Communication scientifique
Séance du 28 février 2012

Risque de dégénérescence maligne de l’adénome hépatocellulaire solitaire et multiple. Confrontation des données immunohistochimiques et radiologiques. Conséquences thérapeutiques

MOTS-CLÉS : adénome hépatocellulaire. carcinome hépatocellulaire
Malignant transformation of multiple isolated hepatocellular adenomas. Therapeutic implications of immunohistochemical and radiological findings
KEY-WORDS : adenoma liver cell. carcinoma, hepatocellular

Jacques Baulieux*, Anne-Frédérique Manichon**, Brigitte Bancel***, Emmanuel d’Errico *, Olivier Raspado *, Christian Ducerf *, Jean-Yves Mabrut, Agnès Rode **

Résumé

La dégénérescence des adénomes hépatiques (isolés ou multiples) est maintenant bien admise. Les données anatomopathologiques et immunohistochimiques récentes permettent de reconnaître différents groupes d’adénomes dont le risque de transformation maligne est très différent. L’imagerie moderne par échographie de contraste et IRM, permet dans un grand nombre de cas, de déterminer l’appartenance de l’adénome à l’un de ces groupes. A partir d’une série de vingt-six adénomes opérés ou biopsiés, et soumis à ce bilan d’imagerie, il est possible de proposer une prise en charge adaptée à chaque sous-groupe d’adénome, en proposant soit une simple surveillance, soit une biopsie, soit une exérèse chirurgicale. Cette attitude plus conservatrice que par le passé, constitue un progrès appréciable dans la prise en charge de cette pathologie.

Summary

Malignant transformation of hepatic adenoma (HA) is now a well-documented phenomenon. Recent pathological and immunophenotypic studies have identified several subtypes with different prognoses. In many cases the HA subtype can be determined by modern radiological methods, including contrast-enhanced ultrasonography (CEUS) and magnetic resonance imaging (MRI). Based on a series of 26 cases of HA studied with CEUS, MRI, histopathology and immunochemistry, we propose tailored therapeutic options. Watchful waiting is appropriate in some cases, while others require biopsy or resection. Management is more conservative than in previous years.

L’adénome hépatocellulaire (AHC) est une tumeur monoclonale bénigne rare (prévalence estimée à 1 cas/20 000), constatée le plus souvent chez la femme jeune (sex-ratio 9/1). Il correspond à une prolifération tumorale d’hépatocytes bien diffé- renciés, richement vascularisée, (sa vascularisation est essentiellement artérielle), sans espace porte, ni canal biliaire interlobulaire [1], comportant des caractéristiques propres, en fonction du type d’adénome [2]. De taille variable, l’AHC peut être unique dans 90 % des cas ou multiple. À l’ancienne appellation de « polyadénomatose » correspondant à la présence de plus de dix adénomes hépatiques, s’est actuellement substituée celle d’« adénomes multiples » [3].

Les techniques récentes d’imagerie médicale et les progrès dans le domaine immunohistochimique, permettent les unes, une approche plus fine du diagnostic, les autres d’en faire désormais une classification en quatre groupes différents.

Au plan du diagnostic, le problème pratique le plus immédiat est de faire la différence entre l’AHC qui nécessite des mesures thérapeutiques actives, et l’hyperplasie nodulaire focale (HNF)qui ne fera l’objet, sauf complication, d’aucun traitement.

UNE CLASSIFICATION DES AHC

Basée sur des progrès réalisés dans le domaine immuno-histochimique, a été proposée par une équipe française en 2006 [2].

Elle distingue quatre sous-types d’adénomes en fonction de critères moléculaires :

différents types de mutations récurrentes ont été identifiés (ex : mutation HNF1α et β-caténine) et en fonction de critères histologiques additionnels (présence ou absence d’inflammation ou de stéatose). Chaque sous-groupe est associé à des caractéristiques cliniques, pathologiques et à un risque différent d’évolution hémorragique (intratumorale ou intrapéritonéale) ou d’évolution vers un CHC [2, 20, 21] Groupe 1 : Adénomes stéatosiques ou HNF1 α mutés

Ils représentent 35 à 45 % des AHC [22]. Dans ce groupe, existent des mutations bialléliques inactivatrices du gène TCF1/ HNF1-α impliqué dans la différenciation hépatocytaire. Il contrôle également l’expression de nombreux gènes hépatiques (β-fibrinogène, α -1 antitrypsine et albumine). La mutation inactivatrice de HNF1-α est responsable d’une répression du gène

L-FABP codant pour la protéine liver fatty acid binding protein (L-FABP) qui intervient dans le métabolisme des acides gras.

Ceci suggère que la perturbation du trafic des acides gras intracellulaires contribue à la stéatose caractéristique de ce type d’adénome [20, 23].

