Communication scientifique
Séance du 13 mars 2007

Thrombocytémie essentielle. Apport de la mutation V617F de JAK2 pour la stratégie diagnostique, la physiopathologie et les modalités évolutives

MOTS-CLÉS : chromosome philadelphie.thrombocytemie hemorragique. janus kinase . metaplasie myeloïde.. polyglobulie primitive essentielle. syndromes myeloproliferatifs
Essential thrombocytemia. Contribution of the V617F JAK2 mutation to the pathophysiology, diagnosis and outcome
KEY-WORDS : janus kinase . myeloid metaplasia.. myeloproliferative disorders. philadelphia chromosome. polycythemia vera. thrombocythemia, hemorragic

Jean Brière

Résumé

L’augmentation du nombre des plaquettes sanguines répond à des causes peu nombreuses mais qu’il n’est pas toujours aisé de distinguer. Les unes sont liées à un processus réactionnel, aigu ou chronique, une asplénie. Ces cas sont généralement faciles à reconnaître. Beaucoup plus rarement, l’augmentation des plaquettes est due à une affection constitutionnelle évoquée par l’enquête familiale. Mais la majorité des thrombocytoses observées en pratique hématologique relève de maladies médullaires primitives, presque toujours dans le cadre d’un syndrome myéloprolifératif chronique (leucémie myéloïde chronique, maladie de Vaquez, myélofibrose primitive, thrombocytémie essentielle), plus rarement à un syndrome myélodysplasique. Dans ces affections, la thrombocytose est souvent le premier signe reconnu. La présence du chromosome Philadelphie ou de son équivalent moléculaire (transcrit BCR-ABL) permet d’identifier sans difficulté une leucémie myéloïde chronique. En revanche, affirmer le caractère primitif d’une thrombocytose isolée est plus aléatoire l’OMS, le PVSG ont ainsi défini des listes de critères diagnostiques où figurent en bonne place l’examen histologique de la moelle osseuse, le caryotype médullaire. La mutation V617F de JAK2 récemment décrite dans ces syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs est un témoin objectif d’hématopoïèse clonale. Elle est décelée dans 90 % des cas de polyglobulie de Vaquez, 43 to 67 % des cas de myélofibrose primitive et 50 % des thrombocytémies essentielles classées selon les critères OMS ou du PVSG. Lorsqu‘elle est décelée, elle permet de rattacher avec certitude une thrombocytose à ce cadre, ce qui modifie la stratégie diagnostique classique. Cependant, parce qu’elle leur est commune, cette mutation ne permet pas de distinguer ces trois affections l’une de l’autre (polyglobulie de Vaquez, myélofibrose primitive, thrombocytémie essentielle), distinction qui reste basée sur des critères phenotypiques. Le traitement des TE vise à prévenir les manifestations thrombotiques ou hémorragiques et les indications dépendent principalement d’une évaluation de ces risques. L’évolution est chronique, la transformation en leucémie aiguë, en myélodydplasie ou d’évolution vers un aspect de mylofibrose sont des évènements rares et tardifs. Dans l’état actuel de nos connaissances, la présence de la mutation JAK2, observée dans la moitié des cas de TE, ne semble pas prédire un risque vasculaire spécifique ou une modalité évolutive particulière

Summary

An increased platelet number in blood depends on a limited spectrum of causes, which aren’t always simple to identify. Secondary thrombocytosis is a reactive process in relation with acute or chronic inflammatory diseases, or asplenia. The infrequent inherited thrombocytoses disorders are suspected when similar cases are observed in the same family. However, the most frequent causes of chronic thrombocytosis in adults are the so-called chronic myeloproliferative syndromes (chronic myelocytic leukaemia, polycythemia vera, primary myelofibrosis, essential thrombocytemia), and to a lesser extent, myelodysplastic syndromes. In the course of these disorders, thrombocytosis is often the first recognized abnormality. Chronic myelocytic leukaemia is easily diagnosed owing to the presence of either the Philadelphia chromosome or the BCR-ABL fusion gene product. The next step still relies upon a distinction according to the PVSG or the WHO criteria of Polycythemia Vera (PV) and Idiopathic myelo fibrosis (IMF) to finally confirm genuine Essential Thrombocythemia (ET). The recent description of the V617F mutation of JAK2 in 90 % of PV patients, 43 to 67 % with IMF and 50 % of ET diagnosed according to either the PVSG or the WHO criteria is a definite characteristic of clonality now accessible in haematology practice. However, this mutation is neither specific nor constant in any of the Philadelphia negative myeloproliferative disorders, which outlines the importance of the WHO criteria of megakaryocytic abnormalities on bone marrow biopsy as the hallmark of Ph negative MPDs. The exclusion of PV and of IMF, including pre fibrotic and early fibrotic forms is still required for the diagnosis of ‘‘ true ’’ ET. Disease stratification and treatment strategy are targeted on the evaluation and prevention of vascular complications. Acute leukaemia or myelodysplasia, and other clonal progressions like myelofibrotic transformation, are infrequent and delayed events. However, according to the present data, the risk of fibrotic progression or of leukæmic transformation is not related to the mutation status of ET patients.

