currently underway, but few results have been published. In the meantime, supportive treatment (oxygen therapy and rehabilitation), vaccination, and treatment of comorbidities (gastroesophageal reflux, sleep apnea) are recommended.

Il est très important, pour comprendre les évolutions récentes de l’approche thérapeutique de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), de faire un rappel historique.

La FPI est une maladie de cause inconnue classée dans le groupe des pneumopathies interstitielles idiopathiques au sein des pneumopathies interstitielles diffuses [1].

Son cadre nosologique a sensiblement changé depuis la première description d’une forme d’évolution d’emblée accélérée par Hamann et Rich en 1944 [2]. Liebow, à la fin des années 1960, a précisé pour la première fois la définition histopathologique de la FPI en individualisant en son sein deux formes, la pneumopathie interstitielle usuelle ou commune (UIP) et la pneumopathie interstitielle desquamante (DIP) [3].

La définition actuelle de la FPI a été restreinte à la fin des années 1990 non seulement au seul substratum pathologique UIP mais de plus, en soustrayant à ce cadre nouvellement précisé, une entité jusque-là non individualisée, la pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique (iNSIP) [4, 5]. La différence entre FPI « stricto sensu » et iNSIP repose sur deux éléments pathologiques importants : le stade évolutif différent des lésions (allant de zones normales à une destruction en rayon de miel) et la présence de foyers fibroblastiques jeunes caractéristiques de la FPI s’opposant aux lésions diffuses, homogènes et de même âge en cas de iNSIP [1].

Cette restriction du nouveau cadre de la FPI a été essentielle et a permis une double avancée importante concernant sa pathogénie et son traitement. Jusque-là prévalait la notion d’une relation directe inflammation—fibrose comme axe pathogénique majeur avec pour corollaire la préconisation de protocoles thérapeutiques basés sur la corticothérapie et les immunosuppresseurs dont l’efficacité supposée était confortée par l’observation d’un certain nombre de réponses favorables en cas d’iNSIP (elles représentaient probablement près d’un tiers des cas) avant leur individualisation et leur retrait du cadre de la FPI.

Depuis plusieurs années, un nombre important d’essais évaluant des molécules susceptibles d’agir à différentes étapes pathogéniques clés de la FPI ont été ou sont mis en œuvre [6]. Cependant, les résultats de ces essais sont pour beaucoup non encore publiés et/ou connus. Ces essais sont très lourds et nécessitent des recrutements internationaux. Il est important d’en connaître l’objectif principal qui a porté dans une seule étude sur la mortalité, les autres études ayant pour objectif principal un « substitut » considéré comme étroitement corrélé à la mortalité, permettant de limiter en nombre d’inclusions et/ou en durée l’ampleur de ces essais.

Cet exposé sera successivement focalisé sur les données concernant les traitements médicamenteux classiques (corticothérapie, cyclophosphamide, azathioprine), les résultats des essais thérapeutiques récents, les résultats de la transplantation pulmonaire et les autres mesures thérapeutiques (réhabilitation, traitement des comorbi- dités, etc.). Un bref rappel sur les principaux enjeux thérapeutiques et sur les aspects pathogéniques nécessaires à la compréhension du rationnel des traitements sera donné en préalable.

Enjeux thérapeutiques

La FPI est une maladie grave touchant très majoritairement des individus âgés de plus de 55 ans (médiane entre 65 et 70 ans selon les séries), non exceptionnelle — (incidence estimée de 3 000 à 5 000/an en France 10-20 % du cancer bronchopulmonaire), avec une mortalité lourde comparable à celle du carcinome bronchique non à petites cellules (médiane de survie entre 24 et 36 mois et survie à cinq ans inférieure à 20 %) [1, 6]. La mortalité est due entre 70 et 90 % des cas à la FPI elle-même [7]. La FPI donne une insuffisance respiratoire chronique progressive responsable d’un handicap et peut, chez certain(e)s patient(e)s, donner parfois au premier plan une toux extrêmement invalidante et réfractaire aux traitements classiques. S’ajoute comme facteurs importants de mortalité, la possibilité d’épisodes d’exacerbation aiguë avec dégradation rapide de l’hématose (perte de plus de 10 mmHg de PaO2 en moins d’un mois) qui pourrait concerner 10 % des patients par an, la survenue d’une telle exacerbation pouvant s’inscrire à n’importe quel stade évolutif, y compris inaugurer la maladie, comme le syndrome décrit initialement par Hamann et Rich [8]. Beaucoup de patients finissent par développer au stade ultime de leur fibrose une hypertension pulmonaire [9]. Dans un certain nombre non encore déterminé de cas, une hypertension pulmonaire disproportionnée peut se manifester précocement dans l’évolution, soulevant alors la double question de son mécanisme et de son traitement spécifique.