Le diagnostic est réalisé par immunohistochimie avec l’anticorps anti-LFABP. On ne retrouve pas d’expression de la protéine L-FABP par les hépatocytes tumoraux [19] contrastant avec l’expression normale dans les hépatocytes du parenchyme hépatique non tumoral adjacent. L’âge moyen des patients est de 40 ans. Les femmes sont concernées à 95 %, utilisant une contraception orale dans 69 % des cas. Une mutation constitutionnelle associée à une mutation somatique (10 % des cas) est retrouvée dans des cas familiaux (adénomatose hépatique familiale) et associée à une prédisposition au diabète MODY 3 (maturaty-onset diabetes of young type 3) [24, 25]. L’analyse histologique montre une stéatose homogène marquée (plus de 50 %) sans télangiectasie, sans infiltrat inflammatoire, sans anomalie cytologique (Figure 1 et 2).Ils sont souvent multiples (Adénomatose) On ne retrouve pas de CHC dans ce groupe.

Fig. 1. — Adénome stéatosique en vision macroscopique : nodule jaune

Fig. 2. — Adénome stéatosique en vision macroscopique : adénome bien encapsulé avec une vacuolisation stéatosique homogène bien visible à un fort grossissement.

Groupe 2 : Adénomes atypiques ou β -caténine mutés

Ils constituent 10 à 15 % des AHC. Ils sont plus fréquent chez l’homme, soumis à des facteurs de risque, comme l’exposition aux hormones androgéniques, la glycogé- nose et la polypose familiale [2].

Des mutations activatrices du gène β-caténine sont retrouvées dans 10 à 15 % des cas [30, 31]. Par ailleurs, les CHC sont mutés dans 20 à 35 % des cas pour le gène β-caténine, qui apparait ainsi comme l’oncogène le plus souvent activé dans les CHC [32, 33]. La voie Wnt/β-caténine joue un rôle essentiel dans les phénomènes de différenciation hépatique, renouvellement des cellules souches, adhésion cellulaire, prolifération et régénération hépatique [21, 34]. L’hyperexpression de la β-caténine se traduit en immunohistochimie par un marquage aberrant cytoplasmique et nucléaire, mais souvent focal au sein de la tumeur, rendant parfois sa détection difficile et aléatoire, notamment sur les biopsies. Dans la littérature et dans notre expérience, la mutation β-caténine n’est pas toujours retrouvée dans ce sous-groupe [2]. En revanche, la glutamine synthétase (GS), gène cible de la β-caténine, est souvent exprimée de façon forte et diffuse [26].

Sur le plan morphologique, ces adénomes sont rarement stéatosiques ; ils présentent souvent quelques atypies cytologiques, des formations glandulaires, rendant leur diagnostic différentiel difficile avec un CHC bien différencié (Figures 5, 6, 7 et 8). De fait, il a été montré que ce type d’adénomes présente un risque nettement plus élevé de transformation en CHC [2, 35]. Les deux tumeurs peuvent être découvertes simultanément, ou après un intervalle de temps plus ou moins long [2].

Fig. 3. — Adénome inflammatoire en vision macroscopique : nodule de 3 cm brunâtre, hémorragique, hétérogène, mal limité, non encapsulé.

Groupe 3 : Adénomes inflammatoires (ou télangiectasiques)

C’est le groupe le plus fréquents (35 à 50 % des AHC). Ils surviennent chez l’homme comme chez la femme, souvent associés à un Index de Masse Corporelle (IMC) élevé et à une consommation d’alcool avec syndrome métabolique [26], parfois sur un foie de stéatohépatite. Biologiquement, il n’y a pas de pas de mutation spécifique, mais il existe une dérégulation hépatocytaire primitive de deux gènes de l’inflammation de la phase aigüe avec une augmentation de l’expression de marqueurs de l’inflammation : C-réactive protéine (CRP) et sérum amyloïde A (SAA), au niveau des ARN messagers et également protéiques [26]. En immunohistochimie, il existe une surexpression de SAA et de CRP par les hépatocytes tumoraux, sans relation avec la proximité ou non des éléments inflammatoires au sein de la tumeur [26]. De plus ces adénomes peuvent s’accompagner d’un syndrome inflammatoire biologique, voire d’une anémie inflammatoire, disparaissant après résection de la tumeur [27].

L’analyse histologique montre la présence d’infiltrats inflammatoires, de dystrophies artérielles (expliquant le risque hémorragique), d’une réaction ductulaire et de

Fig. 4. — Adénome inflammatoire en vision macroscopique : l’analyse histologique montre un foie normal à gauche et un adénome inflammatoire à droite avec espace contenant des vaisseaux dystrophiques, des cellules inflammatoires et des réactions ductulaires.

dilatations des sinusoïdes, ce qui leur confère un aspect télangiectasique (Figures 3 et 4). L’ensemble de ces aspects permet d’expliquer que ces tumeurs aient été initialement confondues avec des HNF et appelées « HNF télangiectasiques » [28, 29]. Cette appellation est à proscrire, car trompeuse ; ces tumeurs sont d’authen-

Fig. 5. — Adénome atypique en vision macroscopique Fig. 6. — Adénome atypique en vision macroscopique : l’analyse histologique montre des atypies cytologiques et des formations glandulaires ainsi que des structures acinoïdes sans inflammation ni stéatose

Fig. 7. — Adénome atypique en immunohistochimie : marquage β-caténine positif aberrant cytoplasmique et nucléaire, mais souvent focal au sein de la tumeur Fig. 8. — Adénome atypique en immunohistochimie : marquage GS positif fort et diffus tiques adénomes réclamant une prise en charge différente de celle habituellement requise pour les HNF [20]. La stéatose peut être présente mais irrégulière.