INTRODUCTION

William Dameshek propose en 1951 de regrouper sous le terme de « syndromes myéloprolifératifs chroniques » (SMP), un ensemble de maladies sanguines parta-
geant certains aspect cliniques, hématologiques et évolutifs, et probablement des mécanismes physiopathologiques communs. Ces syndromes myéloprolifératifs chroniques sont la leucémie myéloïde chronique (LMC), la polyglobulie de Vaquez (PV), la Splénomégalie myéloïde (SM) et la Thrombocytémie essentielle (TE). La transformation constante de la LMC en leucémie aiguë et la description du chromosome Philadelphie en 1961 confèrent une individualité nosologique solide à la LMC. En l’espace de deux décennies sont découverts les mécanismes moléculaires de la maladie : le produit du gène de fusion BCR-ABL issu de la translocation 9 ; 22, exerce une activité tyrosine kinase stimulant la multiplication des cellules qui en sont porteuses. Dès lors, les hématologistes redéfinissent un cadre de syndromes myéloprolifératifs dits chromosome Philadelphie négatifs. Parallèlement, à partir des années 1960, le Polycythemia Vera Study Group (PVSG) sous l’impulsion de Louis Wasserman définit des critères diagnostiques reproductibles permettant de distinguer la polyglobulie de Vaquez de la splénomégalie myéloïde et des hyperplaquettoses primitives isolées, principalement pour une meilleure sélection des patients inclus dans des essais thérapeutiques menés par ce groupe. Les critères du PVSG sont établis [1] distinguant les SMP Ph négatifs selon leur expression clinique et hématologique : augmentation du volume globulaire total pour la PV, myélofibrose et métaplasie myéloïde pour la SM. Le diagnostic de TE, dont la présentation est généralement une hyperplaquettose isolée, n’est dès lors retenu qu’après exclusion des précédents. Cependant, bien avant la mise en évidence de la mutation V617F de JAK2 [26], certaines particularités biologiques renforcent les critères diagnostiques du PVSG et tendent parfois même à s’y substituer [7-12]. C’est notamment le cas de la croissance spontanée des progéniteurs érythroblastiques in vitro en l’absence d’érythropoïétine (EEC) [7], de la surexpression de l’ARN messager de PRV1 dans les polynucléaires sanguins [8, 9], de la diminution des taux d’érythropoïétine sérique [13]. Ces critères biologiques, d’abord considérés comme caractéristiques de la maladie de Vaquez, sont loin d’être spécifiques, car observés aussi dans certains cas de TE et de SM [8]. On doit aux anatomopathologistes allemands Burckhardt, Georgii et finalement Thiele — d’avoir décrit avec précision les aspects histologiques de la moelle permettant de distinguer des hyperplaquettoses réactionnelles, la leucémie myéloïde chronique et les syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs [14-17]. Les critères diagnostiques de l’OMS [18] à la fin des années 1990 mettent en avant l’augmentation du nombre des mégacaryocytes, leur degré de gigantisme et leur groupement en amas, comme les meilleurs critères du diagnostic de SMP Ph négatif, sans préjuger de sa variété. Depuis, cette approche anatomopathologique s’est affinée, reconnaissant un aspect histologique médullaire particulier à chacun des trois SMP Ph négatifs [16]. Bien que cette correspondance ne soit pour l’instant pas unanimement acceptée ni reproduite parmi les anatomopathologistes, son intérêt est de reconnaître à chacun des trois SMP Ph négatifs l’existence d’une spécificité morphologique précédant l’acquisition des caractères cliniques et hématologiques qui les distinguent classiquement. C’est ce qui ressort de la description de formes préfibrotiques (IMF0 et IMF1) de thrombocytémies, considérées comme des étapes précédant les formes typiques de SM mais dépourvues â ce stade de myélo-
fibrose et de métaplasie myéloïde [15] et des formes précoces de PV sans augmentation de la masse sanguine [16, 17].