Étant donné les habitudes tabagiques particulièrement prononcées et l’âge avancé en cas de FPI, on observe fréquemment des complications artérielles (insuffisance coronaire, artérite des membres inférieurs, accidents vasculaires cérébraux) [10], des carcinomes broncho-pulmonaires [11] ou d’autres localisations et la coexistence de lésions d’emphysème pulmonaire, avec réalisation d’un véritable syndrome « fibrose des bases-emphysème des sommets » qui pourrait être particulièrement sévère [12].

La surcharge pondérale est également une particularité fréquente en cas de FPI retrouvée aussi bien aux USA qu’en France, comme en témoigne l’étude prospective de cohorte fibrose (COFI) [données personnelles non publiées] et elle contribue certainement à l’association fréquente d’un syndrome d’apnée du sommeil [13] et aussi, chez la plupart des patients, à un reflux gastro-oesophagien [14], certains auteurs ayant même soupçonné la possibilité d’un rôle pathogénique du reflux gastro-oesophagien dans la FPI. Par ailleurs, le développement de bronchectasies par traction secondaires à la fibrose pulmonaire constitue un élément prédisposant aux surinfections bactériennes et aux poussées d’insuffisance respiratoire. Enfin, la survenue d’une maladie thrombo-embolique veineuse profonde peut aussi précipiter l’évolution. L’ensemble de ces éléments doit être pris en compte dans le projet thérapeutique.

 

Pathogénie

Les connaissances actuelles concernant la pathogénie de la FPI suggèrent qu’elle serait secondaire à une agression répétée des cellules épithéliales alvéolaires, suivie par une réépithélialisation inefficace et une réparation aberrante [15-18]. Certains facteurs génétiques prédisposant, notamment certains polymorphismes de la protéine C du surfactant [19-21] et des télomérases [22, 23], ont été mis en évidence au cours des formes familiales de FPI qui représentent entre 3 et 7 % des cas de FPI.

Bien que de nombreuses hypothèses étiologiques aient été proposées (RGO, infection, exposition à des polluants environnementaux, …) [14, 24-29], les facteurs précis qui initient et entretiennent la fibrose restent encore inconnus. La rupture de la membrane alvéolaire entraîne une activation de la cascade de la coagulation et la libération de thrombine puis de fibrine [30]. Elle entraîne également la libération de nombreux médiateurs solubles (TGF-β, TNF-α, endothéline-1, PDGF, …) impliqués dans le recrutement et l’accumulation de fibroblastes et de myofibroblastes au niveau de l’interstitium pulmonaire [15-18, 31-33]. Les myofibroblastes, en plus de sécréter les protéines de la matrice extra-cellulaire responsables de la fibrose, produisent des radicaux libres (oxydants) qui favorisent l’apoptose des cellules épithé- liales alvéolaires [34]. Le TGF-β contribue également à ce stress oxydatif en inhibant la synthèse de glutathion (puissant anti-oxydant) [35]. Enfin, un déséquilibre en métalloprotéinases (excès en inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases de la matrice) serait un autre facteur contributif au dépôt progressif de protéines de la matrice extra-cellulaire. Les connaissances récentes sur la pathogénie de la FPI nous permettent non seulement de mieux comprendre le mécanisme d’action des traitements actuellement proposés, mais également d’envisager de nouvelles pistes de traitement. La pathogénie de la fibrose pulmonaire idiopathique sera traitée spécifiquement dans un autre article.

Corticothérapie et immunosuppresseurs

Ces médicaments ont constitué le standard du traitement de la FPI jusqu’à 2009 [6].