Le risque de dégénérescence est faible (voisin de 10 %). Mais des adénomes inflammatoires peuvent présenter parfois une mutation du gène β-caténine, avec un risque de transformation en CHC [26].

Groupe 4 : Adénomes sans marqueur

Ils restent sans caractéristique moléculaire ou phénotypique connue à ce jour, c’est-à-dire, sans mutation pour les gènes HNF1-α ou β-caténine et sans expression des protéines de l’inflammation ; ils représentent 5 à 10 % des adénomes [26]. Il faut noter que moins de 5 % des adénomes sont (presque) entièrement nécrosés ou hémorragiques et ne peuvent pas être typés de façon fiable.

Ces quatre groupes peuvent actuellement être individualisés en immunohistochimieà l’aide de quatre anticorps (L-FABP, SAA, GS, β -caténine) LA TRANSFORMATION MALIGNE D’UN ADÉNOME

Elle a été mise en doute. Il y a encore quelques années [5], elle s’est avérée réelle bien que de survenue relativement rare [6]. Des carcinomes hépatocellulaires (CHC) ont été retrouvés à l’intérieur d’adénomes (« nodules dans le nodule » [7]). La constatation d’atypies cytologiques est tenue comme étant un élément précurseur dans certains AHC, précédant la dégénérescence. Des études moléculaires ont apporté la preuve directe de la progression de l’Adénome vers le CHC.

Les données les plus récentes de la génétique oncologique apportent un argument de taille en faveur de cette filiation. De nombreux travaux ont mis en évidence une cellule hépatique « progénitrice » identique, à l’origine d’AHC et de certains CHC [8, 9].

Vingt-six AHC ont été pris en charge à l’Hôpital de la Croix-Rousse (Lyon), ces dix dernières années et ont été explorés par imagerie par résonance magnétique (IRM) et par échographie de contraste (CEUS). Ils ont fait l’objet d’une étude immunohistochimique. Ils ont été ensuite biopsiés et/ou opérés.

Le but de ce travail, a été, à partir des données recueillies, de proposer une prise en charge adaptée, définissant la place de la surveillance simple, de la biopsie, de l’exérèse chirurgicale, et de la transplantation hépatique.

MATÉRIEL ET MÉTHODE

La détection fortuite d’une tumeur bénigne hépatocytaire (HNF ou AHC) au décours d’un examen radiologique est une situation clinique de plus en plus fréquente. Sa caractérisation repose sur la connaissance de critères sémiologiques radiologiques.

 

L’échographie et le scanner [36] sont considérés actuellement comme moins performants que l’échographie de contraste (CEUS) et l’IRM.

L’échographie avec produit de contraste ultrasonore (CEUS), injecté par voie veineuse, améliore la rentabilité diagnostique de l’échographie. En effet, elle permet avec une très haute résolution temporelle (seize à vingt images par seconde), de visualiser l’arrivée du produit de contraste au sein de la lésion. Dans le cas d’une HNF, la cinétique de prise de contraste est caractéristique avec une prise de contraste centrale précoce au niveau de l’artère centrale, puis au niveau d’une circulation centrifuge « en rayon de roue » [37]. L’AHC présente des caractéristiques différentes avec un rehaussement centripète observé en phase artérielle, inté- ressant la capsule et les parties internes en dehors des zone de nécrose [38]. La prise de contraste artérielle est franche, mais de niveau inférieur à celle observé pour l’HNF [37]. L’hyperéchogènicité persiste en phase portale alors qu’en phase tardive (Figure 9), l’adénome apparaît iso- ou plutôt hypoéchogène (53 %) [37]. La capsule reste généralement hyperéchogène. Il n’est jamais retrouvé de cicatrice centrale.

L’IRM est actuellement considérée comme l’examen de référence, dans la détection des adénomes, car elle a une très grande sensibilité pour caractériser les composantes graisseuses et hémorragiques au sein des lésions tumorales. L’adénome apparaît en hypersignal, dû à la composante graisseuse, à la nécrose ou à la péliose (dilatation marquée des sinusoïdes) ou iso-signal sur les séquences pondérées en T1 et en hypersignal sur les séquences pondérées en T2. En cas de présence de graisse intrahépatocytaire, le signal est abaissé sur les séquences en opposition de phase.

Les lésions apparaissent également hétérogènes, en rapport avec de nombreux remaniements intralésionnels dans 50 % des cas. Le rehaussement après injection de gadolinium est visible dans la plupart des cas en phase artérielle, avec lavage sur les acquisitions porte et tardive. Les critères suivant : lésion hétérogène, capsule périphérique, hyper-signal spontané sur les séquences T1, sont observés dans 88 % des adénomes [39]. Ils permettent donc de distinguer souvent un adénome hépatique d’une HNF. Par contre la distinction entre un AHC et un CHC peut être très difficile, voire impossible.