La mutation acquise V617F de JAK2, de description récente (2005), ne permet aujourd’hui, pas plus que les marqueurs biologiques précédents, de distinguer entre eux les syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs. On observe en effet cette mutation dans 65 à 97 % des PV, 23 â 57 % des ET et 43 à 67 % des SM classées à partir des critères du PVSG [2-5]. Le classement selon l’OMS de 2001 n’améliore pas ce niveau de correspondance [19]. La technique de détection de la mutation JAK2 utilise une amplification d’ADN des neutrophiles sanguins. Le résultat est exprimé en pourcentage du matériel examiné porteur de la mutation. Lorsque ce pourcentage dépasse largement 50 %, on peut évoquer la probabilité d’une mutation homozygote (bi-allèlique). Dans le cas de pourcentages inférieurs à ce seuil, on ne peut établir la distinction entre une mutation hétérozygote (mono-allèlique) ou une mutation bi-allèlique exprimée par une faible proportion de cellules. En conséquence, la description de la mutation V617F de JAK2, en permettant de parvenir plus simplement et rapidement au diagnostic de syndrome myéloprolifératif primitif Ph négatif, justifie d’en redéfinir la stratégie diagnostique. Cependant, cette avancée ne dispense pas de recourir aux autres critères du diagnostic dans les formes JAK2 sauvages (non mutées) d’une part, et d’autre part pour distinguer ces syndromes les uns des autres que JAK2 soit mutée ou pas. Par exemple, chez un patient thrombocytémique, l’examen de la masse sanguine se justifie toujours pour déceler une éventuelle polyglobulie de Vaquez latente, et l’examen histologique médullaire une forme initiale de myélofibrose [20].

Diagnostic de TE

Reconnaître un SMP primitif. Traditionnellement, le diagnostic de TE est posé après avoir d’abord écarté la possibilité d’une hyperplaquettose secondaire, d’une hyperplaquettose familiale [21] ou, parfois difficile à distinguer d’un authentique SMP, d’une hyperplaquettose dans un contexte de syndrome myélodysplasique [22-24].

Une seconde étape consiste à rassembler les arguments du diagnostic de TE au sein des SMP primitifs avec hyperplaquettose.

Dans la première de ces deux étapes, plusieurs arguments démonstratifs d’une prolifération clonale autonome de l’hématopoïèse ont été exploités. Ces critères avaient vocation â remplacer ceux du PVSG auxquels on reprochait d’être exclusivement des critères d’élimination De ces critères de clonalité, on ne rappellera ici que les principaux.

L’étude du caryotype médullaire est généralement décevante : seules 5 % des TE ont une anomalie cytogénétique clonale. L’étude directe du caractère clonaI de l’hématopoïèse myéloïde en utilisant la polyclonalité des lymphocytes T comme preuve d’un événement acquis n’est possible que chez la femme par l’étude du polymorphisme des gènes liés au chromosome X. Cette méthode ne s’est pas imposée en
clinique. On lui oppose, outre sa complexité, la possibilité d’observer une clonaIité lymphocytaire, dont la fréquence augmente avec l’âge [25, 26], indépendante de tout SMP. Surtout, un certain nombre de TE dont l’hématopoïèse reste majoritairement polyclonale par cette méthode expriment en fait la mutation clonale de JAK2 [27, 28] dont le mode de recherche est beaucoup plus sensible.

Le phénomène de pousse spontanée ou d’hypersensibilité des progéniteurs érythrocytaires (EEC) à plusieurs facteurs de croissance dont l’érythropoïétine (Epo) in vitro a eu au contraire un succès durable. Il a été très tôt reconnu comme un argument très convaincant en faveur du caractère primitif d’une polyglobulie. Ce phénomène de pousse spontanée in vitro (EEC), aussi observé dans près de la moitié des cas de TE, a été ensuite proposé comme un argument en faveur du caractère primitif d’une hyperplaquettose, puis rejoint dans cette construction diagnostique par le phénomène de pousse spontanée ou d’hypersensibilité des progéniteurs mégacaryocytaires vis-à-vis de la thrombopoïétine in vitro [7, 29].