Bien qu’il n’y ait jamais eu d’essai en double aveugle versus placebo, la corticothé- rapie a longtemps été incontournable. Le rationnel reposait sur l’effet clinique initial bénéfique à court terme sur la toux et même la dyspnée alors même qu’une réponse objective évaluable sur la comparaison d’explorations fonctionnelles séquentielles était rare. Les doses préconisées étaient très élevées (1 mg/kg/24h équivalent prednisone) avec de nombreux effets secondaires adverses favorisés par le terrain épidé- miologique (prise de poids, diabète, hypertension artérielle, myopathie, ostéoporose etc.). L’utilisation du cyclophosphamide ou de l’azathioprine n’a pas montré d’effet à long terme sur la survie [36-38].

Autres traitements (colchicine, d-pénicillamine, statines, antilipémiants et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine)

La colchicine et la d-pénicillamine ne se sont pas avérées efficaces dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique [39]. La prise concomitante de statines antilipémiantes ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine n’ont pas, malgré leur potentiel pathogénique, prouvé leur intérêt pour traiter la FPI dans une étude rétrospective [40].

Essais thérapeutiques récents N-acétylcystéine

La N-acétylcystéine est un précurseur du glutathion (anti-oxydant majeur) et permet, à une dose de 1 800 mg/jour, de restaurer le taux de glutathion pulmonaire [41, 42]. Une étude randomisée, placebo-contrôlée a étudié l’ajout de N-acétylcystéine (1800 mg/jr), à un traitement conventionnel (prednisone 0,5 mg/kg/jr et azathioprine 2 mg/kg/jr) chez 155 patients avec FPI [43]. À un an, les patients ayant reçu de la N-acétylcystéine avaient une diminution moins importante de leur CVF (p = 0,02) et de leur DLCO (p = 0,003), end-points primaires de l’étude. La différence entre le groupe N-acétylcystéine et le groupe placebo pour la mesure de la CVF et de la DLCO était cependant très modeste. Aucune différence au niveau de la survie n’a été notée, mais l’étude n’était pas profilée dans ce but. La tolérance du traitement était globalement bonne. Cet essai a été le premier à démontrer un effet thérapeutique au cours de la FPI. Il est néanmoins nécessaire de conforter ce résultat par une autre étude. D’autres études sont en cours évaluant notamment l’effet de la N-acétylcystéine versus placebo en dehors de la prise d’azathioprine. La N-acétylcystéine existe sur le marché européen. En France, elle n’est pas remboursée par la sécurité sociale. Le coût relativement important de ce traitement, compte-tenu des doses préconisées, est supporté par les patients.

Interferon- γ

L’interferon-γ est une cytokine produite de façon endogène et ayant des propriétés anti-fibrosantes, anti-infectieuses, anti-inflammatoires et anti-proliférantes. En analyse in vitro , l’interferon-γ inhibe la sécrétion de certaines cytokines pro-fibrosantes, la prolifération des fibroblastes et la synthèse de collagène [44-46]. Une étude exploratoire avait soulevé l’espoir d’un effet thérapeutique de cette molécule très intéressante au niveau pathogénique [47]. Une première étude randomisée, placebocontrôlée, a évalué 330 patients atteints de FPI et ne répondant pas à un traitement par corticostéroïdes standard [48]. Après plus d’un an de traitement, l’étude n’a pas démontré de différence significative entre les deux groupes quant à la survie sans progression (end point primaire), la mesure de la fonction pulmonaire, le score de fibrose à la tomodensitométrie thoracique, le degré de dyspnée et la qualité de vie.

Les patients recevant l’Interferon-γ-1b ont cependant démontré une tendance non significative (p = 0,08) à l’amélioration de la survie. Par ailleurs, un bénéfice de survie significatif (p = 0,04) a été démontré chez les patients avec une atteinte légère à modérée de la fonction pulmonaire (CVF > 62 %). Basé sur ce résultat post-hoc, l’interferon-γ-1b a été comparé au placebo chez 826 patients atteints de FPI et ayant une atteinte légère à modérée de la fonction pulmonaire dans une étude randomisée (étude INSPIRE) avec comme end-point primaire la survie [49]. L’étude a été arrêtée prématurément au second intérim (durée médiane de suivi de 64 sem) en raison de l’absence d’efficacité de l’interferon-γ-1b. En outre, il n’a pas été noté de bénéfice au niveau du degré de dyspnée, de la distance parcourue au test de marche de six minutes (TM6), de la mesure de la fonction pulmonaire et du score de qualité de vie. Cette étude a permis de conclure définitivement sur l’absence d’efficacité de l’interferon-γ-1b dans la FPI.