En fonction de leur sémiologie en IRM, il est possible de classer les adénomes en trois groupes, correspondant à trois formes histologiques différentes [40] :

— les adénomes stéatosiques apparaissant en hypersignal T2 et T1, avec une chute de signal sur les séquences en phase et en opposition de phase.

— les adénomes inflammatoires (télangiectasiques) en hypersignal T2 marqué et hypersignal T1, persistant lors d’une séquence avec saturation de graisse.

— une troisième forme sans prédominance stéatosique ou télangiectasique, mais hétérogène avec fréquemment des remaniement nécrotiques et hémorragiques.

 

Confrontation radiologique et histologique de 26 AHC [41]

À partir des données de l’échographie de contraste (CEUS) et de l’IRM, concernant vingt-six adénomes hépatiques biopsiés ou réséqués, l’objectif de ce travail est de comparer leurs caractéristiques en imagerie, avec leur aspect anatomo-pathologique, en se basant sur la nouvelle classification géno- et phénotypique des adénomes [2].

Une étude rétrospective de vingt-six adénomes hépatiques opérés ou biopsiés entre 2000 et 2010, a été réalisée à l’hôpital de la Croix-Rousse (Lyon).

Chaque patient a eu en préopératoire ou avant la biopsie, une échographie de contraste (CEUS) en mode B et avec administration de 2,4 ml de microbulles d’hexaflorure de soufre (Sonovue®, Bracco) et une IRM avec des coupes axiales T1, des séquences en « Phase » et en « opposition de phase », T2 avec suppression de la graisse et T1 avec injection de Gadolinium et suppression de graisse. Toutes les images ont été relues par deux radiologues spécialisés.

Étaient notés :

— en CEUS, la taille, la localisation, l’échogénicité, le rehaussement, et le sens de diffusion du rehaussement ;

— en IRM : l’intensité du signal, la présence d’une chute de signal et le rehaussement à l’injection.

Les prélèvements anatomopathologiques ont été relus et classés en quatyre sousgroupes (stéatosique ou muté HNF1α, inflammatoire, atypique ou muté β-caténine et aspécifique) avec une cotation de l’inflammation et une évaluation du pourcentage de stéatose et de télangiectasie. L’analyse immunohistochimique avec utilisation d’anticorps anti-LFABP, d’anticorps anti-SAA et d’anticorps anti- β-caténine n’a pu être réalisée que pour onze adénomes.

Résultats

L’analyse anatomo-pathologique des vingt-quatre pièces de résection et de deux biopsies a permis de retrouver :

— 6 adénomes stéatosiques (23 %) — 16 adénomes inflammatoires (62 %) — 4 adénomes atypiques , dont un seul présentait la mutation β-caténine en immunohistochimie. Il était associé à un CHC bien différencié.

— 0 adénome dans le groupe aspécifique Des caractéristiques radiologiques ont pu être mises en évidences dans chaque groupe :

 

Groupe 1 : six adénomes stéatosiques ou HNF1 α inactivés (Figures 9, 10, 11) les six adénomes présentaient un abaissement du signal en « opposition de phase » homogène,

Fig. 9. — En CEUS, la lésion est hyperéchogène en mode B, avec un rehaussement artériel discret et devient isoèchogène en phase tardive.

Fig. 10. — La lésion (fléchée) présente une chute du signal sur les séquences en opposition de phase, un hyposignal T2, un rehaussement artériel discret qui disparaît au temps tardif.

Fig. 11. — Une lésion jaune, bien encapsulée, marquée par une stéatose homogène — en corrélation avec une répartition diffuse de la graisse, contrairement au CHC où la stéatose est focalisée, — les six avaient un rehaussement artériel discret (en CEUS et en IRM). En effet la stéatose a tendance à comprimer focalement les sinusoïdes et à ralentir l’afflux sanguin [42] — au temps portal ou tardif, il n’y avait pas de persistance du rehaussement (en CEUS et en IRM) — Cependant l’abaissement du signal en opposition de phase peut aussi être présent dans d’autres types d’adénome.

Groupe 2 : seize adénomes inflammatoires (Figures 12, 13, 14)

Près de la moitié des adénomes inflammatoires (7/16) avait des caractéristiques typiques en imagerie :

— En CEUS : un rehaussement artériel modéré à intense, persistant au temps tardif et une diffusion centripète du produit de contraste — En IRM : le signe caractéristique est représenté par un hypersignal spontané T1 non retrouvé dans les autres groupes d’adénome, ni les autres tumeurs hépatiques, un hypersignal T2 (7/7), un rehaussement artériel intense qui persiste au temps tardif.

— Ces caractéristiques étaient d’autant corrélées à un score élevé d’inflammation et de télangiectasie en analyse histologique.