Selon une logique identique la diminution spécifique du taux d’Epo circulante, les modifications d’expression du récepteur de la thrombopoïétine (cMpl) [10, 11] à la surface des éléments mégacaryocytoplaquettaires, l’augmentation de l’expression de l’ARNm de PRV-1 [9, 12] ou de NF-E2 dans les polynucléaires neutrophiles [8], ont été utilisées comme critères diagnostiques de maladie de Vaquez où elles ont été initialement décrites. Retrouvées également chez une partie des patients atteints d’autres syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs, TE notamment, avec des fré- quences de 16 à 67 % pour l’augmentation de l’ARNm de PRV-1 par exemple [12], ces explorations ont été également proposées comme des arguments en faveur du caractère primitif d’une hyperplaquettose. II est intéressant de constater que parmi les marqueurs proposés pour faciliter la reconnaissance du caractère primitif d’une hyperplaquettose, plusieurs ont aussi une valeur prédictive du risque de thrombotique dans ces affections. Par exemple ce risque est plus faible en cas d’hématopoïèse polyclonale [26, 31, 32], plus élevé chez les patients présentant une surexpression de PRV-1, conduisant à recourir à un traitement précoce dans ces cas.

L’approche diagnostique de la clonalité a été littéralement bouleversée par la description de la mutation V617F de JAK2, unique et clonale, située dans le domaine JH2 ou pseudo kinase de JAK2 qui régule négativement l’activité kinase de la protéine. Cette mutation, capable de conférer une hypersensibilité aux cytokines et une indépendance vis-à-vis de l’érythropoïétine d’une partie des lignées cellulaires in vitro , rend obsolètes les explorations biologiques qui visaient à démontrer la même catégorie d’anomalies cellulaires [33] : expansion clonale de l’hématopoïèse, surexpression d’ARNm des marqueurs d’activation cellulaire.

Pour des raisons évoquées plus haut, le diagnostic histopathologique de syndrome myéloprolifératif Ph négatif en biopsie médullaire s’est imposé, consacré par les critères diagnostiques de l’OMS. La version de 2001 [18] est reproduite au (tableau no 1)

TABLEAU 1. — Thrombocytémie essentielle critères diagnostiques OMS Critères diagnostiques positifs

Critères d’exclusion 1. Nombre de plaquettes supérieur à 600 1. Absence de polyglobulie primitive :

109/L — Masse globulaire normale ou taux d’ Hémo2. BM montrant une prolifération prédoglobine < 18,5gIdl chez l’homme, < 16,5gIdI minant sur la lignée méqacaryocytaire avec chez la femme.

augmentation du nombre d’éléments matu- — Présence de fer médullaire à la coloration de res et de grande taille groupés en amas.

Perls, ferritine normale, VGM normal. Si la condition précédente n’est pas remplie, s’assurer qu’un traitement martial n’augmente pas la masse globulaire ou le taux d’hémoglobine a des valeurs qui sont celles des polyglobulies.

2. Absence de leucémie myéloide chronique :

— Absence de chromosome Philadelphie et du transcrit de fusion BCR/ABL 3. Absence de splénomégalie myéloïde :

— Absence de fibrose collagène — Fibrose réticulinique absente ou minime 4. Absence de syndrome myélodysplasique :

— Absence de délétion du bras long du chromosome 5 del(5q) ; de translocation t(3 ;3) (q21 ; q26) ; d’inversion du chromosome 3 inv(3)(q21q26).

— Absence de dysplasie granuleuse significative, absence de ou très rares micromégacaryocytes.

5. Absence d’argument pour une thrombocytose réactionnelle :

— Absence d’inflammation ou d’infection sous jacente. Absence de néoplasie, Absence de splénectomie préalable.