Inhibiteurs de l’endothéline-1

L’endothéline-1 (ET-1) est un puissant vasoconstricteur endogène impliqué dans la physiopathologie de l’hypertension artérielle pulmonaire. L’ET-1 est également impliquée dans la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique puisqu’il favorise le recrutement de fibroblastes dans l’interstitum, augmente la synthèse de collagène et diminue la production de métalloprotéinases interstitielles [50, 51]. Le bosentan, un antagoniste non sélectif des récepteurs A et B de l’endothéline-1, a entraîné une diminution du dépôt de collagène dans l’interstitium dans des modèles de fibrose induite par la bléomycine chez le rat [50]. L’étude BUILD-I est une étude randomisée, placebo-contrôlée, qui a évalué l’efficacité du bosentan chez 158 patients avec FPI prouvée depuis moins de trois ans [52]. L’étude n’a pas démontré de différence significative entre les deux groupes au niveau de la distance parcourue au TM6 (end point primaire) (p = 0,226). Une tendance non significative en faveur du bosentan a cependant été observée concernant l’incidence d’une progression ou d’un décès (36,1 % pour le groupe placebo vs 22,5 % pour le groupe bosentan (p = 0,078)) et pour le délai avant la progression ou le décès (p = 0,119), laquelle s’est révélée significative dans le sous-groupe de patients diagnostiqués par biopsie pulmonaire chirurgicale. (p = 0,009). Une tendance vers un index de dyspnée moindre à six mois (p = 0,016) et à 12 mois (p = 0,292), de même qu’une meilleure qualité de vie à douze mois (p = 0,084) a aussi été notée dans le groupe bosentan. Le bosentan étant un traitement relativement bien toléré et ayant démontré une tendance positive dans le délai sans progression ou décès, une autre étude (BUILDIII) a été menée et son résultat devrait être connu dans les prochaines semaines.

Cette étude a pour end-point principal le délai sans progression ou décès et concerne les patients avec FPI prouvée à la biopsie pulmonaire chirurgicale et ayant peu de rayon de miel, groupe ayant été identifié comme meilleur répondeur dans l’étude BUILD-I. Par ailleurs, des études avec d’autres anti-endothélines sont actuellement en cours.

Pirfenidone

La pirfenidone est une molécule présentant des propriétés anti-inflammatoires, anti-oxydantes et anti-fibrosantes. In vitro , la pirfenidone inhibe la synthèse de collagène, bloque l’effet mitogène des cytokines pro-fibrosantes et diminue la prolifération des fibroblastes via l’inhibition du TGF-β [53-57]. Une étude récente, randomisée, placebo-contrôlée a évalué l’efficacité de la pirfenidone chez 107 patients avec FPI [58]. Le end point primaire de cette étude était la recherche d’une différence de nadir de la saturation en O (SaO ) lors du test de marche de six 2 2 minutes (TM6). Il n’a pas été montré de différence significative entre les deux groupes pour ce end-point (p = 0,07). Cependant, si on ne tient compte que des patients ayant maintenu une SaO supérieure à 80 % lors du TM6 initial, la SaO 2 2 minimale s’est améliorée à six et neuf mois dans le groupe pirfenidone, alors qu’elle s’est détériorée dans le groupe placebo (p = 0,0069 et 0,0305 respectivement). Le groupe pirfenidone a également présenté une détérioration moins importante de la CVF (p = 0,0366) et une incidence moins élevée d’exacerbation aiguë de la fibrose (p = 0,0031), en comparaison au groupe placebo. L’étude a d’ailleurs été arrêtée prématurément (à neuf mois plutôt qu’à douze mois) en raison d’un taux d’exacerbation aiguë significativement plus élevé dans le groupe placebo, comparé au groupe pirfenidone soulevant le problème éthique de réduire les chances dans le groupe placebo.