— L’hypersignal en T1 peut être expliqué par la dilatation des sinusoïdes [43] mais ce signe radiologique est également visible en cas de saignement ou de nodules de cirrhose [44].

L’autre moitié de ce groupe avait des caractéristiques moins typiques rendant leur classement difficile.

Groupe 3 : quatre adénomes atypiques (Figures 15, 16, 17) Ils correspondent à quatre lésions sans caractéristiques radiologiques typiques — un hépatocarcinome développé sur un adénocarcinome atypique n’a pas été diagnostiqué sur l’imagerie et n’avait pas les caractéristiques radiologiques habituelles.

DISCUSSION

Risque de dégénérescences des adénomes

Les caractéristiques des CHC sur AHC sont maintenant mieux connues [10].

Fig. 12. — En CEUS, on retrouve un rehaussement artériel intense et qui persiste au temps tardif.

Fig. 13. — On retrouve un hypersignal T2 et un rehaussement intense aux temps artériel et tardif

Fig. 14. — Cette lésion bien encapsulée présente des foyers d’inflammation (flèche) et de la télangiectasie (tête de flèche) Fig. 15. — En CEUS, cet adénome atypique a un rehaussement artériel discret, disparaissant au temps tardif.

Fig. 16. — La lésion (flèche rouge) sur un foie stéatosique a un hypersignal T2, en rehaussement artériel intense qui persiste au temps tardif.

Fig. 17. — La pièce de résection montre une masse brune, bien circonscrite avec des plages hémorragiques. La vision microscopique montre de multiples structures acinaires (flèche) et des hépatocytes monomorphes.

Leur taille peut varier de un à plusieurs centimètres. Ils sont asymptomatiques dans 50 % des cas. Ils peuvent se développer n’importe où dans l’adénome, ou même le remplacer. Histologiquement, ils sont principalement bien différenciés et biologiquement, le taux d’αFP (α fœto proteine ) est le plus souvent normal. Les extensions vasculaires ou les nodules satellites sont rares, sauf dans les formes évoluées.

Les facteurs de risque sont

Le sexe : ils sont plus fréquents chez la femme, mais ceux développés chez l’homme, ont un risque de dégénérescence plus élevé (4 % chez la femme et à 47 % chez l’homme) [11]. L’exposition des hommes aux facteurs de risque (infection virale, consommation d’alcool, syndrome métabolique, glycogénose de type I et III [4], galactosémie, tyrosinémie) et l’utilisation d’hormones androgènes (dopage chez les « culturistes ») influencent la progression vers le CHC.

L’anémie de Fanconi est une pathologie autosomique récessive, qui expose au risque de développer des tumeurs malignes, en particulier un CHC. En effet le traitement de référence est l’administration d’androgènes.

La taille : la transformation maligne est habituellement rapportée pour des adénomes dont la taille excède un diamètre de 5 cm [4]. La constatation d’une augmentation de taille, après l’arrêt d’une contraception orale, doit être considérée comme péjorative [6].

Les adénomes multiples : il n’y a pas de différence d’évolution entre adénomes solitaires et adénomes multiples, mis à part ceux constatés chez des patients porteurs d’une glycogénose ou soumis à un traitement à base d’androgènes. L’expérience de l’hôpital Beaujon concernant une série de 122 patients opérés pour adénome hépatocellulaire a montré la présence d’un CHC dans 11 % des cas d’ AHC unique, dans 7 % des cas d’adénomes multiples et dans 3 % des cas d’adénomatose comportant plus de dix nodules [12].

Génotype : le groupe des adénomes mutés β-caténine a un risque évolutif qui avoisine les 50 % [4] (voir plus loin).

La contraception orale : selon de nombreux auteurs [3, 13], la contraception orale contribue au développement et à la croissance des adénomes sporadiques. En effet, deux études cas-témoins [13, 14] ont démontré cette relation avec les œstroprogestatifs fortement dosés. De même, dans certaines adénomatoses, la reprise de la croissance tumorale est concomitante de la reprise du traitement par œstroprogestatifs [13, 15]. Cependant le rôle des œstroprogestatifs microdosés serait moindre. En effet selon un suivi longitudinal mené dans certains centres hospitaliers français, il est intéressant de noter que 50 % des cas d’adénomes observés entre 1990 et 1998, sont survenus chez des femmes n’ayant jamais pris de contraceptifs oraux ou pendant une période inférieure à un an [16]. La régression tumorale n’est pas toujours constatée lors de l’arrêt des contraceptifs oraux, et une croissance tumorale peut être constatée plusieurs années après [17]. L’apparition d’un CHC sur adénome est retrouvée fréquemment chez les femmes autour de la trentième année et rarement après cinquante ans [10]. Le rôle des œstroprogestatifs reste donc controversé et l’influence des hormones doit être nuancée.