Plus récemment, Jurgen Thiele [16] a proposé des critères permettant de reconnaître des caractéristiques spécifiques de chacun des SMP Ph négatifs par une analyse des caractères morphologiques et topographiques de la mégacaryocytopoïèse, des autres composants de la prolifération myéloïde et de la trame réticulinique. Cet abord anatomopathologique permettrait non seulement d’apporter des arguments diagnostiques pour le caractère primitif d’une hyperplaquettose, mais aussi de reconnaître les états préfibrotiques ou fibrotiques initiaux d’une SM et l’aspect histopathologique spécifique d’une PV débutante.

Reconnaître une TE

La seconde étape diagnostique consiste à identifier, au sein des hyperplaquettoses reconnues comme l’expression d’un SMP, les caractères en faveur d’une TE. Faute d’un marqueur ayant une spécificité analogue à celle du chromosome Philadelphie ou du transcrit BCR-ABL dans le cas de la LMC, cette démarche vise à écarter la possibilité d’autres syndromes myéloprolifératifs responsables d’hyperplaquettose.

Écarter une LMC

Les cas de LMC à expression thrombocytémique initiale ou prédominante sont peu fréquents et faciles à identifier par la présence du chromosome Philadelphie dans les mitoses médullaires et/ou du transcrit BCR-ABL dans les neutrophiles sanguins [34]. Leur aspect histopathologique est aussi très différent, avec des mégacaryocytes de petite taille.

Écarter une maladie de Vaquez

La mutation JAK2 est décelée chez près de 90 % des patients reconnus comme atteints d’une polyglobulie primitive (maladie de Vaquez) sur les critères diagnostiques classiques de l’OMS ou du PVSG. La présence de cette même mutation chez la moitié environ des patients considérés comme des TE, constitue un argument de poids en faveur d’une prolifération clonale autonome et fournit comme on l’a vu un argument positif au diagnostic de SMP primitif, mais ne saurait être considérée comme spécifique d’une TE. Pour considérer ces patients définitivement comme des TE et pour rester cohérent avec les critères actuels de classement des SMP, il apparaît primordial d’éliminer avec le plus grand soin une maladie de Vaquez en ayant recours à titre systématique à la mesure isotopique du volume globulaire et plasmatique, sachant que l’augmentation du volume globulaire total peut être sous-évalué s’il existe une carence en fer [20].

Ces critères de classement sont remis en question par ceux qui sont tirés de l’aspect anatomopathologique de la biopsie médullaire : l’aspect polymorphe des mégacaryocytes en amas et l’hyperplasie des trois lignées myéloïdes, permettrait en effet de déceler une forme initiale de polyglobulie avant l’emballement de l’érythropoïèse [16]. Mais l’interrogation de fond est celle de l’indépendance nosologique réelle de ces deux affections. L’une des équipes ayant présidé à la description de la mutation JAK2 apporte des arguments en faveur d’un continuum physiopathologique reliant les TE porteuses de la mutation JAK2 et les PV JAK2 + [19]. Cette parenté était déjà pressentie avant la description de la mutation de JAK2, étayée par une pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires, des taux bas d’EPO et une augmentation de l’ARNm de PRV1 chez de nombreux de patients chez qui le diagnostic de TE est retenu [12].

Les TE JAK2 négatives expriment des caractères de clonalité dont la mise en évidence ne se prête pas à la routine diagnostique [27, 28]. Les arguments en faveur du caractère primitif de l’hyperplaquettose, reposent dès lors principalement sur l’aspect de la biopsie médullaire. Il est possible d’en renforcer la probabilité si l’on observe une pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires et mégacaryocytaires in vitro . Que la TE soit associée ou non à la présence de la mutation V617K de

JAK2, la biopsie médullaire est essentielle pour identifier les SMP accompagnés d’emblée ou susceptibles d’évoluer rapidement vers la myélofibrose.

Reconnaître une splénomégalie myéloïde débutante ou une hyperplaquettose susceptible d’évoluer rapidement vers la myélofibrose

Les critères du PVSG fixent comme frontière diagnostique entre TE et splénomé- galie myéloïde l’intensité de la fibrose collagène, considérée comme un argument en faveur du second diagnostic lorsqu’elle est supérieure au tiers de la surface médullaire explorée. Cette modalité diagnostique a conduit à méconnaître des formes subtiles de splénomégalie myéloïde caractérisées par la seule fibrose réticulinique [1]. Il est vraisemblable que certains patients considérés comme atteints de TE puissent être en réalité atteints d’une forme débutante de splénomégalie myéloïde.