Une autre étude très récente, randomisée, placebo-contrôlée a vérifié l’efficacité de la pirfenidone (faible et forte dose), chez 275 patients avec FPI [59]. A un an, une différence significative a été observée au niveau du déclin de la CV (end point primaire) entre le groupe placebo et le groupe pirfenidone à forte dose (0,07 L, p. = 0,0416) et entre le groupe placebo et le groupe pirfenidone à faible dose (0,09 L, p. = 0,0394). Une amélioration significative de la survie sans progression a également été notée pour le groupe pirfenidone forte dose, en comparaison au groupe placebo (p = 0,0280). Aucune différence significative au niveau du taux d’exacerbations aiguës n’a été démontrée entre les trois groupes. Le traitement par pirfenidone a été associé à une incidence significativement plus élevée de photosensibilité. Dans la majorité des cas (70-80 %), il s’agissait de réactions légères et uniquement trois patients (∼3 %) ont du interrompre leur traitement en raison de cet effet secondaire.

Finalement, les études CAPACITY 1 et 2 sont toujours en attente de publication, mais des résultats préliminaires ont été présentés au congrès de l’American Thoracic Socity de 2009 [60]. Il s’agit de deux études de phase III, randomisées, placebocontrôlées, ayant évalué l’efficacité de la pirfenidone pour le traitement de la FPI chez 779 patients au total. L’étude CAPACITY 2 a démontré une amélioration statistiquement significative de la CVF à 72 sem (end-point primaire) (p = 0,001) et une amélioration significative de la survie sans progression (p = 0,023). L’étude CAPACITY 1, quant à elle, n’a pas démontré d’effet statistiquement significatif de la pirfenidone au niveau de la CVF, mais a démontré une amélioration significative de la distance parcourue au TM6 sous ce traitement (p = 0,001). Aucune différence de survie n’a été démontrée entre les deux groupes pour ces deux dernières études, mais elles n’étaient pas profilées dans cet objectif. L’addition des études CAPACITY 1 et 2 permet de montrer un bénéfice de CVF. Les différences observées entre CAPACITY 1 et 2 sur le bénéfice obtenu (CVF dans l’une et TM6 dans l’autre) résultent de différences entre les groupes placebo peut-être liées en partie à une différence liée aux populations dans les deux études (proportion différente d’Amé- ricains et d’Européens). Au total, les études successives avec la pirfenidone tendent à montrer un effet positif répétitif de ce médicament soit sur le end-point soit sur des buts secondaires, même si le bénéfice ne concerne pas toujours les mêmes paramè- tres dans les études successives (CV(F), parcours au TM6, nombre d’exacerbations aiguës, survie sans progression).

Anti-coagulants

La fibrose pulmonaire est secondaire à des lésions itératives de la membrane alvéolaire. Les lésions épithéliales activent la cascade de la coagulation, entraînant la libération de thrombine et le dépôt de fibrine [61-64]. Cette fibrine agit comme matrice provisoire et comme réservoir de facteurs de croissance pour les fibroblastes et les cellules inflammatoires. Par ailleurs, la thrombine favorise la prolifération des fibroblastes et leur transformation en myofibroblastes, entraînant un dépôt de matrice extra-cellulaire au niveau de l’interstitium pulmonaire [64]. Une étude prospective a évalué l’effet des anticoagulants sur la survie chez 56 patients avec FPI [65]. 20/33 patients du groupe sans anti-coagulation sont décédés pendant le suivi (suivi médian de 399 jours) comparé à 5/23 pour le groupe avec anti-coagulants (suivi médian 347 jours) (p = 0,006). La cause principale de décès pour les deux groupes fut une exacerbation aiguë de la FPI. La mortalité associée à l’exacerbation aiguë fut également moindre dans le groupe anti-coagulation (18 % vs 71 % pour le groupe sans anti-coagulation (p = 0,008)). Ces données suggèrent que l’anticoagulation pourrait avoir un rôle positif à jouer dans l’amélioration de la survie suite à une exacerbation aiguë de FPI. D’autres études sont cependant nécessaires pour confirmer ces données obtenues sur une série limitée. Un essai prospectif est en cours dans ce but.