L’appréciation exacte du risque de dégénérescence est difficile

Actuellement, il n’existe pas d’études de cohortes, déterminant le risque exact de transformation maligne. Ce risque est estimé par rapport aux registres de pièces opératoires. Dans les séries chirurgicales comportant plus de vingt patients, la proportion d’adénomes dégénérés est rapportée entre 5 et 7 % [4, 12, 18]. Cette évaluation est probablement fausse. Tous les patients porteurs d’Adénomes ne sont pas inclus, puisque seuls les adénomes de plus de 5 cm sont habituellement réséqués, et que, de ce fait, les petits adénomes ne sont pas pris en compte. Près de 50 % des gros adénomes sont asymptomatiques et donc non diagnostiqués et non inclus dans ces séries.

En dehors d’un contexte étiologique spécifique (contraception orale, anémie de Fanconi…), il est admis que des CHC uniques, apparaissant sur un foie « sain » ou dans un contexte spécifique (contraception orale, pathologie métabolique, en particulier chez l’homme) peuvent se substituer à un Adénome préexistant unique et le remplacer complètement. De ce fait des CHC apparemment uniques peuvent ne pas être reconnus comme « provenant d’adénomes » et la lésion préexistante rester méconnue. Une série récente a montré que chez vingt patients masculins présentant un CHC sans fibrose hépatique dans un contexte de syndrome métabolique, cinq d’entre eux présentaient un Adénome préexistant [19]. Cela suggère que le syndrome métabolique peut être un facteur de risque d’adénome chez l’homme et que la dégénérescence de ces adénomes doit représenter une part sous- estimée des CHC sur foie sans hépatopathie ou fibrose.

La réponse à cette question nécessiterait la constitution d’un large registre multicentrique des AHC Conséquences sur la prise en charge thérapeutique

L’approche thérapeutique bénéficie des progrès de l’imagerie et de l’immunohistochimie.

La confrontation des données immuno-histochimiques et de l’imagerie nous permet, comme à d’autres [45] de montrer que dans beaucoup de cas, il est possible, à partir de l’approche radiologique par IRM, de distinguer les adénomes et de les classer :

— les données de la CEUS et de l’IRM sont bien corrélées entre elles, et elles permettent de faire le diagnostic de tumeur hépatocytaire bénigne.

— la CEUS permet de clarifier la situation, en cas de doute avec une suspicion d’HNF — l’IRM est indispensable pour apporter des informations, pas seulement sur la vascularisation, mais aussi sur la présence ou non de stéatose et d’hémorragie.

Elle permet un recueil exhaustif des lésions en cas d’adénomes multiples — les adénomes stéatosiques ont un profil particulier, mais la présence de stéatose peut également être détectée dans les adénomes inflammatoires et atypiques — les données de la CEUS et de l’IRM permettent de reconnaître un adénome inflammatoire lorsqu’il présente une inflammation marquée et de nombreuses télangiectasies (50 % des cas) — les adénomes atypiques n’ont pas de caractéristiques radiologiques particulières — dans notre série, la présence d’une mutation β-caténine n’est pas retrouvée systématiquement (un cas sur quatre) dans le groupe des adénomes atypiques.

 

Ces derniers ont été classés dans ce sous-groupe en raison de critères morphologiques. Il peut s’agir certes d’insuffisance technique et l’étude doit se poursuivre, afin d’en affiner les résultats. Dans la série de Dokmak et al .[12], seulement 20 % des adénomes dégénérés présentaient cette mutation. Ces constatations sont rapportées par d’autres études [2, 6].

Préconisations chirurgicales

Une meilleure connaissance de l’histoire naturelle des sous groupes d’adénomes hépatocellulaire permet d’adopter actuellement une attitude plus conservatrice. L’approche thérapeutique bénéficie des progrès de l’imagerie et de l’immuno-histochimie.

Ainsi peut-on proposer le schéma thérapeutique suivant :

Une surveillance simple est recommandée pour les adénomes stéatosiques, si le diagnostic d’imagerie est formel. Le risque très faible de dégénérescence et d’hémorragie autorise cette attitude. Il faut néanmoins garder à l’esprit le fait qu’un certain nombre d’adénomes atypiques ou inflammatoires contient de la stéatose… Pour certains nodules hypervasculaires uniques, inférieurs à 2 cm et de découverte fortuite, s’il n’est pas possible de distinguer une HNF d’une autre lésion en imagerie, le risque de laisser évoluer un AHC ou un CHC, est extrêmement faible et la surveillance est donc une attitude raisonnable.

Une biopsie est conseillée, dans le foie tumoral et en foie sain, dès que l’imagerie seule ne permet pas d’identifier la nature exacte du nodule. Il faut cependant connaître les limites de ce type de prélèvement, surtout si la lésion est hétérogène et mesure plusieurs centimètres. Le résultat anatomo-pathologique le plus fiable est obtenu à partir d’une pièce entière de résection chirurgicale…

La résection doit être la règle pour tous les autre types d’AHC, dès qu’ils mesurent plus de 5 centimètres. Le type de la résection dépend du volume, du nombre et de la répartition des lésions. La résection demeurera toujours la plus économique possible. Les adénomes inflammatoires sont associés à des signes spécifiques en IRM en fonction de la répartition respective de la graisse et des dilatations sinusoïdes [45].