Selon les critères retenus par l’OMS, le diagnostic de TE n’est recevable qu’en l’absence de fibrose collagène et de myélofibrose réticulinique [18]. Ceci souligne l’importance d’une évaluation soigneuse du réseau réticulinique dans les SMP, qui fait l’objet d’une codification précise récemment proposée par un collège d’anatomopathologistes [35].

Ainsi, l’analyse histopathologique montre qu’une hyperplaquettose primitive peut être la manifestation initiale d’une myélofibrose. On reconnaît ces formes préfibrotiques et fibrotiques débutantes en l’absence de toute myélofibrose collagène et même réticulinique par l’hyperplasie des trois lignées myéloïdes, un aspect hyperchromatique et un contour peu segmenté « en nuage » des noyaux de mégacayocytes, un asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique. Leur identification prédit une évolution fibrosante précoce et une perte significative d’espérance de vie [16, 36].

Une mutation JAK2 est décelée chez la moitié des patients atteints d’une splénomé- galie myéloïde patente. On a cherché une éventuelle relation entre la probabilité d’une mutation bi-allèlique (« homozygote ») et l’évolution vers la fibrose. De fait, les cas classables comme homozygotes se concentrent surtout dans les SM et les PV, et notamment des PV ayant évolué vers une myélofibrose, contrastant avec la faible proportion d’homozygotes dans le groupe des TE [37]. Cependant une analyse des biopsies médullaires de patients atteints de TE JAK2 positives ou négatives mais dont le résultat concernant la recherche de la mutation n’était pas révélé aux examinateurs n’a décelé aucune différence de répartition : les formes préfibrotiques se répartissent également parmi les variétés JAK2 positives ou négatives [19]. Dans
la SM, la présence de la mutation pourrait en revanche revêtir une valeur pronostique [38].

Évolution et stratification pronostique de la TE

La TE, telle que définie par les critères diagnostiques actuels, ne modifie que peu ou pas l’espérance de vie des patients qui en sont atteints [39, 40]. Plusieurs publications récentes reviennent cependant sur cette notion, démontrant que l’espérance de vie peut être écourtée dans certaines variétés de cette maladie fortement hétérogène.

C’est en particulier le cas des formes préfibrotiques ou fibrotiques débutantes [16] ou lorsque la survie est évaluée à partir d’une cohorte de patients recrutés dans un centre de référence en matière de thrombose [41]. A l’opposé, une espérance de vie analogue à celle d’une population témoin est observée dans une étude portant sur une cohorte de soixante-quatorze femmes dont la TE est reconnue avant l’âge de 50 ans. Le pronostic, globalement peu inquiétant, doit cependant ne pas faire méconnaître les complications observées au moment des grossesses [42]. Ces disparités évolutives et pronostiques soulignent l’hétérogénéité de la TE et l’importance d’une prise en compte de facteurs de risques associés susceptibles d’influencer la survenue de complications.

Incidence de la description de JAK2 sur l’évolution lointaine de la TE et sur le traitement

Autant la mutation de JAK2 revêt une importance évidente dans la compréhension physiopathologique d’une partie des TE, autant son intérêt pour présumer du risque évolutif du clone vers la constitution d’une myélofibrose ou d’une transformation en leucémie aiguë ou en myélodysplasie paraît incertain.

Une progression vers une polyglobulie est mentionnée chez 5 % à 6,5 % des cas de TE [43]. Certains critères biologiques associés à un risque majoré d’une telle évolution avaient déjà été identifiés, notamment la pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires, l’augmentation de l’expression de l’ARNm de PRV-1, autant de marqueurs biologiques pouvant témoigner d’un chevauchement entre les deux maladies [12]. La comparaison des données cliniques de patients inclus dans une étude prospective a permis récemment de préciser cette parenté phénotypique entre TE JAK2 positives et PV [19]. Les TE portant la mutation de JAK2 comparées à celles qui en sont dépourvues ont des taux d’hémoglobine et un nombre de polynucléaires circulants significativement plus élevés, une hyperplasie érythrocytaire et granuleuse plus importante et, au contraire, un nombre moyen de plaquettes et des taux d’érythropoïétine circulante plus bas. Ces différences restent toutefois marginales individuellement. En revanche dans l’étude citée, les transformations en polyglobulie n’ont été observées que chez les patients porteurs de la mutation V617F ce qui plaide en faveur d’une continuité nosologique possible entre ET JAK2 positives et PV JAK2 positives.