Anti-TNF- α

Il a été démontré que le TNF-α était significativement plus élevé dans les modèles de fibroses pulmonaires induites par la bléomycine [66-68] et chez les patients atteints de FPI [69, 70]. La neutralisation du TNF-α entraîne une diminution de la cellularité au niveau du parenchyme pulmonaire, une diminution de l’épaisseur des septas alvéolaires, une diminution de la distorsion architecturale et une diminution de la fibrose [69]. L’étanercept est un récepteur à TNF recombinant soluble qui se lie au TNF pour neutraliser son activité. Une étude randomisée, placebo-contrôlée a vérifié l’efficacité et la sécurité de l’etanercept chez 88 patients présentant une FPI cliniquement progressive [71]. Après 48 semaines de traitement, il n’y a pas eu de modification significative de la CVF, de la DLCO, de la P(A-a)O au repos et de la 2 distance parcourue au TM6 entre les deux groupes, malgré une tendance positive pour le groupe etanercept. Une réduction non significative de l’incidence de décès ou de progression a été notée dans le groupe etanercept (p = 0,052). Une étude à plus grande échelle serait nécessaire pour confirmer si ces résultats encourageants sont réels.

 

Anti-tyrosine kinase

L’imatinib (Gleevec) est un inhibiteur de la tyrosine kinase ayant également une activité inhibitrice au niveau du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et du TGF-β [72]. Une étude randomisée, placebo-contrôlée a évalué l’efficacité de l’imatinib chez 119 patients atteints de FPI [73]. Après 96 semaines de suivi, il n’a pas été démontré de différence significative entre les deux groupes au niveau du délai avant la progression ou le décès (p = 0,89) (end point primaire), de la mesure de la CVF, de la DLCO et de la PaO . Aucune différence de survie n’a été notée entre les 2 deux groupes. Une autre étude est actuellement en cours évaluant l’efficacité du BIBF1120.

Octréotide

Une étude ouverte a été récemment réalisée en France sur l’impact de l’octreotide en cas de FPI. Cette étude coordonnée par B Crestani a permis d’inclure 23 patients suivis sur douze mois. Les résultats sont en cours d’exploitation.

Transplantation pulmonaire

La transplantation pulmonaire reste à ce jour le seul traitement ayant démontré un effet bénéfique sur la survie en cas de FPI [74]. Alors que la greffe unipulmonaire a longtemps été la technique préconisée, la réalisation d’une transplantation bipulmonaire tend maintenant à être préférée dans cette indication, surtout en présence d’une hypertension pulmonaire marquée [75]. Il y a deux facteurs limitant importants. Le plus important est l’âge avancé des patients atteints de FPI de sorte qu’une minorité seulement de patients peuvent bénéficier de ce traitement. Le deuxième concerne le délai pour obtenir un greffon dans une maladie où la survenue d’une exacerbation aiguë peut conduire à nécessiter une transplantation à très court terme. Dans ce contexte, on recommande d’informer très tôt les patients de la perspective d’une transplantation lorsque le contexte la rend potentiellement raisonnable et de référer précocement les patients à un centre de greffe.

Autres mesures thérapeutiques Réhabilitation

Des travaux menés en institution ou à domicile suggèrent un bénéfice de la réhabilitation à l’exercice avec malheureusement un effet seulement transitoire [76].

Traitement d’un RGO associé

La prévalence d’un RGO est particulièrement élevée en cas de FPI du fait de l’âge et de la tendance au surpoids [14]. Il est recommandé de rechercher un RGO au moindre doute et de le traiter. Il est possible que certains patients puissent bénéficier d’un traitement anti-reflux. Le reflux acide est le mieux connu et le plus facile à traiter. Des études doivent être menées pour évaluer l’impact des reflux non acides.

Traitement d’un syndrome d’apnée du sommeil

La prévalence du syndrome d’apnée du sommeil est élevée dans la population des patients atteints de FPI [13]. Son traitement peut limiter ses effets délétères additionnels.

Traitement d’une hypertension pulmonaire

L’hypertension pulmonaire est en général très tardive et modérée, liée à l’hypoxémie.

L’oxygénothérapie de longue durée et les traitements classiques (diurétiques et anticoagulants) sont préconisés. Un certain nombre de patients développent plus ou moins précocement une hypertension pulmonaire disproportionnée qui soulève à la fois un problème pathogénique et thérapeutique. Certaines études limitées suggèrent l’intérêt dans ces cas de proposer un traitement anti-hypertenseur pulmonaire mais d’autres études sont nécessaires pour confirmer ce point.

Autres mesures

Les surinfections respiratoires doivent être traitées. Elles pourraient être plus fré- quentes du fait du développement de bronchectasies par traction. Les vaccinations contre la grippe et le pneumocoque sont recommandées.