Les performances actuelles des marqueurs immunohistochimiques permettent de différencier facilement les adénomes stéatosiques des adénomes inflammatoires aussi bien que de différencier les adénomes des HNF [46]. L’identification des sous-types d’adénomes (mêmes inférieurs à 5 cm) peut permettre, actuellement, de réséquer les adénomes β-caténine mutés ou les adénomes inflammatoires avec mutation β-caténine.

Le risque de dégénérescence des adénomes est important chez l’homme, en cas d’adénome supérieur à 5 cm ou en cas d’adénome atypique (et pour quelques adénomes inflammatoires), il impose une résection chirurgicale, de type carcinologique, dans ces cas. Parfois, c’est le caractère douteux du diagnostic d’AHC, qui rend préférable la réalisation d’une résection hépatique, qui doit être alors, de type « anatomique » , dans un but carcinologique éventuel.

 

L’approche laparoscopique est admise maintenant dans ces indications de résection.

Le risque pourrait consister en un élargissement excessif des indications de résections chirurgicales conduisant à des résections inutiles.

La destruction par radiofréquence a récemment été rapportée de façon anecdotique, mais elle est justifiée pour des lésions de petite taille [47], ou en association à une résection pour des formes multifocales.

La prise en charge des AHC multiples est complexe . Le traitement théorique consiste à réséquer l’ensemble des nodules, mais la multiplicité des nodules et leur caractère habituellement bilobaire, rend cette option souvent impossible. La surveillance morphologique (IRM) et biologique (αFP) est alors la règle. Le risque de dégéné- rescence, bien que rare, est également présent. Dans notre expérience, sur la période considérée, aucun cas de CHC n’a été constaté chez neuf patients présentant une adénomatose multiple.

La résection chirurgicale ne pouvant enlever l’ensemble des lésions, il apparait raisonnable d’enlever les AHC les plus volumineux ou compliqués. La décision se discute, au cas par cas.

L’étude immuno-histochimique de la pièce de résection, permettra de définir l’attitude ultérieure, sachant que les AHC stéatosiques n’ont pas le même risque de dégénérescence que les adénomes β-caténine mutés.

D’exceptionnelles transplantations hépatiques ont été rapportées en cas de progression des nodules, de dégénérescence et de complications mécaniques [3]. Il est probable que certaines indications de transplantation basées sur le risque de dégé- nérescence, l’ont été par excès. Une meilleure identification de la nature des adénomes permettra sans doute de mieux définir le cadre très restreint des indications de transplantation hépatique. La découverte d’un adénome dégénéré au sein d’une adénomatose peut conduire à une transplantation.(3) Actuellement, la chirurgie hépatique permet des résections élargies « en deux temps » après embolisation portale, pouvant être adaptées à certaines formes d’adénomatoses multiples bilatérales. D’autre part, une résection hépatique unilatérale peut être éventuellement associée à une destruction focalisée des adénomes controlatéraux, par technique radiologique interventionnelle.

Préconisations médicales

L’arrêt total et définitif des contraceptifs oraux s’impose du fait de leur relation avec l’AHC. Après cet arrêt, la régression est lente et inconstante, et ne justifie pas obligatoirement une abstention chirurgicale d’autant que le diagnostic n’est jamais formel. Des dégénérescences focales ont été rapportées au sein d’AHC avérés [48].

L’augmentation de volume d’un AHC malgré l’arrêt des contraceptifs, doit faire craindre une possible dégénérescence.

 

Dans l’avenir, l’espoir pourrait porter sur la possibilité de cibles médicamenteuses, orientées par les constatations pathomoléculaires [46].

Un conseil génétique orienté (recherche de mutation HNF1α) doit être proposé dans les cas d’adénomatose familiale et/ou diabète avec adénome à L-FABP négatif.

CONCLUSION

L’approche diagnostique combinant l’histologie avec immunohistochimie et l’imagerie moderne ouvre une nouvelle ère et peut permettre d’envisager des stratégies de traitement ou de surveillance des AHC mieux adaptées que par le passé. La meilleure prise en charge des nodules hépatiques utilisant ces techniques diagnostiques récentes requiert la concertation, d’experts hépatologues, radiologues, anatomo-pathologistes, biologistes moléculaires et chirurgiens.

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DISCUSSION

M. Daniel COUTURIER

La dégénérescence cancéreuse des adénomes inflammatoires qui s’observe volontiers chez l’homme par consommation de boissons alcoolisées se rapproche-t-elle de l’hépatocarcinome de la cirrhose ?

La dégénérescence s’observe surtout pour les adénomes atypiques (β caténine mutés) et parfois aussi pour les adénomes inflammatoires (ou télangiectasiques). Elle se rapproche effectivement de l’hépatocarcinome sur cirrhose. Cependant, on constate que leur taille peut varier de un à plusieurs centimètres, qu’ils peuvent se développer n’importe où dans l’adénome (nodule dans le nodule) ou même le remplacer. Histologiquement, ils sont souvent bien différenciés et biologiquement, le taux d’αfœtoproteïne est souvent normal.