Le risque de progression vers la myélofibrose, malgré la relation suggérée entre le niveau d’expression de la mutation de JAK2 et son caractère homozygote dans les myélofibroses post PV, ne paraît pas influencé par la présence de la mutation ainsi que l’a montré l’étude anatomopathologique déjà citée [19]. Pourtant la myélofibrose apparaît comme une réaction du stroma médullaire aux cytokines libérées par la prolifération du clone hématopoïétique [44, 45]. Il est possible que cette libération soit variable selon le caractère hyperplasique ou dysplasique de l’hématopoïèse, notamment mégacaryocytaire. C’est souligner l’intérêt des critères anatomopathologiques de la classification OMS de la TE et de l’individualisation de formes préfibrotiques d’hyperplaquettose primitive qui ont un risque d’évolution vers un tableau semblable à celui d’une SM classique estimé à 50 % après un délai de 38 fi30 mois [16].

La transformation en leucémie aiguë ou en myélodysplasie est l’évènement le plus grave qui puisse émailler l’évolution d’une TE. La fréquence rapportée dans la littérature varie entre 0,6 et 6,1 pour cent [46-55]. Il s’agit dans presque toutes les séries publiées d’un phénomène retardé après un délai médian de 6,5 ans [47, 48]. Les facteurs prédictifs du risque de transformation sont la présence d’anomalies cytogénétiques, d’une myélofibrose et l’utilisation d’un traitement cytotoxique [46].

Ce risque semble surtout dépendre des traitements. De très rares cas de transformations survenues en dehors de tout traitement préalable ont été signalés dans la littérature [46], mais dans trois études comparant l’évolution de TE traitées et non traitées, aucun cas de transformation n’est observé chez les patients non traités [50-52]. Le rôle leucémogène des traitements alkylants et du 32P est bien établi.

L’augmentation du risque leucémique lors de l’utilisation de traitements séquentiels est aussi démontrée [48]. La séquence thérapeutique semblant exposer à ce risque évolutif comporte la prise d’alkylants suivie par l’hydroxyurée ou l’hydroxyuree combinée à un autre traitement cytotoxique, le plus souvent Pipobroman [14 % de LA pour Sterkers [48]. La même démonstration a été faite dans la polyglobulie [55].

En revanche, le rôle leucémogène de l’hydroxyurée utilisée seule ne peut être considéré comme démontré [50, 53].

La présence ou l’absence de la mutation de JAK2 se répartit également chez les patients progressant vers une leucémie ou une myélodysplasie et chez ceux qui y échappent, dans la seule étude prospective consacrée à l’évaluation de ce risque actuellement disponible [10].

CONCLUSION

La définition de la TE est encore fondée actuellement sur des critères qui font une large part aux caractères cliniques, hématologiques et histologiques des SMP Ph négatifs (critères du PVSG et de l’OMS). La découverte de la mutation de JAK2
modifie substantiellement dette approche. Ce bouleversement était prévisible en raison du chevauchement des caractères biologiques d’une maladie à l’autre, et de l’absence de recoupement entre ces critères et les limites nosologiques des trois SMP Ph négatifs. Des travaux anatomopathologiques menés de manière indépendante aboutissent aux mêmes interrogations en décrivant des formes de début de PV et de SM empiétant sur les limites imparties aux TE. Tout en reconnaissant l’importance diagnostique de la mutation V617F de JAK2, il est sûrement prématuré de lui reconnaître une signification pronostique ou d’en tirer des conclusions à visée thérapeutique. A n’en pas douter, d’autres mutations devraient dans l’avenir contribuer à une meilleure compréhension physiopathologique des diverses formes de TE et orienter la définition de nouvelles cibles thérapeutiques.

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* Hématologie, Hôpital d’Argenteuil, 97105 cedex. Tirés à part : Professeur Jean BRIÈRE, même adresse. Article reçu le 18 octobre 2006, accepté le 15 janvier 2007

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 3, 535-547, séance du 13 mars 2007