CONCLUSION

La FPI est une maladie très grave et difficile à traiter. Des mesures particulières d’information et de prise en compte du confort des patients doivent être prises. Il n’y a pas encore sur le marché de médicament ayant prouvé une efficacité sur la survie.

La transplantation pulmonaire doit être proposée à bon escient et au bon moment.

Les patients doivent être informés des possibilités de participation à un essai thérapeutique. Des recommandations internationales sont en cours d’élaboration.

On sait que la corticothérapie et les immunosuppresseurs qui étaient préconisés jusqu’à ce jour ne le seront plus. Il faut compter sur l’arrivée de nombreuses nouvelles thérapeutiques pour transformer l’évolution de cette maladie rapidement mortelle et responsable d’un retentissement fonctionnel inexorablement progressif.

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Déclaration d’intérêts

Dominique Valeyre a été et est l’investigateur des essais suivants: INSPIRE (interferon-γ), BUILD I et III (bosentan), BIBF (anti-tyrosine kinase), CAPACITY (pirfenidone) et MUSIC (macitentan). Il a fait partie du steering comittee de plusieurs de ces essais.

DISCUSSION

M. Christian CABROL

Pourquoi tant parler des traitements qui, comme vous l’avez-vous-même dit, « ne marchent pas » et si peu sur la transplantation pulmonaire qui « elle » marche ?

À ce jour, la transplantation pulmonaire est effectivement le seul traitement à avoir fait la preuve de son efficacité sur la survie des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique. Il est important dans ce contexte de faire bénéficier à tous les patients qui peuvent en relever de cette thérapeutique. Il est important de tout mettre en œuvre pour faire inscrire ces patients sur liste de transplantation suffisamment tôt pour ne pas manquer cette opportunité thérapeutique. Des travaux récents ont permis de déterminer certains critères pronostiques de survie fiables (capacité vitale forcée ; nadir du niveau de saturation en oxygène lors du test de marche des 6′, évolution de la capacité vitale forcée à six mois etc.) sur lesquels les cliniciens peuvent s’appuyer pour envisager cette perspective au moment le plus souhaitable. Néanmoins une limite importante de la transplantation est que seule une fraction très minoritaire de patients peut en bénéficier, la médiane d’âge au diagnostic étant de 66-70 ans et de nombreux patients souffrant de co-morbidités contre-indiquant la transplantation, une proportion notable d’entre elles étant liée au tabagisme important des patients qui constitue par lui-même un facteur augmentant le risque de la fibrose pulmonaire idiopathique. Les nouveaux traitements médicaux, basés sur les progrès des connaissances sur la pathogénie, offrent l’opportunité à terme de changer véritablement le pronostic de la fibrose. À ce sujet, on peut rappeler comme cela est mentionné dans l’article que certaines molécules produisent un effet sur la fonction respiratoire au moins à 6-12 mois, même s’il est vrai qu’un effet sur la survie n’a pas encore été démontré.

M. Jacques ROCHEMAURE

La N-Acétylcystéine à fortes doses, comme cela est maintenant recommandé, n’est-elle pas de tolérance difficile ?

La N-Acétylcystéine semble ralentir le déclin de la fonction respiratoire à six-douze mois et l’un des mécanismes proposés de son effet est de neutraliser les radicaux hyperoxydes produits en excès dans le poumon profond au cours de la fibrose. Pour obtenir ce résultat, les doses administrées doivent être importantes (1800 mg/24h per os en trois prises). Avec ce traitement, un certain nombre de patients souffrent de troubles digestifs inconfortables. Pour améliorer la tolérance de ce médicament, il est recommandé d’initier le traitement avec de faibles doses puis d’augmenter progressivement la posologie.

 

* Université Paris Nord, EA2363 et Assistance-publique hôpitaux de Paris, Hôpital Avicenne, F-93009 125, rue de Stalingrad — 93009 Bobigny — France, e-mail : dominique.valeyre@avc. aphp.fr ** Pneumologie, Assistance-publique hôpitaux de Paris, Hôpital Avicenne, F-93009 Bobigny, France Tirés à part : Professeur Dominique Valeyre, même adresse Article reçu et accepté le 18 janvier 2010

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 193, no 2, 367-382, séance du 2 février 2010