Les extensions vasculaires et les nodules satellites sont rares, sauf dans les formes évoluées. Cliniquement, ils sont asymptomatiques dans 50 % des cas et donc non diagnostiqués et non inclus dans les séries d’adénomes observés, ce qui rend compte de la difficulté de l’appréciation exacte du risque de dégénérescence. La constitution d’un large registre prospectif multicentrique des adénomes serait nécessaire pour répondre exactement à la question.

M. Jacques-Louis BINET

Quelle est la cellule « progénétrice » de ces quatre formes d’adénome, cellule pour laquelle vous n’avez pas de marqueur ?

Les cellules hépatiques progénitrices sont des cellules avec un noyau ovalaire, un cytoplasme pauvre, situées dans les petits canaux biliaires et les canaux de Hering. Elles peuvent se différencier en lignées hépatocytaires ou biliaires. Certains marqueurs immuno-histochimiques, cytokeratine (CK) 19 et CK7 peuvent permettre de les isoler.

La même cellule progénitrice serait à l’origine des carcinomes hépatocellulaires, des adénomes et peut-être même de certains cholangiocarcinomes.

M. Jacques ROUËSSÉ

Sur une de vos diapositives, le nom d’un chirurgien pédiatrique apparaît, cela signifie-t-il que l’on voit des AHC chez l’enfant ?

La littérature fait effectivement état d’adénomes hépatiques chez l’enfant. Il y a même des cas de transplantations hépatiques pédiatriques pour adénomatose.

M. Claude DREUX

Observe-t-on des dégénérescences cancéreuses de même type dans les adénomes colorectaux ou prostatiques ?

Les adénomes atypiques constituent 10 à 15 % des adénomes. Ils son plus fréquents chez l’homme soumis à des facteurs de risque. Ils peuvent se rencontrer dans un contexte de polypose familiale.

 

M. Jean-Yves LE GALL

Vous décrivez quatre formes différentes d’adénome évoluant de façon indépendante, non transformantes l’une dans l’autre. En cas d’adénomes multiples s’agit-il de la même forme ou d’un mélange de formes ?

Les adénomes des adénomatoses multiples sont en majorité de type stéatosique. Mais des formes mixtes associant des adénomes télangiectasiques ne sont pas exceptionnelles.

M. Pierre GODEAU

L’adénome stéatosique est-il facile à différencier de la stéatose pseudo-tumorale ?

L’imagerie moderne permet habituellement de bien différencier les plages de stéatose par rapport aux adénomes stéatosiques.

Mme Monique ADOLPHE

Pourquoi y a-t-il plus d’adénomes chez les femmes que chez les hommes ? Est-ce en rapport avec une différence hormonale ou la prise de contraceptifs oraux ?

L’adénome hépatocellulaire est constaté plus souvent chez la femme jeune (sex ratio 9/1), mais ceux rencontrés chez l’homme ont un risque de dégénérescence plus élevé. Le risque de transformation maligne est évalué à 4 % chez la femme et 47 % chez l’homme. La contraception orale contribue probablement au développement et à la croissance des adénomes sporadiques. Mais certains faits peuvent conduire à discuter cette constatation. La régression tumorale n’est pas observée lors de l’arrêt des contraceptifs oraux, et une croissance peut même être constatée plusieurs années après. L’apparition d’un CHC sur adénome est retrouvée fréquemment chez les femmes trentenaires et rarement chez la femme de plus de cinquante ans. Le rôle des oestroprogestatifs reste donc controversé et l’influence des hormones est à nuancer.

M. Michel MALAFOSSE

Les caractéristiques histologiques et immuno-histochimiques que vous avez proposées paraissent au premier abord, très élaborées. Sont-elles praticables dans tous les centres ?

Quelle conduite thérapeutique adopter quand on n’en dispose pas ?

Il est clair que l’approche proposée n’est peut-être pas applicable dans tous les centres qui ne disposent pas d’outils aussi sophistiqués. Les biopsies tumorales peuvent être congelées et adressées dans des centres spécialisés. Certains adénomes hémorragiques, rompus, nécessitent parfois une intervention en urgence dans un centre de proximité. Il sera toujours temps plus tard d’adapter la conduite en fonction des données histologiques.

Mais effectivement, il faut admettre qu’il s’agit d’une pathologie complexe et que les cas dépistés en dehors de l’urgence, doivent être pris en charge dans des centres spécialisés.

 

* Chirurgie générale, digestive et transplantation hépatique. Hôpital de la Croix Rousse, 103 Grande rue de la Croix Rousse — 69317 Lyon cedex 01 ; UCBL Lyon I ; Faculté de Médecine Lyon-Est ; e-mail : jbaulieux@aol.com ** Radiologie. Hôpital Croix Rousse — Lyon — France. *** Anatomie Pathologique. Hôpital Croix Rousse — Lyon — France. Tirés à part : Professeur Jacques Baulieux, même adresse Article reçu le 12 juillet 2011, accepté le 6 février 2012

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 2, 459-483, séance du 28 février 2012